技术摘要：
本文提供了治疗、预防和管理代谢障碍或心血管障碍的方法，以及用包括Fc‑FGF21变体融合蛋白在内的FGF21蛋白变体降低心血管风险的方法。
背景技术：
胰岛素抵抗是常见的，并且在多种疾病的发病机理中起重要作用。中心性多脂症 (central adiposity)是炎性细胞因子和非酯化脂肪酸(已证明其对胰岛素敏感性具有不 利作用)的重要来源。与胰岛素抵抗和多脂症相关的代谢障碍以各种形式表现，例如糖尿 病、肥胖症、血脂异常、冠心病和NAFLD/NASH。成纤维细胞生长因子21(FGF21)被认为作用于 肝脏和脂肪组织，以改善胰岛素敏感性、降低甘油三酯和减少多脂症。因此，具有临床上可 接受的给药方案的FGF21类似物被预期成为这些代谢障碍的前沿疗法。 FGF21是成纤维细胞生长因子家族的成员，并且具有多种代谢功能。FGF21主要从 肝细胞释放，以及在较小程度上从脂肪和胰腺β细胞释放。在小鼠中，FGF21已被证明是代谢 (其中在饥饿和肥胖症两者的条件下诱导表达)的关键调节子。FGF21诱导各种有益的代谢 作用，包括在非临床模型和患有2型糖尿病(T2DM)患者两者中减轻体重，改善胰岛素敏感 性，增加高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)，以及降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、甘油三酯 (TG)和肝脏TG含量。此外，在非临床糖尿病动物模型中，FGF21有效地降低葡萄糖而不诱导 低血糖症。在具有增加的体重指数的T2DM患者中，用FGF21蛋白类似物治疗四周导致脂质谱 的显著改善，表明在动物模型中观察到的代谢作用对人的可译性(translatability) (Gaich等人,2013 ,Cell Metab.[细胞代谢]18(3):333-40；Dong等人,2015 ,Br J Clin Pharmacol.[英国临床药理学杂志]doi:10.1111/bcp.12676)。Gaich等人在患有肥胖症和2 型糖尿病患者中进行的随机的、安慰剂对照的、双盲概念验证的试验(其中患者每天接受安 慰剂或3mg、10mg或20mg的LY2405319，持续28天)中描述了LY2405319(FGF21的变体)。Dong 等人描述了一项首次人体研究，以评估单次静脉内注射(IV)剂量的PF-05231023(长效成纤 维细胞生长因子21(FGF21)类似物)的药代动力学/药效动力学(PK/PD)、安全性和耐受性， 并报告了PF-05231023水平在IV给药后立即达到峰值，其中对于完整的C-和N-末端，平均终 末半衰期分别为6.5h-7.7h和66.5h-96.6h。 仍然需要具有临床上可接受的给药方案的改善的FGF21疗法，用于在患者中治疗 代谢疾病和降低心血管风险。 III.
技术实现要素：
对FGF21的新颖修饰可改善相比于野生型FGF21的半衰期和/或效力，以提供用于 用临床上优选的给药方案治疗或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，缓解障碍的一种或多 种症状)或用于降低心血管风险的FGF21治疗剂。 在特定方面，本文提供了FGF21蛋白变体(例如，表1中描述的FGF21蛋白变体，例如 Fc-融合蛋白)和包含此类FGF21蛋白变体的药物组合物，用于治疗、预防和/或管理高甘油 4 CN 111601613 A 说 明 书 2/55 页 三酯血症和心脏病风险、胰岛素抵抗(例如具有胰岛素受体的基因突变的患者)和脂肪营养 不良、糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。 V103是人FGF21的基因工程变体，该变体经由引入新二硫键而稳定，并在其N-末端 与人IgG1Fc融合(参见PCT公开WO 2013/049247，其通过引用以其全文特此并入)。人FGF21 突变体与IgG1Fc的稳定性和融合的组合导致食蟹猴的半衰期(5至8天)与野生型(WT)人 FGF21(约2小时)相比提高大约50-100倍。 V103重复了FGF21在胰岛素抗性T2DM动物模型中公开的作用：包括体重、葡萄糖、 胰岛素、血清TG和肝脏TG含量的降低。V103还显示了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠模型 中肝脏脂质、纤维化和炎症的显著降低。因此，本文提供了包含FGF21蛋白变体V103(SEQ ID NO:11)的药物组合物，用于治疗、预防和/或管理代谢障碍(包括高甘油三酯血症和心脏病 风险、胰岛素抵抗(例如具有胰岛素受体的基因突变的患者)和脂肪营养不良、糖尿病、肥胖 症和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。 在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的代谢障碍或心血管 障碍的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg至600mg的范围 内的剂量提供用于施用。在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的代谢 障碍或心血管障碍的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg 至600mg的范围内的量提供用于施用。 在该方面的一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍选自高胆固醇血症、血脂异常、 高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和 肥胖症。 在该方面的一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征 在于降低以下中的一个或多个：受试者的体重、肝脏脂肪含量、升高的LDL-C、总C、甘油三酯 和Apo B水平。在其某些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在 于增加受试者的HDL-C水平。在其一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍 包含或特征在于将受试者的甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％。在其一些实施例 中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低受试者的心血管风险。 在该方面的一些实施例中，人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合 的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据 SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。在其某些 实施例中，人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。 在该方面的一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少100mg、150mg、200mg、 250mg、300mg、350mg、或400mg的剂量提供用于施用。在其一些实施例中，将人FGF21蛋白变 体以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg或190mg的剂量提 供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约100mg或150mg的剂量提供。在其一些 实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、 270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量提供用于施用，任 选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约200mg、250mg、或300mg的剂量提供。 在该方面的一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以皮下施用的形式提供。在一些实 施例中，将人FGF21蛋白变体每月一次或每4周一次、每3周一次、每2周一次或每周一次提供 5 CN 111601613 A 说 明 书 3/55 页 用于施用。在其一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以每月一次或每4周一次、每3周一次、每 2周一次或每周一次的形式提供用于施用。在其一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以皮下 施用的形式提供。 在一个方面，本文提供了在用于治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的药物 的制造中的人FGF21蛋白变体，其中该人FGF21蛋白变体的单位剂量在100mg至600mg的范围 内。在一个方面，本文提供了在用于治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的药物的制造 中的人FGF21蛋白变体，其中该人FGF21蛋白变体的量在100mg至600mg的范围内。 在该方面的一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍选自高胆固醇血症、血脂异常、 高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和 肥胖症。 在该方面的一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征 在于降低以下中的一个或多个：体重、肝脏脂肪含量、升高的LDL-C、总C、甘油三酯和Apo B 水平。在其一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于增加 HDL-C水平。在其一些实施例中，甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％。在其一些实 施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低心血管风险。 在该方面的一些实施例中，人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合 的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据 SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。在其一些 实施例中，人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。 在该方面的一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少100mg、150mg、200mg、 250mg、300mg、350mg、或400mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体 以大约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的剂量提供用于施用。在一些实 施例中，将人FGF21蛋白变体以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、 170mg、180mg或190mg的剂量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约100mg 或150mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约200mg、210mg、 220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、 340mg、或350mg的剂量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约200mg、 250mg或300mg的剂量提供用于施用。 在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体每月一次或每4周一次、每3周一次、每2周一 次或每周一次提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以每月一次或每4周一 次、每3周一次、每2周一次或每周一次的形式提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋 白变体配制用于皮下施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以皮下施用的形式提供。 在一个方面，本文提供了在人受试者中治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍 的方法，其中该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向受试者施用人FGF21蛋白变体。 在一个方面，本文提供了在人受试者中治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的方法，其 中该方法包括以100mg至600mg的范围内的量向受试者施用人FGF21蛋白变体。 在一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍选自高胆固醇血症、血脂异常、高甘油三 酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和肥胖症。 在一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低 6 CN 111601613 A 说 明 书 4/55 页 以下中的一个或多个：受试者的体重、肝脏脂肪含量、升高的LDL-C、总C、甘油三酯和Apo B 水平。在某些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于增加受试 者的HDL-C水平。在一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在 于将受试者的甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％。在一些实施例中，治疗、预防或 管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低受试者的心血管风险。 在一些实施例中，人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区 的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。在某些实施例中， 人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。 在一些实施例中，方法包括以至少100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或 400mg的剂量向受试者施用人FGF21蛋白变体。在一些实施例中，方法包括以大约100mg、 110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、或190mg的剂量向受试者施用人 FGF21蛋白变体。在一些实施例中，方法包括以大约100mg或150mg的剂量向受试者施用人 FGF21蛋白变体。在一些实施例中，方法包括以大约200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、 250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量向受 试者施用人FGF21蛋白变体。在一些实施例中，方法包括以约200mg、250mg或300mg的剂量向 受试者施用人FGF21蛋白变体。 在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体每月一次或每4周一次、每3周一次、每2周一 次或每周一次施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体每月一次或每4周一次、每3周一 次、每2周一次或每周一次施用。在一些实施例中，方法包括以适合于皮下施用的形式施用 人FGF21蛋白变体。在一些实施例中，方法包括皮下施用人FGF21蛋白变体。在一些实施例 中，将人FGF21蛋白变体皮下施用。 前述方面和实施例中的每一个以及本文描述的其他要素可以以任何方式且没有 限制的进行组合。 IV.
本文提供了治疗、预防和管理代谢障碍或心血管障碍的方法，以及用包括Fc‑FGF21变体融合蛋白在内的FGF21蛋白变体降低心血管风险的方法。
背景技术：
胰岛素抵抗是常见的，并且在多种疾病的发病机理中起重要作用。中心性多脂症 (central adiposity)是炎性细胞因子和非酯化脂肪酸(已证明其对胰岛素敏感性具有不 利作用)的重要来源。与胰岛素抵抗和多脂症相关的代谢障碍以各种形式表现，例如糖尿 病、肥胖症、血脂异常、冠心病和NAFLD/NASH。成纤维细胞生长因子21(FGF21)被认为作用于 肝脏和脂肪组织，以改善胰岛素敏感性、降低甘油三酯和减少多脂症。因此，具有临床上可 接受的给药方案的FGF21类似物被预期成为这些代谢障碍的前沿疗法。 FGF21是成纤维细胞生长因子家族的成员，并且具有多种代谢功能。FGF21主要从 肝细胞释放，以及在较小程度上从脂肪和胰腺β细胞释放。在小鼠中，FGF21已被证明是代谢 (其中在饥饿和肥胖症两者的条件下诱导表达)的关键调节子。FGF21诱导各种有益的代谢 作用，包括在非临床模型和患有2型糖尿病(T2DM)患者两者中减轻体重，改善胰岛素敏感 性，增加高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)，以及降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、甘油三酯 (TG)和肝脏TG含量。此外，在非临床糖尿病动物模型中，FGF21有效地降低葡萄糖而不诱导 低血糖症。在具有增加的体重指数的T2DM患者中，用FGF21蛋白类似物治疗四周导致脂质谱 的显著改善，表明在动物模型中观察到的代谢作用对人的可译性(translatability) (Gaich等人,2013 ,Cell Metab.[细胞代谢]18(3):333-40；Dong等人,2015 ,Br J Clin Pharmacol.[英国临床药理学杂志]doi:10.1111/bcp.12676)。Gaich等人在患有肥胖症和2 型糖尿病患者中进行的随机的、安慰剂对照的、双盲概念验证的试验(其中患者每天接受安 慰剂或3mg、10mg或20mg的LY2405319，持续28天)中描述了LY2405319(FGF21的变体)。Dong 等人描述了一项首次人体研究，以评估单次静脉内注射(IV)剂量的PF-05231023(长效成纤 维细胞生长因子21(FGF21)类似物)的药代动力学/药效动力学(PK/PD)、安全性和耐受性， 并报告了PF-05231023水平在IV给药后立即达到峰值，其中对于完整的C-和N-末端，平均终 末半衰期分别为6.5h-7.7h和66.5h-96.6h。 仍然需要具有临床上可接受的给药方案的改善的FGF21疗法，用于在患者中治疗 代谢疾病和降低心血管风险。 III.
技术实现要素：
对FGF21的新颖修饰可改善相比于野生型FGF21的半衰期和/或效力，以提供用于 用临床上优选的给药方案治疗或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，缓解障碍的一种或多 种症状)或用于降低心血管风险的FGF21治疗剂。 在特定方面，本文提供了FGF21蛋白变体(例如，表1中描述的FGF21蛋白变体，例如 Fc-融合蛋白)和包含此类FGF21蛋白变体的药物组合物，用于治疗、预防和/或管理高甘油 4 CN 111601613 A 说 明 书 2/55 页 三酯血症和心脏病风险、胰岛素抵抗(例如具有胰岛素受体的基因突变的患者)和脂肪营养 不良、糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。 V103是人FGF21的基因工程变体，该变体经由引入新二硫键而稳定，并在其N-末端 与人IgG1Fc融合(参见PCT公开WO 2013/049247，其通过引用以其全文特此并入)。人FGF21 突变体与IgG1Fc的稳定性和融合的组合导致食蟹猴的半衰期(5至8天)与野生型(WT)人 FGF21(约2小时)相比提高大约50-100倍。 V103重复了FGF21在胰岛素抗性T2DM动物模型中公开的作用：包括体重、葡萄糖、 胰岛素、血清TG和肝脏TG含量的降低。V103还显示了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠模型 中肝脏脂质、纤维化和炎症的显著降低。因此，本文提供了包含FGF21蛋白变体V103(SEQ ID NO:11)的药物组合物，用于治疗、预防和/或管理代谢障碍(包括高甘油三酯血症和心脏病 风险、胰岛素抵抗(例如具有胰岛素受体的基因突变的患者)和脂肪营养不良、糖尿病、肥胖 症和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。 在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的代谢障碍或心血管 障碍的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg至600mg的范围 内的剂量提供用于施用。在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的代谢 障碍或心血管障碍的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg 至600mg的范围内的量提供用于施用。 在该方面的一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍选自高胆固醇血症、血脂异常、 高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和 肥胖症。 在该方面的一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征 在于降低以下中的一个或多个：受试者的体重、肝脏脂肪含量、升高的LDL-C、总C、甘油三酯 和Apo B水平。在其某些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在 于增加受试者的HDL-C水平。在其一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍 包含或特征在于将受试者的甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％。在其一些实施例 中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低受试者的心血管风险。 在该方面的一些实施例中，人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合 的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据 SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。在其某些 实施例中，人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。 在该方面的一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少100mg、150mg、200mg、 250mg、300mg、350mg、或400mg的剂量提供用于施用。在其一些实施例中，将人FGF21蛋白变 体以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg或190mg的剂量提 供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约100mg或150mg的剂量提供。在其一些 实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、 270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量提供用于施用，任 选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约200mg、250mg、或300mg的剂量提供。 在该方面的一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以皮下施用的形式提供。在一些实 施例中，将人FGF21蛋白变体每月一次或每4周一次、每3周一次、每2周一次或每周一次提供 5 CN 111601613 A 说 明 书 3/55 页 用于施用。在其一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以每月一次或每4周一次、每3周一次、每 2周一次或每周一次的形式提供用于施用。在其一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以皮下 施用的形式提供。 在一个方面，本文提供了在用于治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的药物 的制造中的人FGF21蛋白变体，其中该人FGF21蛋白变体的单位剂量在100mg至600mg的范围 内。在一个方面，本文提供了在用于治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的药物的制造 中的人FGF21蛋白变体，其中该人FGF21蛋白变体的量在100mg至600mg的范围内。 在该方面的一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍选自高胆固醇血症、血脂异常、 高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和 肥胖症。 在该方面的一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征 在于降低以下中的一个或多个：体重、肝脏脂肪含量、升高的LDL-C、总C、甘油三酯和Apo B 水平。在其一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于增加 HDL-C水平。在其一些实施例中，甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％。在其一些实 施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低心血管风险。 在该方面的一些实施例中，人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合 的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据 SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。在其一些 实施例中，人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。 在该方面的一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少100mg、150mg、200mg、 250mg、300mg、350mg、或400mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体 以大约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的剂量提供用于施用。在一些实 施例中，将人FGF21蛋白变体以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、 170mg、180mg或190mg的剂量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约100mg 或150mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约200mg、210mg、 220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、 340mg、或350mg的剂量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约200mg、 250mg或300mg的剂量提供用于施用。 在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体每月一次或每4周一次、每3周一次、每2周一 次或每周一次提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以每月一次或每4周一 次、每3周一次、每2周一次或每周一次的形式提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋 白变体配制用于皮下施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以皮下施用的形式提供。 在一个方面，本文提供了在人受试者中治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍 的方法，其中该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向受试者施用人FGF21蛋白变体。 在一个方面，本文提供了在人受试者中治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的方法，其 中该方法包括以100mg至600mg的范围内的量向受试者施用人FGF21蛋白变体。 在一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍选自高胆固醇血症、血脂异常、高甘油三 酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和肥胖症。 在一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低 6 CN 111601613 A 说 明 书 4/55 页 以下中的一个或多个：受试者的体重、肝脏脂肪含量、升高的LDL-C、总C、甘油三酯和Apo B 水平。在某些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于增加受试 者的HDL-C水平。在一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在 于将受试者的甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％。在一些实施例中，治疗、预防或 管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低受试者的心血管风险。 在一些实施例中，人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区 的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。在某些实施例中， 人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。 在一些实施例中，方法包括以至少100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或 400mg的剂量向受试者施用人FGF21蛋白变体。在一些实施例中，方法包括以大约100mg、 110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、或190mg的剂量向受试者施用人 FGF21蛋白变体。在一些实施例中，方法包括以大约100mg或150mg的剂量向受试者施用人 FGF21蛋白变体。在一些实施例中，方法包括以大约200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、 250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量向受 试者施用人FGF21蛋白变体。在一些实施例中，方法包括以约200mg、250mg或300mg的剂量向 受试者施用人FGF21蛋白变体。 在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体每月一次或每4周一次、每3周一次、每2周一 次或每周一次施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体每月一次或每4周一次、每3周一 次、每2周一次或每周一次施用。在一些实施例中，方法包括以适合于皮下施用的形式施用 人FGF21蛋白变体。在一些实施例中，方法包括皮下施用人FGF21蛋白变体。在一些实施例 中，将人FGF21蛋白变体皮下施用。 前述方面和实施例中的每一个以及本文描述的其他要素可以以任何方式且没有 限制的进行组合。 IV.
