技术摘要：
本发明提供了一种畜类肠道保健产品，包括具有双层包衣的包衣肠道发育促进剂微球、包衣微生态制剂微球、具有崩解剂和靶向剂的包衣抗菌肽制剂微球和包衣中兽药制剂微球，上述包衣微球以特定的体积比混匀。本发明利用肠道发育促进剂调控肠道黏膜生长修复以构建完整的肠道 全部
背景技术：
畜类肠道疾病是规模养殖场常发疾病之一，其中，肠道腹泻严重影响畜类存活率， 从而造成较大的经济损失。相关研究表明，肠道在消化吸收营养物质过程中发挥着重要的 作用，是机体重要的免疫屏障。处于肠道受损或发育不全状态的家畜，其被动免疫力不足， 更易受有害菌攻击而产生肠道疾病，进而导致个体对营养物质吸收利用率下降、生长速率 减缓，从而形成恶性循环，严重威胁个体存活。 目前，规模养殖场仍依赖于抗菌药物对腹泻个体进行治疗并对群体进行日常防 疫。由于对抗菌药物的过分依赖和使用，在畜类群体中产生了残留、耐药、环境威胁、甚至 “抗生素相关性腹泻”等问题。而伴随着科技的发展和生活水平的提高，人们对动物福利和 食品安全有了更高的要求，动物保健和“无抗”养殖已成为行业趋势。 动物的健康状态实际是由外界致病因子与动物自身免疫调节间相互作用的动态 平衡所维持，而肠道就是动物机体内直接与致病因子接触并能够实现自身免疫调节的最大 的部位，因此，肠道的健康状况在一定程度上决定了动物的健康状况。 现有动物肠道保健技术方案包括采用能够减少肠黏膜损伤，并促进黏膜损伤修复 的谷氨酰胺等氨基酸类物质，通过改善肠道菌群稳定性和增加肠道有益菌群数量改善肠道 营养代谢情况的益生菌和益生元类物质，以及具有多糖、生物碱、苷类等多种天然生物活性 和药用活性成分的中兽药等制剂，上述从营养学角度促进肠道黏膜发育，从微生态角度来 维护肠道菌群平衡，或是利用中草药饲料添加剂来提高机体的抗病能力的技术方案均取得 了较多的研究成果。但上述技术方案都具有一定的局限性，仍使动物个体肠道暴露于致病 因子的威胁中。
技术实现要素：
本发明的目的之一是提供一种畜类肠道保健产品。 该畜类肠道保健产品包括以下成分： 肠道发育促进剂，其成分包括但不限于丁酸钠、谷氨酰胺； 微生态制剂，其成分包括但不限于乳酸菌、芽孢杆菌、低聚木糖； 抗菌肽制剂； 中兽药制剂，其组方包括但不限于四君子汤； 其中， 肠道发育促进剂、微生态制剂、抗菌肽制剂和中兽药制剂均为微球制剂； 肠道发育促进剂微球依次外包脉冲制剂包衣和肠溶衣； 微生态制剂、抗菌肽制剂和中兽药制剂外包肠溶衣； 4 CN 111588707 A 说 明 书 2/10 页 抗菌肽制剂微球内含有崩解剂和靶向剂； 包衣肠道发育促进剂微球、包衣微生态制剂微球、包衣抗菌肽制剂微球和包衣中兽药 制剂微球以特定的体积比混匀。 丁酸钠、谷氨酰胺等肠道发育促进剂具有促进肠道黏膜发育和促进营养物质吸收 的效果；乳酸菌、芽孢杆菌、低聚木糖等微生态制剂具有通过调节动物肠道微生态平衡以改 善肠道健康状况的效果；抗菌肽制剂由动物体内诱导产生，较之抗生素具有更高的选择性 免疫激活和调节功能而无副作用；中兽药制剂将中医理论应用于动物体，以调代治，在发病 初期具有较好的延缓、控制效果，对正常肠道环境具有良好的维护效果。上述四种制剂对家 畜肠道的保健效果均已被证实，且现有技术方案中也有将其中两种进行联用的报道，但尚 无四种制剂联用的报道。 本发明联用上述四种制剂，利用肠道发育促进剂调控肠道黏膜生长修复以构建完 整的肠道屏障功能，利用微生态制剂调控构建稳定的微生物群落以促进营养物质的高效消 化吸收，利用抗菌肽制剂和中兽药制剂调控肠道内免疫状态，从而在家畜个体肠道内构建 较为全面的保健屏障以保持家畜肠道健康平衡状态，进而全面提升群体免疫力，提高动物 生产性能。 本发明根据上述四种制剂的作用原理，利用崩解剂、靶向剂和包衣调控其作用方 式和释放时间、时长，从而使各制剂在使用前保持相对独立以便于根据实际情况进行配制， 在家畜食用后的肠道内又能够进行有序工作以便于各制剂功效的彼此促进。 本发明中肠道发育促进剂表面具有两层包衣，由内到外依次是脉冲制剂包衣和肠 溶衣。由于肠道发育促进剂能够在肠道表面形成膜层以隔离肠道黏膜，同时，其对其他物质 具有一定的吸附能力，因此，包衣使用脉冲制剂以使该肠道发育促进剂延后释放，且配合肠 溶衣以保证该肠道发育促进剂在畜类肠道处释放。同时，肠道发育促进剂微球中还含有崩 解剂，以便于肠道发育促进剂在达到释放条件后，能够进行快速释放，以便在肠道表面形成 具有一定厚度且连续的隔离膜层。 本发明中抗菌肽制剂表面包肠溶衣，使其在肠道内释放。同时，该抗菌肽制剂微球 中还含有崩解剂和靶向剂（如磁性颗粒）。其中，崩解剂用于加速该抗菌肽制剂在肠道内的 释放速度；靶向剂则用于导向该抗菌肽制剂，使其优先且更快的作用于肠道受损处。 本发明中微生态制剂和中兽药制剂表面包肠溶衣，保证其在家畜肠道内释放。 综上所含，本发明中微生态制剂、抗菌肽制剂和中兽药制剂优先于肠道发育促进 剂释放，其中，抗菌肽制剂的释放速度较之微生态制剂和中兽药制剂更快。抗菌肽制剂利用 其自身的选择性，配合靶向剂能够快速作用于肠道功能异常位点。微生态制剂微球和中兽 药制剂微球具有缓释功能，跟随消化进程而在家畜个体肠道内分散，能够在肠道功能异常 位点处增强抗菌肽的疗效，并调整正常肠道表面菌群结构以维持其平衡状态，保证肠道生 理功能正常且稳定。肠道发育促进剂在上述三种制剂与肠道黏膜作用基本结束后进行快速 释放，在肠道表面形成隔离膜层，以避免不利因素对肠道黏膜的再损害，同时，促进了肠道 黏膜进行自体修护。 本发明通过上述调控方式实现了肠道发育促进剂、微生态制剂、抗菌肽制剂和中 兽药制剂四种制剂的高效联用，为畜类肠道构建全面、完整的健康屏障。 本发明中四种制剂均采用了包衣，在保证其释放位点的同时，使各制剂在混合成 5 CN 111588707 A 说 明 书 3/10 页 品后，仍能保持相对的独立，避免了因潜在的相互作用所导致的效果损耗。 在上述产品框架内，可对某种或某几种制剂成分或其包衣成分进行调整，使其具 有特殊的作用方式，以使联用更加高效。如： 在抗菌肽制剂微球内添加导向剂（如具有修饰性基团的微粒或磁性颗粒），同时，在微 生态制剂包衣中添加能够应答上述导向剂的靶向剂（如具有应答修饰性基团的微粒或应答 磁性的颗粒）。微生态制剂包衣中的靶向剂与抗菌肽制剂中的导向剂结合，使一部分微生态 制剂聚集于肠道功能异常位点处释放，较之前述微生态制剂在肠道内的分散释放更利于肠 道功能异常位点的修复和该处菌群的重构。 本发明提供的产品能够使上述四种制剂协调作用于畜类肠道，利用制剂的生物活 性促进畜类个体肠道黏膜系统的免疫防护功能，从而取代抗生素所提供的外部免疫能力， 有利于提高动物个体和群体的生产效率，并实现无抗饲养而提高动物产品品质。 本发明的目的之二是提供制备上述畜类肠道保健产品中各制剂的方法。 1.肠道发育促进剂微球及其包衣 通过以下步骤制备肠道发育促进剂微球： a1.以适当比例混合肠道发育促进剂和浓度为5mg/ml~8mg/ml的明胶溶液； a2.以体积比0.05：1配置崩解剂和步骤a1所得混合液，并与适当体积的浓度为2mg/ml~ 5mg/ml司盘80油相混匀得乳浊液； a3.以适当比例混合步骤a2所得乳浊液和浓度10%~20%的戊二醛溶液，低温静置不小于 5h后，抽滤得滤饼； a4.依次使用乙醇和水洗涤步骤a3所得滤饼至无味后，烘干，采用分样筛分选目标粒径 微球； a5.步骤a4所选微球载药量不小于10%、包封率不小于95%。 通过以下步骤制备包衣肠道发育促进剂微球： a6.以体积份数比1：（3~55）配置步骤a5所得肠道发育促进剂微球和缓释材料Eudragit L100-55，以液体石蜡为增塑剂进行干法包衣，40℃烘干； a7.根据步骤a6的体积份数比确定目标微球粒径，采用分样筛对其进行收集； a8.以体积份数比1：（3~5）配置步骤a7所得微球和肠溶衣材料Eudragit L100，进行二 次干法包衣，40℃烘干，采用与目标粒径相对应目数的分样筛进行收集。 2.抗菌肽制剂微球及其包衣 通过以下步骤制备抗菌肽制剂微球： c1.以体积比0.5：1配置靶向剂Ⅱ和抗菌肽，并与适当体积的浓度为5mg/ml~8mg/ml的 明胶混合； c2.以体积比0.1：0.05：1配置导向剂、崩解剂和步骤c1所得混合液，并与适当体积的浓 度为2mg/ml~5mg/ml司盘80油相，混匀得乳浊液； c3.以适当比例混合步骤c2所得乳浊液与浓度为10%~20%的戊二醛溶液，低温静置不小 于24h后，抽滤得滤饼； c4.依次使用乙醇和水洗涤步骤c3所得滤饼至无味后，烘干，并采用分样筛分选目标粒 径微球； c5.步骤c4所选微球载药量不小于10%、包封率不小于95%。 6 CN 111588707 A 说 明 书 4/10 页 通过以下步骤制备包衣抗菌肽制剂微球： c6.以体积份数比1：（3~55）配置微球制剂与缓释材料Eudragit L100-55，以液体石蜡 为增塑剂进行干法包衣，40℃烘干； c7.根据步骤e6的体积份数比确定目标微球粒径，采用分样筛对其进行收集。 其中， 步骤c1中也可不添加靶向剂Ⅱ，仅利用抗菌肽自身的高选择性进行定位，则该步骤更 改为： 以体积比1：（10~30）配置抗菌肽与浓度5mg/ml~8mg/ml明胶混合； 可在步骤c2中增加导向剂，以便为微生态制剂提供定位，则该步骤更改为： 以体积比0.1：0.05：1：（1~5）配置导向剂、崩解剂、步骤c1所得混合液和浓度2mg/ml~ 5mg/ml司盘80油相，混匀得乳浊液。 3.微生态制剂微球及其包衣 通过以下步骤制备微生态制剂微球： b1.制备浓度不低于1х106cFU/ml的菌悬液； b2.以体积比0.05：1配置崩解剂和步骤b1所得菌悬液，并与适当体积的浓度为5mg/ml~ 8mg/ml的明胶混合； b3.以适当比例混合步骤b2所得混合液与浓度10%~20%的戊二醛溶液，低温静置不少于 24h后，收集微球，清洗、干燥，并采用分样筛分选目标粒径微球； b4.步骤b3所选微球载药量不小于10%、包封率不小于95%。 通过以下步骤制备包衣微生态制剂微球： b5.以体积份数比1：（3~55）配置微球制剂和缓释材料Eudragit L100-55，以液体石蜡 为增塑剂进行干法包衣，40℃烘干； b6.根据步骤b5的体积份数比确定目标微球粒径，采用分样筛对其进行收集。 其中， 可在步骤b5中增加应答抗菌肽制剂微球内导向剂的靶向剂Ⅰ，从而使部分微生态制剂 聚集于抗菌肽制剂的作用位点，增强两者的联用效果，则该步骤更改为： 以体积份数比0.1：1：（3~55）配置靶向剂Ⅰ、微球制剂和缓释材料Eudragit L100-55，以 液体石蜡为增塑剂进行干法包衣，40℃烘干； 还可在步骤b2中引入崩解剂，以提高微生态制剂的释放效率，则该步骤更改为： 以体积比0.05：1：（3~15）配置崩解剂、步骤b1所得菌悬液和浓度5mg/ml~8mg/ml的明 胶，混匀。 4.中兽药制剂微球及其包衣 通过以下步骤制备中兽药制剂微球： d1.对中兽药汤剂进行浓缩、干燥、粉碎处理，制备颗粒度不大于400目的中兽药粉体； d2.以适当比例混合步骤d1所得中兽药粉体和浓度为5mg/ml~8mg/ml的明胶； d2.以适当比例将步骤d2所得混合液与浓度为2mg/ml~5mg/ml的司盘80油相进行混合 得乳浊液； d3.以适当比例混合步骤d3所得乳浊液和浓度为10%~20%的戊二醛溶液，低温静置不小 于24h后，抽滤得滤饼； 7 CN 111588707 A 说 明 书 5/10 页 d4.依次使用乙醇和水洗涤步骤c3所得滤饼至无味后，烘干，并采用分样筛分选目标粒 径微球； d5.步骤d4所选微球载药量不小于10%、包封率不小于95%。 通过以下步骤制备含有对应成分的包衣微球： d6.以体积份数比1：（3~55）配置微球制剂与缓释材料Eudragit L100-55，以液体石蜡 为增塑剂进行干法包衣，40℃烘干； d7.根据步骤d6的体积份数比确定目标微球粒径，采用分样筛对其进行收集。 本发明首先将各制剂制备为微球，再行包衣。 本发明采用明胶作为各制剂微球的载体，其原因在于明胶在肠道表面处具有一定 的吸附性，有利于改善各制剂在肠道内与肠道黏膜的作用距离和作用时间；同时，明胶本身 即为动物性产品，适应性和安全性较高。 本发明中四种制剂均具有生物活性，因此采用交联剂固化法制备其微球制剂，并 利用增塑剂在较低温度下实现干法包衣。 本发明各制剂所含成分具有多种方案，采用载药量和包封率对制剂和明胶的用量 进行限定。 本发明通过制剂微球粒径分选目标产品，便于操作且有利于保证该制剂质量均一 性。 本发明对各制剂进行微球制备和包衣时，采用的方法和大部分原料均相同，有利 于提高终产品内的成分均一性，避免引入过多的附加剂成分。 本发明通过控制制剂与包衣材料的体积比得到不同包衣层数的微球，从而获得具 有不同释放时间的包衣各制剂微球以满足不同情况的需要。 本发明的目的之三是提供一种畜类肠道保健产品系列。 该产品系列是根据地域、环境、畜类品种、年龄、健康情况等不同情况，对上述具有 不同包衣厚度的包衣肠道发育促进剂微球、包衣微生态制剂微球、包衣抗菌肽制剂微球和 包衣中兽药制剂微球以特定体积比混和所得。
本发明提供了一种畜类肠道保健产品，包括具有双层包衣的包衣肠道发育促进剂微球、包衣微生态制剂微球、具有崩解剂和靶向剂的包衣抗菌肽制剂微球和包衣中兽药制剂微球，上述包衣微球以特定的体积比混匀。本发明利用肠道发育促进剂调控肠道黏膜生长修复以构建完整的肠道 全部
背景技术：
畜类肠道疾病是规模养殖场常发疾病之一，其中，肠道腹泻严重影响畜类存活率， 从而造成较大的经济损失。相关研究表明，肠道在消化吸收营养物质过程中发挥着重要的 作用，是机体重要的免疫屏障。处于肠道受损或发育不全状态的家畜，其被动免疫力不足， 更易受有害菌攻击而产生肠道疾病，进而导致个体对营养物质吸收利用率下降、生长速率 减缓，从而形成恶性循环，严重威胁个体存活。 目前，规模养殖场仍依赖于抗菌药物对腹泻个体进行治疗并对群体进行日常防 疫。由于对抗菌药物的过分依赖和使用，在畜类群体中产生了残留、耐药、环境威胁、甚至 “抗生素相关性腹泻”等问题。而伴随着科技的发展和生活水平的提高，人们对动物福利和 食品安全有了更高的要求，动物保健和“无抗”养殖已成为行业趋势。 动物的健康状态实际是由外界致病因子与动物自身免疫调节间相互作用的动态 平衡所维持，而肠道就是动物机体内直接与致病因子接触并能够实现自身免疫调节的最大 的部位，因此，肠道的健康状况在一定程度上决定了动物的健康状况。 现有动物肠道保健技术方案包括采用能够减少肠黏膜损伤，并促进黏膜损伤修复 的谷氨酰胺等氨基酸类物质，通过改善肠道菌群稳定性和增加肠道有益菌群数量改善肠道 营养代谢情况的益生菌和益生元类物质，以及具有多糖、生物碱、苷类等多种天然生物活性 和药用活性成分的中兽药等制剂，上述从营养学角度促进肠道黏膜发育，从微生态角度来 维护肠道菌群平衡，或是利用中草药饲料添加剂来提高机体的抗病能力的技术方案均取得 了较多的研究成果。但上述技术方案都具有一定的局限性，仍使动物个体肠道暴露于致病 因子的威胁中。
技术实现要素：
本发明的目的之一是提供一种畜类肠道保健产品。 该畜类肠道保健产品包括以下成分： 肠道发育促进剂，其成分包括但不限于丁酸钠、谷氨酰胺； 微生态制剂，其成分包括但不限于乳酸菌、芽孢杆菌、低聚木糖； 抗菌肽制剂； 中兽药制剂，其组方包括但不限于四君子汤； 其中， 肠道发育促进剂、微生态制剂、抗菌肽制剂和中兽药制剂均为微球制剂； 肠道发育促进剂微球依次外包脉冲制剂包衣和肠溶衣； 微生态制剂、抗菌肽制剂和中兽药制剂外包肠溶衣； 4 CN 111588707 A 说 明 书 2/10 页 抗菌肽制剂微球内含有崩解剂和靶向剂； 包衣肠道发育促进剂微球、包衣微生态制剂微球、包衣抗菌肽制剂微球和包衣中兽药 制剂微球以特定的体积比混匀。 丁酸钠、谷氨酰胺等肠道发育促进剂具有促进肠道黏膜发育和促进营养物质吸收 的效果；乳酸菌、芽孢杆菌、低聚木糖等微生态制剂具有通过调节动物肠道微生态平衡以改 善肠道健康状况的效果；抗菌肽制剂由动物体内诱导产生，较之抗生素具有更高的选择性 免疫激活和调节功能而无副作用；中兽药制剂将中医理论应用于动物体，以调代治，在发病 初期具有较好的延缓、控制效果，对正常肠道环境具有良好的维护效果。上述四种制剂对家 畜肠道的保健效果均已被证实，且现有技术方案中也有将其中两种进行联用的报道，但尚 无四种制剂联用的报道。 本发明联用上述四种制剂，利用肠道发育促进剂调控肠道黏膜生长修复以构建完 整的肠道屏障功能，利用微生态制剂调控构建稳定的微生物群落以促进营养物质的高效消 化吸收，利用抗菌肽制剂和中兽药制剂调控肠道内免疫状态，从而在家畜个体肠道内构建 较为全面的保健屏障以保持家畜肠道健康平衡状态，进而全面提升群体免疫力，提高动物 生产性能。 本发明根据上述四种制剂的作用原理，利用崩解剂、靶向剂和包衣调控其作用方 式和释放时间、时长，从而使各制剂在使用前保持相对独立以便于根据实际情况进行配制， 在家畜食用后的肠道内又能够进行有序工作以便于各制剂功效的彼此促进。 本发明中肠道发育促进剂表面具有两层包衣，由内到外依次是脉冲制剂包衣和肠 溶衣。由于肠道发育促进剂能够在肠道表面形成膜层以隔离肠道黏膜，同时，其对其他物质 具有一定的吸附能力，因此，包衣使用脉冲制剂以使该肠道发育促进剂延后释放，且配合肠 溶衣以保证该肠道发育促进剂在畜类肠道处释放。同时，肠道发育促进剂微球中还含有崩 解剂，以便于肠道发育促进剂在达到释放条件后，能够进行快速释放，以便在肠道表面形成 具有一定厚度且连续的隔离膜层。 本发明中抗菌肽制剂表面包肠溶衣，使其在肠道内释放。同时，该抗菌肽制剂微球 中还含有崩解剂和靶向剂（如磁性颗粒）。其中，崩解剂用于加速该抗菌肽制剂在肠道内的 释放速度；靶向剂则用于导向该抗菌肽制剂，使其优先且更快的作用于肠道受损处。 本发明中微生态制剂和中兽药制剂表面包肠溶衣，保证其在家畜肠道内释放。 综上所含，本发明中微生态制剂、抗菌肽制剂和中兽药制剂优先于肠道发育促进 剂释放，其中，抗菌肽制剂的释放速度较之微生态制剂和中兽药制剂更快。抗菌肽制剂利用 其自身的选择性，配合靶向剂能够快速作用于肠道功能异常位点。微生态制剂微球和中兽 药制剂微球具有缓释功能，跟随消化进程而在家畜个体肠道内分散，能够在肠道功能异常 位点处增强抗菌肽的疗效，并调整正常肠道表面菌群结构以维持其平衡状态，保证肠道生 理功能正常且稳定。肠道发育促进剂在上述三种制剂与肠道黏膜作用基本结束后进行快速 释放，在肠道表面形成隔离膜层，以避免不利因素对肠道黏膜的再损害，同时，促进了肠道 黏膜进行自体修护。 本发明通过上述调控方式实现了肠道发育促进剂、微生态制剂、抗菌肽制剂和中 兽药制剂四种制剂的高效联用，为畜类肠道构建全面、完整的健康屏障。 本发明中四种制剂均采用了包衣，在保证其释放位点的同时，使各制剂在混合成 5 CN 111588707 A 说 明 书 3/10 页 品后，仍能保持相对的独立，避免了因潜在的相互作用所导致的效果损耗。 在上述产品框架内，可对某种或某几种制剂成分或其包衣成分进行调整，使其具 有特殊的作用方式，以使联用更加高效。如： 在抗菌肽制剂微球内添加导向剂（如具有修饰性基团的微粒或磁性颗粒），同时，在微 生态制剂包衣中添加能够应答上述导向剂的靶向剂（如具有应答修饰性基团的微粒或应答 磁性的颗粒）。微生态制剂包衣中的靶向剂与抗菌肽制剂中的导向剂结合，使一部分微生态 制剂聚集于肠道功能异常位点处释放，较之前述微生态制剂在肠道内的分散释放更利于肠 道功能异常位点的修复和该处菌群的重构。 本发明提供的产品能够使上述四种制剂协调作用于畜类肠道，利用制剂的生物活 性促进畜类个体肠道黏膜系统的免疫防护功能，从而取代抗生素所提供的外部免疫能力， 有利于提高动物个体和群体的生产效率，并实现无抗饲养而提高动物产品品质。 本发明的目的之二是提供制备上述畜类肠道保健产品中各制剂的方法。 1.肠道发育促进剂微球及其包衣 通过以下步骤制备肠道发育促进剂微球： a1.以适当比例混合肠道发育促进剂和浓度为5mg/ml~8mg/ml的明胶溶液； a2.以体积比0.05：1配置崩解剂和步骤a1所得混合液，并与适当体积的浓度为2mg/ml~ 5mg/ml司盘80油相混匀得乳浊液； a3.以适当比例混合步骤a2所得乳浊液和浓度10%~20%的戊二醛溶液，低温静置不小于 5h后，抽滤得滤饼； a4.依次使用乙醇和水洗涤步骤a3所得滤饼至无味后，烘干，采用分样筛分选目标粒径 微球； a5.步骤a4所选微球载药量不小于10%、包封率不小于95%。 通过以下步骤制备包衣肠道发育促进剂微球： a6.以体积份数比1：（3~55）配置步骤a5所得肠道发育促进剂微球和缓释材料Eudragit L100-55，以液体石蜡为增塑剂进行干法包衣，40℃烘干； a7.根据步骤a6的体积份数比确定目标微球粒径，采用分样筛对其进行收集； a8.以体积份数比1：（3~5）配置步骤a7所得微球和肠溶衣材料Eudragit L100，进行二 次干法包衣，40℃烘干，采用与目标粒径相对应目数的分样筛进行收集。 2.抗菌肽制剂微球及其包衣 通过以下步骤制备抗菌肽制剂微球： c1.以体积比0.5：1配置靶向剂Ⅱ和抗菌肽，并与适当体积的浓度为5mg/ml~8mg/ml的 明胶混合； c2.以体积比0.1：0.05：1配置导向剂、崩解剂和步骤c1所得混合液，并与适当体积的浓 度为2mg/ml~5mg/ml司盘80油相，混匀得乳浊液； c3.以适当比例混合步骤c2所得乳浊液与浓度为10%~20%的戊二醛溶液，低温静置不小 于24h后，抽滤得滤饼； c4.依次使用乙醇和水洗涤步骤c3所得滤饼至无味后，烘干，并采用分样筛分选目标粒 径微球； c5.步骤c4所选微球载药量不小于10%、包封率不小于95%。 6 CN 111588707 A 说 明 书 4/10 页 通过以下步骤制备包衣抗菌肽制剂微球： c6.以体积份数比1：（3~55）配置微球制剂与缓释材料Eudragit L100-55，以液体石蜡 为增塑剂进行干法包衣，40℃烘干； c7.根据步骤e6的体积份数比确定目标微球粒径，采用分样筛对其进行收集。 其中， 步骤c1中也可不添加靶向剂Ⅱ，仅利用抗菌肽自身的高选择性进行定位，则该步骤更 改为： 以体积比1：（10~30）配置抗菌肽与浓度5mg/ml~8mg/ml明胶混合； 可在步骤c2中增加导向剂，以便为微生态制剂提供定位，则该步骤更改为： 以体积比0.1：0.05：1：（1~5）配置导向剂、崩解剂、步骤c1所得混合液和浓度2mg/ml~ 5mg/ml司盘80油相，混匀得乳浊液。 3.微生态制剂微球及其包衣 通过以下步骤制备微生态制剂微球： b1.制备浓度不低于1х106cFU/ml的菌悬液； b2.以体积比0.05：1配置崩解剂和步骤b1所得菌悬液，并与适当体积的浓度为5mg/ml~ 8mg/ml的明胶混合； b3.以适当比例混合步骤b2所得混合液与浓度10%~20%的戊二醛溶液，低温静置不少于 24h后，收集微球，清洗、干燥，并采用分样筛分选目标粒径微球； b4.步骤b3所选微球载药量不小于10%、包封率不小于95%。 通过以下步骤制备包衣微生态制剂微球： b5.以体积份数比1：（3~55）配置微球制剂和缓释材料Eudragit L100-55，以液体石蜡 为增塑剂进行干法包衣，40℃烘干； b6.根据步骤b5的体积份数比确定目标微球粒径，采用分样筛对其进行收集。 其中， 可在步骤b5中增加应答抗菌肽制剂微球内导向剂的靶向剂Ⅰ，从而使部分微生态制剂 聚集于抗菌肽制剂的作用位点，增强两者的联用效果，则该步骤更改为： 以体积份数比0.1：1：（3~55）配置靶向剂Ⅰ、微球制剂和缓释材料Eudragit L100-55，以 液体石蜡为增塑剂进行干法包衣，40℃烘干； 还可在步骤b2中引入崩解剂，以提高微生态制剂的释放效率，则该步骤更改为： 以体积比0.05：1：（3~15）配置崩解剂、步骤b1所得菌悬液和浓度5mg/ml~8mg/ml的明 胶，混匀。 4.中兽药制剂微球及其包衣 通过以下步骤制备中兽药制剂微球： d1.对中兽药汤剂进行浓缩、干燥、粉碎处理，制备颗粒度不大于400目的中兽药粉体； d2.以适当比例混合步骤d1所得中兽药粉体和浓度为5mg/ml~8mg/ml的明胶； d2.以适当比例将步骤d2所得混合液与浓度为2mg/ml~5mg/ml的司盘80油相进行混合 得乳浊液； d3.以适当比例混合步骤d3所得乳浊液和浓度为10%~20%的戊二醛溶液，低温静置不小 于24h后，抽滤得滤饼； 7 CN 111588707 A 说 明 书 5/10 页 d4.依次使用乙醇和水洗涤步骤c3所得滤饼至无味后，烘干，并采用分样筛分选目标粒 径微球； d5.步骤d4所选微球载药量不小于10%、包封率不小于95%。 通过以下步骤制备含有对应成分的包衣微球： d6.以体积份数比1：（3~55）配置微球制剂与缓释材料Eudragit L100-55，以液体石蜡 为增塑剂进行干法包衣，40℃烘干； d7.根据步骤d6的体积份数比确定目标微球粒径，采用分样筛对其进行收集。 本发明首先将各制剂制备为微球，再行包衣。 本发明采用明胶作为各制剂微球的载体，其原因在于明胶在肠道表面处具有一定 的吸附性，有利于改善各制剂在肠道内与肠道黏膜的作用距离和作用时间；同时，明胶本身 即为动物性产品，适应性和安全性较高。 本发明中四种制剂均具有生物活性，因此采用交联剂固化法制备其微球制剂，并 利用增塑剂在较低温度下实现干法包衣。 本发明各制剂所含成分具有多种方案，采用载药量和包封率对制剂和明胶的用量 进行限定。 本发明通过制剂微球粒径分选目标产品，便于操作且有利于保证该制剂质量均一 性。 本发明对各制剂进行微球制备和包衣时，采用的方法和大部分原料均相同，有利 于提高终产品内的成分均一性，避免引入过多的附加剂成分。 本发明通过控制制剂与包衣材料的体积比得到不同包衣层数的微球，从而获得具 有不同释放时间的包衣各制剂微球以满足不同情况的需要。 本发明的目的之三是提供一种畜类肠道保健产品系列。 该产品系列是根据地域、环境、畜类品种、年龄、健康情况等不同情况，对上述具有 不同包衣厚度的包衣肠道发育促进剂微球、包衣微生态制剂微球、包衣抗菌肽制剂微球和 包衣中兽药制剂微球以特定体积比混和所得。
