技术摘要：
一种微通道反应器合成替格瑞洛中间体的方法，属于心脑血管药物合成技术领域。为了解决传统搅拌反应釜在合成该中间体会出现的收率低、纯度低、放热不可控等问题，本发明提供了一种合成替格瑞洛中间体的方法：将前体(3aR,4S,6R,6aS)‑6‑氨基四氢‑2,2‑二甲基‑4H‑环戊  全部
背景技术：
替格瑞洛又名替卡格雷，化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二 氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二 醇。它是一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板药物，为非前体药，无须经肝脏 代谢激活即可直接起效。其化学结构如下： 替格瑞洛从化学合成的角度来讲一共分为三个片段，五元环结构、嘧啶环结构、三 元环结构，在众多报道的替格瑞洛的合成路线中，其手性五元环片段是合成的难点，往往伴 随着副产物多、易消旋等特点，需要精确的控制反应过程，其中N-[(3aS,4R,6S,6aR)-四氢- 6-羟基-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧戊环-4-基]氨基甲酸苄酯是合成替格瑞洛五 元环结构的一个关键起始物料，其经过一系列的化学修饰可以合成目标产物，过程大概如 下： N-[(3aS,4R,6S,6aR)-四氢-6-羟基-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧戊环-4- 基]氨基甲酸苄酯在目前的文献中是由氨基取代的双五元环与氯甲酸苄酯缩合得来，二者 在合成的过程中由于氯甲酸苄酯的化学性质很活泼，因此反应过程中需要控制滴加的速 度，否则会引起很多的副反应，例如羟基氯代产物等。在大规模工艺生产过程中，该步反应 的产物往往纯度和收率都不高，需要反复精制后才能投入使用。而由于目前的医药中间体 市场竞争比较激烈，这种比较落后的生产方式往往都面临着被随时淘汰的风险。 3 CN 111574494 A 说　明　书 2/8 页
技术实现要素：
为了解决传统搅拌反应釜在合成该中间体会出现的收率低、纯度低、放热不可控 等问题，本发明提供了一种本质安全和绿色环保的合成替格瑞洛中间体的方法，该方法首 次利用微通道反应器(也叫作微反应器)技术完成了一种替格瑞洛中间体N-[(3aS,4R,6S, 6aR)-四氢-6-羟基-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧戊环-4-基]氨基甲酸苄酯的制备， 化学反应式如下： 为了实现上述发明目的，采用的技术方案如下： 一种微通道反应器合成替格瑞洛中间体的方法，所述微通道反应器包括预热模 块、预混模块、反应模块组和淬灭模块，其中：预混模块与反应模块组串联，预热模块与反应 模块组串联，反应模块组与淬灭模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由2个 以上单元反应模块串联组合而成；所述替格瑞洛中间体的合成方法包括以下步骤： 1)将前体(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂 环戊烷-4-醇与有机溶剂混合作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预混模块中进行 混合和预热； 2)将反应需要的碱溶解于水后作为物料II，将物料II输送至微通道反应器的预混 模块中进行混合和预热； 3)将氯甲酸苄酯溶解于有机溶剂中作为物料III，将物料III输送至微通道反应器 的预热模块中进行预热； 4)然后将步骤1)、步骤2)和步骤3)预热后的物料输送至微通道反应器的反应模块 组进行反应，反应完毕经过淬灭模块，经过淬灭后收集反应液，后处理得到替格瑞洛中间体 N-[(3aS,4R,6S,6aR)-四氢-6-羟基-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧戊环-4-基]氨基 甲酸苄酯。 进一步地限定，步骤1)所述前体(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H- 环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.5mol/L。 进一步地限定，步骤2)所述的碱为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾中的一种 或多种的组合物，所述的碱浓度为0.1mol/L～0.5mol/L。 进一步地限定，步骤3)所述的氯甲酸苄酯在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～ 0.5mol/L。 进一步地限定，步骤4)中物料在反应模块组中的总停留时间为10～60s，温度为0 ℃～30℃。 进一步地限定，步骤4)中(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯 并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇与氯甲酸苄酯的摩尔比为1:1.0～1.5；(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨 基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇与碱的摩尔比为1:1.0～2.0。 进一步地限定，步骤4)所述的淬灭模块的温度为20℃～30℃。 进一步地限定，步骤1)和步骤3)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、DMF、二氯甲烷、乙 4 CN 111574494 A 说　明　书 3/8 页 腈中的一种或两种的混合。 进一步地限定，步骤4)中所述物料在反应模块组中的总停留时间为30～40s。 进一步地限定，步骤4)中(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯 并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇与氯甲酸苄酯的摩尔比为1:1.2；(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四 氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇与碱的摩尔比为1:1.5。 本发明所述微通道反应器，也叫作微反应器。包括预热模块、预混模块、反应模块 组和淬灭模块，预热模块与反应模块组串联，预混模块与反应模块组串联，反应模块组与淬 灭模块串联，反应模块组的单元反应模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联 而成(如反应模块组由有1-6个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联 而成)；如图2中的连接方式(以5个单元反应模块构成反应模块组为例)，物料I和物料II在 进入预混模块后预热混合后进入反应模块组内进行反应，物料III在进入预热模块进行预 热后进入反应模块组内进行反应，预热温度与反应温度相同，三者在流动的过程中发生化 学反应，用水淬灭后由淬灭模块流出，流出的料液为含有N-[(3aS,4R,6S,6aR)-四氢-6-羟 基-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧戊环-4-基]氨基甲酸苄酯粗品的反应液，经过后处 理纯化后可以获得最终的替格瑞洛中间体。本发明中淬灭模块的目的在线处理掉未反应完 毕的氯甲酸苄酯，方便后处理精制。 本发明微通道反应器中预热模块可以采用直型结构或一进一出的心型结构模块， 如图1所示，预混模块为两个入口和一个出口的微通道单元反应模块，(简称为两进一出结 构模块)，反应模块组的单元模块采用一个入口和一个出口的微通道单元反应模块(简称为 单进单出结构模块)，其中两进一出结构模块主要用于混合反应，单进单出结构模块用于延 长反应停留时间及将高温反应料液降至室温。上述预热模块和反应模块(两进一出结构模 块 单进单出结构模块)的连接顺序为：预热模块、两进一出结构模块、单进单出结构模块。 本发明中微通道反应器还包括液体流量泵，用于输送不同物料进入单元模块。 本发明的反应模块的材质可以为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢 金属或聚四氯乙烯中的一种或两种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8MPa。 本发明有益效果： 本发明的反应类型属于工业生产中常见的剧烈放热反应，为了控制延迟后的剧烈 放热，一般是控制在比较低的温度下缓慢滴加，由于传统设备在放大后传热与传质效率的 低下，会导致局部浓度过大或换热不及时，因此，经过处理后得到的产品收率与纯度都不理 想，甚至当热效率控制不佳时有冲料的风险。 本发明所提到的微通道反应器由于独有的微结构设计，使得反应的料液能够实现 连续的在线混合、预热、反应，即便两相或三相不溶解的情况下也能在很短的时间内完成混 合反应，其混合效率比传统搅拌加氢反应釜提高100倍以上，整个反应的时间可以从几个小 时缩短为30秒左右，这过程中由于局部浓度过大而产物的杂质含量会大大减少，产品的纯 度与收率都有了提高，安全性也有了很大的提升。 附图说明 图1为有机玻璃材质微通道反应器的模块物料流通管道形状结构示意图，其中(a) 为心型单进单出模块，(b)为心型两进一出模块，(c)为直型模块； 5 CN 111574494 A 说　明　书 4/8 页 图2为反应流程及微通道反应器连接关系示意图，预混模块为心型结构两进一出 模块，预热模块为单进单出直型模块，模块1～6为反应模块组，淬灭模块为单进单出心型模 块。