技术摘要：
本发明属医药领域，公开了双吲哚马来酰亚胺类PKC抑制剂在制备预防或治疗心肌炎心律失常药物中的应用。本发明所述的双吲哚马来酰亚胺类PKC抑制剂具有高效低毒性，其作用机制为通过抑制心电图QRS波群的延长达到抗心律失常的作用。其在离体心脏中，显示了良好的抑制QRS波  全部
背景技术：
心律失常是电信号在心肌细胞传导异常的外在表现，恶性的心律失常可诱发患者 急性心脏猝死，严重危害患者的身体健康。近年来，随着生活方式的改变和工作压力的增 加，中青年猝死率逐年上升，病理活检显示2-42％患者死于心肌炎诱发的心脏猝死，心肌炎 性心律失常已成为患者猝死的主要因素。而目前对于心肌炎的治疗主要以改善症状为主， 没有有效的治疗药物，如何及时地预防心律失常诱发的心脏猝死，成为心肌炎治疗亟需解 决的关键问题。 异常的QRS波群明显增加室性心律失常和心脏猝死的风险。QRS波群是心电图中最 宽的波群，反应电信号在心室肌组织中的传导，而延长的QRS波群(≥120ms)反应心室内电 信号的不同步性。因此QRS波群的延长及形态的改变可以预测心脏目前的状态和心律失常 的情况。大量研究证实延长的QRS波群与心肌病、左心室功能紊乱、较差的预后及较高的死 亡率的密切相关。在室性心动过速的患者中，大约72％患者的QRS波群明显延长。QRS波群每 延长1ms，患者发生持续性室性心动过速的风险就增加2.4％；QRS波群每延长10ms,室性心 律失常的患者死亡率就增加10％。不仅如此，QRS波群延长的患者的预后更差，其复发室性 心律失常的风险更高。在心衰患者中，QRS波群延长和QRS波群正常的患者死亡率分别为 51％和34％。延长的QRS波群已经成为预测缺血性心肌病、心肌梗死和心律失常患者总体死 亡率的一个指标。此外，有研究证实，延长的QRS波群与心脏猝死密切相关。在猝死的冠心病 患者中，QRS波群明显延长，其已经成为冠心病患者猝死的独立预测因素。在心肌炎患者和 动物模型中存在着严重QRS波群延长的现象，延长的QRS波群明显增加心肌炎患者猝死的风 险。 现有技术抗心律失常药物包括五类，第一类为膜抑制剂，有膜稳定作用，阻滞钠通 道。抑制0相去极化速率，并延缓极化过程；第二类为β肾上腺素受体阻滞剂，其间接作用为 β-受体阻断作用，而直接作用细胞膜效应，具有与第一类药物相似的作用机理；第三类为延 长动作电位间期的药物，可能通过肾上腺素能效应起作用，具有延长动作电位间期和有效 不应期的作用；第四类为钙通道阻滞剂，通过阻断钙离子内流而对慢反应心肌电活动超抑 制作用；第五类为洋地黄类药物，主要通过兴奋迷走神经起作用。 蛋白激酶C(protein  kinase  C,PKC)属于丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族，调节广泛 的信号转导通路。PKC过度的激活与心肌肥大、扩张性心肌病、缺血再灌注损伤、心肌纤维 化、心肌梗死、心衰等多种心脏疾病密切相关。研究表明，PKC具有促心律失常的作用。膜片 钳单通道记录显示，在原代心肌细胞中，PKCδ的激活明显抑制Na 通道的传导性；在内皮细 胞和成纤维细胞，单通道记录显示，激活PKC增加了Cx43  368位的磷酸化，改变了Cx43缝隙 3 CN 111544432 A 说　明　书 2/5 页 连接通道主频率的传导性。PKC作为胞内信号转导通路中间的分子，不仅为心脏疾病药物的 研制和发展提供了一个很好的作用靶点，而且PKCδ的抑制剂作为治疗急性心肌梗死的药物 已完成了II期临床试验，且取得较好的结果。 目前临床应用的抗心律失常药物主要以β受体阻滞剂为主，主要通过对心肌细胞 多种离子通道的阻断，发挥抗心律失常的作用，却不能从本质上抑制心律失常。而针对长 QRS波群型心律失常，现有技术没有有效的治疗药物。因此，亟需开发一种针对QRS波群延长 型心律失常的安全有效药物。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供双吲哚马来酰亚胺类PKC抑制剂应用于制备治疗心肌炎心 律失常药物，恢复心肌细胞间Cx43缝隙连接通道的功能，从本质上缓解QRS波群的延长，达 到抗心律失常的作用。 本发明的具体内容如下： 双吲哚马来酰亚胺类PKC抑制剂，已知作用为抑制T细胞激活、抗炎、抗肿瘤、缓解 心衰等。本发明提供了其在在制备抗心肌炎心律失常药物中的应用。且本发明人通过构建 心肌炎动物模型，验证双吲哚马来酰亚胺类PKC抑制剂在心肌炎心律失常中的作用，且验证 了双吲哚马来酰亚胺类PKC抑制剂可作为一种安全有效地治疗心肌炎心律失常的药物。 所述双吲哚马来酰亚胺类PKC抑制剂化学名为： 3-[8-[(dimethylamino)methyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10- yl]-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione， 分子式为C28H28N4O2， 化学结构如下： 进一步的，所述双吲哚马来酰亚胺类PKC抑制剂用于制备抑制心电图QRS波群延长 药物中的应用。 以及所述双吲哚马来酰亚胺类PKC抑制剂用于制备由PKC激活导致的QRS波群延长 和心律失常的药物中的应用。 申请人对PKC研究发现，激活PKC可以明显促进心电图QRS波群的延长，诱发心律失 常(附图2)。且首次在离体心脏大鼠验证激活PKC可明显引起心电图QRS波群的延长，进一步 证明PKC在心律失常中的作用。本发明证明了激活PKC可引起心电图QRS波群的延长，从而引 发心律失常，还为PKC抑制剂作为一种潜在的可抑制心肌炎心律失常的药物提供有力的实 4 CN 111544432 A 说　明　书 3/5 页 验证据。 进一步的，所述双吲哚马来酰亚胺类PKC抑制剂用于制备抑制缝隙连接蛋白43形 态和分布异常的药物中的应用。 以及所述双吲哚马来酰亚胺类PKC抑制剂用于制备抑制缝隙连接蛋白43缝隙连接 通道功能异常的药物中的应用。 心脏内电活动的形成主要依靠各种离子通道，调节蛋白及心肌细胞间的缝隙连接 通道。因此，本发明检测了双吲哚马来酰亚胺类PKC抑制剂对心肌细胞间缝隙连接蛋白Cx43 的影响。实验结果显示：EAM组大鼠心肌组织Cx43的形态由正常的致密状态变为弥散状，分 布由闰盘处向细胞两侧转移；而治疗组大鼠心肌组织Cx43的形态和分布逐渐恢复正常状态 (附图3)。以上结果表明双吲哚马来酰亚胺类PKC抑制剂可以改善心肌炎引起的Cx43缝隙连 接通道的功能，从而缓解QRS波群的延长。 进一步的，所述药物形式为片剂、胶囊、脂质体、颗粒剂、注射剂及口服剂即其他药 学上接受的各种药物形式。 本发明的优点和有益效果： 申请人的研究结果提示，双吲哚马来酰亚胺类PKC抑制剂通过心肌炎引发的抑制 缝隙连接蛋白Cx43形态和分布异常，恢复Cx43缝隙连接通道的功能，促进心肌细胞间电信 号的传导，从而达到抑制心电图QRS波群的延长，发挥抗心律失常的作用。此外，申请人通过 对PKC与心律失常的研究，进一步证实了PKC具有促心律失常的作用，从反面证实了PKC抑制 剂具有抗心律失常的作用。 目前临床上使用的抗心律失常药物主要以各种离子通道的阻断剂为主。而本发明 中双吲哚马来酰亚胺类PKC抑制剂主要功能为：通过恢复Cx43缝隙连接通道的功能缓解QRS 波群的延长，发挥抗心律失常的作用。本发明所述化合物可从本质上抑制心律失常，与以往 阻断离子通道的表面作用不同，有望实现从新的视野寻找抗心律失常药物。 附图说明 图1为双吲哚马来酰亚胺类PKC抑制剂对EAM大鼠QRS波群延长的抑制作用实验结 果图。 图2为激活PKC对正常大鼠离体心脏QRS波群的影响。 图3为双吲哚马来酰亚胺类PKC抑制剂对EAM大鼠Cx43形态和分布异常的抑制作用 示意图。