技术摘要：
本发明提供一种柠檬醛的制备方法，利用卤代乙醛缩醇或三聚卤代乙醛和试剂1(镁粉、三苯基膦或亚磷酸三酯)经格氏反应或取代反应得到相应格氏试剂或Wittig试剂，然后所得格氏试剂或Wittig试剂与6‑甲基‑5‑庚烯‑2‑酮反应，然后经酸化、脱保护得到柠檬醛。本发明制备方 全部
背景技术：
柠檬醛，存在于柑橘油、柠檬油、柠檬草油、山苍子油、白柠檬油、马鞭草油等植物 精油中，化学名称为3,7-二甲基-2,6-辛二烯醛，英文名称为Citral，化学式为C10H16O，是含 有两个双键的不饱和链状醛类单萜混合物。柠檬醛具有两种双键顺反异构体：柠檬醛a (Geranial)和柠檬醛b(Neral)，柠檬醛a又名香叶醛、牻牛儿醛，是2位双键的E-异构体，有 强的柠檬气味，沸点228-229℃，难溶于水，可以和乙醇、乙醚混溶；柠檬醛b又名橙花醛，是2 位双键的Z-异构体，沸点103℃。 柠檬醛两种同分异构体的结构式如下： 柠檬醛具有广泛用途，可用于配制柠檬香精和合成各类名贵香料、β-紫罗兰酮(合 成维生素A和β-胡萝卜素的原料)、柠檬腈、甲基紫罗兰酮、羟基香茅醛、异胡薄荷醇、二氢大 马酮等大马酮类香料化合物。 目前，制备柠檬醛主要采用以下三条不同的技术路线。 1、天然原料提取合成法 由山苍子油中分离提纯和化学合成法得柠檬醛，但是该方法原料资源有限、收率 低、生产成本高，不适合大规模的工业化生产。 2、异戊烯醛缩二异戊烯醇重排法 该方法由异戊烯醛和两分子异戊烯醇先缩合生成异戊烯醛缩二异戊烯醇，再经裂 解、重排制备柠檬醛。 美国专利文献US5180855将异戊烯醛缩二异戊烯醇于金属氧化物固定床中，230- 400℃气相裂解得到柠檬醛，但是柠檬醛的选择性仅85％。中国专利文献CN101381290A采用 磷酸盐和载体石墨或硅胶等制作成固定床催化剂，将异戊烯醛缩二异戊烯醇汽化后，进入 固定床反应器中进行催化热解反应，得到的混合气体经精馏塔精馏，塔顶回收异戊烯醇，精 馏塔侧线采出的异戊二烯基异戊烯基醚通过加热管进行重排得到柠檬醛，塔底为未反应的 原料异戊烯醛缩二异戊烯醇，将其重新汽化，连续补入到下一批催化热解反应中。但是该复 合型催化剂稳定性差，使用寿命短，更换频繁，不利于生产。 5 CN 111574349 A 说 明 书 2/14 页 美国专利文献US4933500、US4288636、US6175044和中国专利文献CN1142899A均利 用异戊烯醛缩二异戊烯醇为原料，于氯化锂或磷酸催化作用下，135℃以上加热裂解，反应 装置为釜式或塔式，同时蒸出或塔顶采出生成的异戊烯醇，釜内剩余或塔侧部采出的异戊 二烯基异戊烯基醚，通过加热管进行Claisen重排得到2,4,4-三甲基-3-甲酰基-1,5-己二 烯，然后进行Cope重排得到柠檬醛，原料转化率70％以上，柠檬醛的选择性为96％。反应过 程描述为如下合成路线1。 上述合成路线1存在诸多弊端：原料异戊烯醛缩二异戊烯醇价格高，需由异丁烯- 甲醛高压高温制备3-甲基-3-丁烯醇，再分别经重排、氧化制备异戊烯醇、异戊烯醛；异戊烯 醛和异戊烯醇缩合制备异戊烯醛缩二异戊烯醇，反应温度和压力高，反应选择性差，催化剂 价格高，操作流程繁琐；热裂解过程中催化剂氯化锂或磷酸腐蚀性大，复合型催化剂稳定性 差，使用寿命短；并且异戊烯醛缩二异戊烯醇单程转化不完全，需要精馏分离，能耗高。 3、去氢芳樟醇重排法 由去氢芳樟醇于催化剂作用下重排制备柠檬醛，所用催化剂体系为含钒氧化物主 催化剂-硅烷醇助催化剂、四氯化钛或四丁醇钛-铜或银卤化物、二氧化钼双乙酰基丙酮酸 酯-助催化剂弱酸性阳离子交换树脂等催化体系，重排反应于高沸点溶剂石蜡油或DMSO中 进行，收率约为65-80％。 如美国专利文献US6198006和中国专利文献CN101391942A以去氢芳樟醇为原料于 催化体系二氧化钼双乙酰基丙酮酸酯-助催化剂有机酸或弱酸性阳离子交换树脂下，在 DMS0和石油醚或甲苯混合溶剂中，120℃重排制备柠檬醛，反应过程描述为如下合成路线2。 上述合成路线2所用催化剂量大，易于水解，稳定性差，不利于回收套用；单程重排 反应不彻底，分离困难，蒸馏损耗大，收率偏低。上述去氢芳樟醇重排法所用硅烷醇、四氯化 钛或四丁醇钛、二氧化钼双乙酰基丙酮酸酯价格高，成本较高。 6 CN 111574349 A 说 明 书 3/14 页
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种柠檬醛的制备方法。本发明制备方法所用 原料价廉易得，操作步骤简单、安全环保、易于实现，反应原子经济性和选择性高，收率和纯 度高，产品成本低，适于绿色工业化生产。 术语说明： 式Ⅱ化合物：卤代乙醛缩醇或三聚卤代乙醛； 式Ⅲ化合物：Y取代基乙醛缩醇或2,4,6-三Y取代基甲基-1,3,5-三氧六环； 式Ⅳ化合物：6-甲基-5-庚烯-2-酮； 式Ⅰ化合物：柠檬醛。 本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合 物结构式为依据。 本发明的技术方案如下： 一种柠檬醛的制备方法，包括步骤： (1)通过使式Ⅱ化合物和试剂1反应制备式Ⅲ化合物；所述试剂1为镁粉、三苯基膦 或亚磷酸三酯； 其中，式Ⅱ化合物结构式中，X为氯或溴；n＝1、2或3，R为氢、甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基；R1、R2分别各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；R1、R2相同或不同； 式Ⅲ化合物结构式中，R、R1、R2、n分别与式Ⅱ化合物结构式中的R、R1、R2、n相同；取 代基Y为-MgX或式V所示结构： 其中，-MgX中的X与式Ⅱ化合物结构式中的X相同；式V结构式中，R3为甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基，X与式Ⅱ化合物结构式中的X相同，Ph代表 苯； 7 CN 111574349 A 说 明 书 4/14 页 (2)通过使式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物发生反应；然后经酸化、脱保护制备柠檬醛 (I)； 根据本发明优选的，步骤(1)中，所述试剂1为镁粉时，式Ⅱ化合物和试剂1的反应 是格式反应，所述反应是于溶剂A中、活化剂的存在下进行的。 优选的，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、 甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(4-15):1。 优选的，式Ⅱ化合物为卤代乙醛缩醇时，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为 (1.0-1.5):1；进一步优选的，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.1-1.2):1。 优选的，式Ⅱ化合物为三聚卤代乙醛时，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为 (3.0-3.9):1；进一步优选的，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为(3.2-3.5):1。 优选的，所述活化剂为碘、1,2-二溴乙烷、溴乙烷、1,2-二溴丙烷或1,3-二溴丙烷 之一或两种以上的组合；所述活化剂的总质量是式Ⅱ化合物质量的0.04-5.0％；进一步优 选的，所述活化剂的总质量是式Ⅱ化合物质量的0.04-1.0％。 优选的，所述格氏反应温度为10-70℃；进一步优选的，所述格氏反应温度为30-50 ℃。所述格氏反应时间为0.5-5小时；进一步优选的，所述格氏反应时间为1-3小时。格氏反 应温度为重要因素，温度高会导致格氏试剂分解和发生副反应。 优选的，所述式Ⅱ化合物和试剂1的反应包括步骤：将溶剂A1、试剂1、活化剂和式 Ⅱ化合物总质量的2-10％混合，30-50℃引发反应10-30分钟后，于25-40℃之间滴加剩余式 Ⅱ化合物和溶剂A2的混合溶液，1-3小时滴毕后，30-50℃下进行反应；所述溶剂A1、溶剂A2 与溶剂A相同，溶剂A1和溶剂A2的质量比为0.5-3:1。 根据本发明优选的，步骤(1)中，所述试剂1为三苯基膦时，式Ⅱ化合物和试剂1的 反应是取代反应，所述反应是于溶剂B中进行的。 优选的，所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯 乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚 烷、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯；所述溶剂B与式Ⅱ化合物的质量比为(4-11):1。 优选的，式Ⅱ化合物为卤代乙醛缩醇时，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为 (0.95-1.2):1；进一步优选的，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.05):1。 优选的，式Ⅱ化合物为三聚卤代乙醛时，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为 (2.90-3.6):1；进一步优选的，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为(3.0-3.3):1。 优选的，所述取代反应温度为20-100℃；进一步优选的，所述取代反应温度为50- 80℃。所述取代反应时间为2-6小时；进一步优选的，所述取代反应时间为3-4小时。 根据本发明优选的，步骤(1)中，所述试剂1为亚磷酸三酯时，式Ⅱ化合物和试剂1 的反应是取代反应，所述取代反应是于溶剂E中或无溶剂下进行的。 优选的，所述亚磷酸三酯为具有通式P(OR3)3的化合物，其中R3为甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；进一步优选的，所述亚磷酸三酯为亚磷酸三甲 8 CN 111574349 A 说 明 书 5/14 页 酯或亚磷酸三乙酯。 优选的，所述溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、 氯苯或二甲苯；所述溶剂E与式Ⅱ化合物的质量比为5-15:1。 优选的，所述式Ⅱ化合物为卤代乙醛缩醇时，所述试剂1和式Ⅱ化合物的摩尔比为 (1.0-1.5):1；进一步优选的，所述试剂1和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.05-1.25):1。 优选的，所述式Ⅱ化合物为三聚卤代乙醛时，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为 (3.0-3.6):1；进一步优选的，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为(3.0-3.3):1。 优选的，所述取代反应温度为80-140℃；进一步优选的，所述取代反应温度为100- 120℃。所述取代反应时间为2-10小时；进一步优选的，所述取代反应时间为3-6小时。 根据本发明优选的，步骤(2)中，柠檬醛(I)的制备包括步骤：于溶剂C中，式Ⅲ化合 物和式Ⅳ化合物发生反应；然后于水和溶剂D的存在下，经酸化、脱保护反应制备得到柠檬 醛(I)。 优选的，所述溶剂C为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯 乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯；所述溶剂C与式Ⅳ化合物的质 量比为(4-12):1。 优选的，式Ⅲ化合物为Y取代基乙醛缩醇时，所述式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔 比为(0.9-1.2):1；进一步优选的，式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.95-1.1):1。 优选的，式Ⅲ化合物为2,4,6-三Y取代基甲基-1 ,3,5-三氧六环时，所述式Ⅳ化合 物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.8-3.5):1；进一步优选的，式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔 比为(3.0-3.2):1。 优选的，所述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应温度为-20-80℃；进一步优选的，所 述反应温度为0-50℃；最优选的，所述反应温度为10-30℃。所述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物 的反应时间为0.5-6小时，优选为1-4小时。 优选的，式Ⅳ化合物是以滴加的方式加入含溶剂C和式Ⅲ化合物的混合液中进行 反应。 优选的，所述溶剂D为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、 氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂 D与式Ⅳ化合物的质量比为(2-20):1；所述水和溶剂D的质量比为1:0.8-1.5。 优选的，所述酸化所用酸试剂为氯化铵水溶液、醋酸、硫酸、盐酸或磷酸，使用酸试 剂调节体系的pH值为3.0-7.0。 优选的，所述脱保护反应温度为0-80℃；进一步优选的，所述脱保护反应温度为 20-50℃。所述脱保护反应时间为1-5小时；进一步优选的，所述脱保护反应时间为1-4小时。 优选的，当步骤(1)中所述试剂1为三苯基膦或亚磷酸三酯时，式Ⅲ化合物和式Ⅳ 化合物的反应中还加入碱；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化 钠；式Ⅲ化合物为Y取代基乙醛缩醇时，所述碱与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；进一 步优选的，所述碱与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.1-1.2):1；式Ⅲ化合物为2,4,6-三Y取代基 甲基-1,3,5-三氧六环时，所述碱与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；进一步优选的，所 述碱与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。所述碱以固态形式加入。 9 CN 111574349 A 说 明 书 6/14 页 根据本发明优选的，步骤(1)、(2)中的反应可“一锅法”进行。 根据本发明优选的，步骤(1)、(2)中的反应均是在惰性气体保护下进行；所述惰性 气体为氮气或氩气。 根据本发明，每步反应所得产物的后处理，可以参考本领域现有技术进行。本发明 优选所得产物的后处理方法包括步骤： 步骤(2)中，脱保护反应结束后所得反应液静置分层，所得水相以溶剂D萃取两次， 合并有机相，蒸馏有机相回收溶剂D后，减压蒸馏即得柠檬醛。 本发明反应过程描述为以下反应路线3： 其中，式Ⅱ化合物结构式中，X为氯或溴；n＝1、2或3，R为氢、甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基；R1、R2分别各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；R1、R2相同或不同； 式Ⅲ化合物结构式中，R、R1、R2、n分别与式Ⅱ化合物结构式中的R、R1、R2、n相同；取 代基Y为-MgX或式V所示结构： 其中，-MgX中的X与式Ⅱ化合物结构式中的X相同；式V结构式中，R3为甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基，X与式Ⅱ化合物结构式中的X相同，Ph代表 苯。 本发明的技术特点及有益效果： 1、本发明提供一种柠檬醛的制备方法，该方法利用卤代乙醛缩醇或三聚卤代乙醛 和试剂1(镁粉、三苯基膦或亚磷酸三酯)经格氏反应或取代反应得到相应格氏试剂或 Wittig试剂，然后所得格氏试剂或Wittig试剂与6-甲基-5-庚烯-2-酮反应，然后经酸化、脱 保护得到柠檬醛。 2、本发明工艺流程简便，由卤代乙醛缩醇或三聚卤代乙醛所得格氏试剂或Wittig 10 CN 111574349 A 说 明 书 7/14 页 试剂，可不经分离，直接与6-甲基-5-庚烯-2-酮反应，然后经酸化、脱保护制得柠檬醛，以上 步骤可经“一锅法”进行。 3、本发明既克服了异戊烯醛缩二异戊烯醇重排法存在的流程繁琐、操作条件苛 刻、反应选择性低、收率低、能耗高和产品成本高的弊端，又克服了去氢芳樟醇重排法存在 的所用催化剂量大、催化剂价格高、稳定性差，不利于回收套用、单程重排反应不彻底、难于 分离困难等弊端。本发明制备方法所用原料价廉易得，成本低，操作步骤简单、安全环保、易 于实现，原料和中间体稳定性好，不涉及催化剂的稳定性及寿命等问题，反应原子经济性和 选择性高，目标产物收率(收率可达94.1％)和纯度高，溶剂和三苯基膦易于回收，易于实现 绿色工业化。 4、本发明路线所用原料卤代乙醛缩醇或三聚卤代乙醛，醛基得到了保护，同时伯 碳原子所连接的卤素原子活性高，易于和试剂1(镁粉、三苯基膦或亚磷酸三酯)进行格氏反 应或取代反应，反应选择性专一，所得格氏试剂或Wittig试剂活性高，易于和6-甲基-5-庚 烯-2-酮反应，然后于适宜酸性条件下脱去醛基的保护基，得到两种柠檬醛顺反异构体(柠 檬醛a和柠檬醛b)的混合物。本发明所设计路线的反应均属于经典反应，反应活性强，反应 条件易于控制，反应选择性高，反应条件易于柠檬醛的稳定，为高纯度和高收率制备柠檬醛 提供了本质保证。
本发明提供一种柠檬醛的制备方法，利用卤代乙醛缩醇或三聚卤代乙醛和试剂1(镁粉、三苯基膦或亚磷酸三酯)经格氏反应或取代反应得到相应格氏试剂或Wittig试剂，然后所得格氏试剂或Wittig试剂与6‑甲基‑5‑庚烯‑2‑酮反应，然后经酸化、脱保护得到柠檬醛。本发明制备方 全部
背景技术：
柠檬醛，存在于柑橘油、柠檬油、柠檬草油、山苍子油、白柠檬油、马鞭草油等植物 精油中，化学名称为3,7-二甲基-2,6-辛二烯醛，英文名称为Citral，化学式为C10H16O，是含 有两个双键的不饱和链状醛类单萜混合物。柠檬醛具有两种双键顺反异构体：柠檬醛a (Geranial)和柠檬醛b(Neral)，柠檬醛a又名香叶醛、牻牛儿醛，是2位双键的E-异构体，有 强的柠檬气味，沸点228-229℃，难溶于水，可以和乙醇、乙醚混溶；柠檬醛b又名橙花醛，是2 位双键的Z-异构体，沸点103℃。 柠檬醛两种同分异构体的结构式如下： 柠檬醛具有广泛用途，可用于配制柠檬香精和合成各类名贵香料、β-紫罗兰酮(合 成维生素A和β-胡萝卜素的原料)、柠檬腈、甲基紫罗兰酮、羟基香茅醛、异胡薄荷醇、二氢大 马酮等大马酮类香料化合物。 目前，制备柠檬醛主要采用以下三条不同的技术路线。 1、天然原料提取合成法 由山苍子油中分离提纯和化学合成法得柠檬醛，但是该方法原料资源有限、收率 低、生产成本高，不适合大规模的工业化生产。 2、异戊烯醛缩二异戊烯醇重排法 该方法由异戊烯醛和两分子异戊烯醇先缩合生成异戊烯醛缩二异戊烯醇，再经裂 解、重排制备柠檬醛。 美国专利文献US5180855将异戊烯醛缩二异戊烯醇于金属氧化物固定床中，230- 400℃气相裂解得到柠檬醛，但是柠檬醛的选择性仅85％。中国专利文献CN101381290A采用 磷酸盐和载体石墨或硅胶等制作成固定床催化剂，将异戊烯醛缩二异戊烯醇汽化后，进入 固定床反应器中进行催化热解反应，得到的混合气体经精馏塔精馏，塔顶回收异戊烯醇，精 馏塔侧线采出的异戊二烯基异戊烯基醚通过加热管进行重排得到柠檬醛，塔底为未反应的 原料异戊烯醛缩二异戊烯醇，将其重新汽化，连续补入到下一批催化热解反应中。但是该复 合型催化剂稳定性差，使用寿命短，更换频繁，不利于生产。 5 CN 111574349 A 说 明 书 2/14 页 美国专利文献US4933500、US4288636、US6175044和中国专利文献CN1142899A均利 用异戊烯醛缩二异戊烯醇为原料，于氯化锂或磷酸催化作用下，135℃以上加热裂解，反应 装置为釜式或塔式，同时蒸出或塔顶采出生成的异戊烯醇，釜内剩余或塔侧部采出的异戊 二烯基异戊烯基醚，通过加热管进行Claisen重排得到2,4,4-三甲基-3-甲酰基-1,5-己二 烯，然后进行Cope重排得到柠檬醛，原料转化率70％以上，柠檬醛的选择性为96％。反应过 程描述为如下合成路线1。 上述合成路线1存在诸多弊端：原料异戊烯醛缩二异戊烯醇价格高，需由异丁烯- 甲醛高压高温制备3-甲基-3-丁烯醇，再分别经重排、氧化制备异戊烯醇、异戊烯醛；异戊烯 醛和异戊烯醇缩合制备异戊烯醛缩二异戊烯醇，反应温度和压力高，反应选择性差，催化剂 价格高，操作流程繁琐；热裂解过程中催化剂氯化锂或磷酸腐蚀性大，复合型催化剂稳定性 差，使用寿命短；并且异戊烯醛缩二异戊烯醇单程转化不完全，需要精馏分离，能耗高。 3、去氢芳樟醇重排法 由去氢芳樟醇于催化剂作用下重排制备柠檬醛，所用催化剂体系为含钒氧化物主 催化剂-硅烷醇助催化剂、四氯化钛或四丁醇钛-铜或银卤化物、二氧化钼双乙酰基丙酮酸 酯-助催化剂弱酸性阳离子交换树脂等催化体系，重排反应于高沸点溶剂石蜡油或DMSO中 进行，收率约为65-80％。 如美国专利文献US6198006和中国专利文献CN101391942A以去氢芳樟醇为原料于 催化体系二氧化钼双乙酰基丙酮酸酯-助催化剂有机酸或弱酸性阳离子交换树脂下，在 DMS0和石油醚或甲苯混合溶剂中，120℃重排制备柠檬醛，反应过程描述为如下合成路线2。 上述合成路线2所用催化剂量大，易于水解，稳定性差，不利于回收套用；单程重排 反应不彻底，分离困难，蒸馏损耗大，收率偏低。上述去氢芳樟醇重排法所用硅烷醇、四氯化 钛或四丁醇钛、二氧化钼双乙酰基丙酮酸酯价格高，成本较高。 6 CN 111574349 A 说 明 书 3/14 页
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种柠檬醛的制备方法。本发明制备方法所用 原料价廉易得，操作步骤简单、安全环保、易于实现，反应原子经济性和选择性高，收率和纯 度高，产品成本低，适于绿色工业化生产。 术语说明： 式Ⅱ化合物：卤代乙醛缩醇或三聚卤代乙醛； 式Ⅲ化合物：Y取代基乙醛缩醇或2,4,6-三Y取代基甲基-1,3,5-三氧六环； 式Ⅳ化合物：6-甲基-5-庚烯-2-酮； 式Ⅰ化合物：柠檬醛。 本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合 物结构式为依据。 本发明的技术方案如下： 一种柠檬醛的制备方法，包括步骤： (1)通过使式Ⅱ化合物和试剂1反应制备式Ⅲ化合物；所述试剂1为镁粉、三苯基膦 或亚磷酸三酯； 其中，式Ⅱ化合物结构式中，X为氯或溴；n＝1、2或3，R为氢、甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基；R1、R2分别各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；R1、R2相同或不同； 式Ⅲ化合物结构式中，R、R1、R2、n分别与式Ⅱ化合物结构式中的R、R1、R2、n相同；取 代基Y为-MgX或式V所示结构： 其中，-MgX中的X与式Ⅱ化合物结构式中的X相同；式V结构式中，R3为甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基，X与式Ⅱ化合物结构式中的X相同，Ph代表 苯； 7 CN 111574349 A 说 明 书 4/14 页 (2)通过使式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物发生反应；然后经酸化、脱保护制备柠檬醛 (I)； 根据本发明优选的，步骤(1)中，所述试剂1为镁粉时，式Ⅱ化合物和试剂1的反应 是格式反应，所述反应是于溶剂A中、活化剂的存在下进行的。 优选的，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、 甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(4-15):1。 优选的，式Ⅱ化合物为卤代乙醛缩醇时，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为 (1.0-1.5):1；进一步优选的，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.1-1.2):1。 优选的，式Ⅱ化合物为三聚卤代乙醛时，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为 (3.0-3.9):1；进一步优选的，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为(3.2-3.5):1。 优选的，所述活化剂为碘、1,2-二溴乙烷、溴乙烷、1,2-二溴丙烷或1,3-二溴丙烷 之一或两种以上的组合；所述活化剂的总质量是式Ⅱ化合物质量的0.04-5.0％；进一步优 选的，所述活化剂的总质量是式Ⅱ化合物质量的0.04-1.0％。 优选的，所述格氏反应温度为10-70℃；进一步优选的，所述格氏反应温度为30-50 ℃。所述格氏反应时间为0.5-5小时；进一步优选的，所述格氏反应时间为1-3小时。格氏反 应温度为重要因素，温度高会导致格氏试剂分解和发生副反应。 优选的，所述式Ⅱ化合物和试剂1的反应包括步骤：将溶剂A1、试剂1、活化剂和式 Ⅱ化合物总质量的2-10％混合，30-50℃引发反应10-30分钟后，于25-40℃之间滴加剩余式 Ⅱ化合物和溶剂A2的混合溶液，1-3小时滴毕后，30-50℃下进行反应；所述溶剂A1、溶剂A2 与溶剂A相同，溶剂A1和溶剂A2的质量比为0.5-3:1。 根据本发明优选的，步骤(1)中，所述试剂1为三苯基膦时，式Ⅱ化合物和试剂1的 反应是取代反应，所述反应是于溶剂B中进行的。 优选的，所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯 乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚 烷、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯；所述溶剂B与式Ⅱ化合物的质量比为(4-11):1。 优选的，式Ⅱ化合物为卤代乙醛缩醇时，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为 (0.95-1.2):1；进一步优选的，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.05):1。 优选的，式Ⅱ化合物为三聚卤代乙醛时，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为 (2.90-3.6):1；进一步优选的，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为(3.0-3.3):1。 优选的，所述取代反应温度为20-100℃；进一步优选的，所述取代反应温度为50- 80℃。所述取代反应时间为2-6小时；进一步优选的，所述取代反应时间为3-4小时。 根据本发明优选的，步骤(1)中，所述试剂1为亚磷酸三酯时，式Ⅱ化合物和试剂1 的反应是取代反应，所述取代反应是于溶剂E中或无溶剂下进行的。 优选的，所述亚磷酸三酯为具有通式P(OR3)3的化合物，其中R3为甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；进一步优选的，所述亚磷酸三酯为亚磷酸三甲 8 CN 111574349 A 说 明 书 5/14 页 酯或亚磷酸三乙酯。 优选的，所述溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、 氯苯或二甲苯；所述溶剂E与式Ⅱ化合物的质量比为5-15:1。 优选的，所述式Ⅱ化合物为卤代乙醛缩醇时，所述试剂1和式Ⅱ化合物的摩尔比为 (1.0-1.5):1；进一步优选的，所述试剂1和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.05-1.25):1。 优选的，所述式Ⅱ化合物为三聚卤代乙醛时，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为 (3.0-3.6):1；进一步优选的，所述试剂1与式Ⅱ化合物的摩尔比为(3.0-3.3):1。 优选的，所述取代反应温度为80-140℃；进一步优选的，所述取代反应温度为100- 120℃。所述取代反应时间为2-10小时；进一步优选的，所述取代反应时间为3-6小时。 根据本发明优选的，步骤(2)中，柠檬醛(I)的制备包括步骤：于溶剂C中，式Ⅲ化合 物和式Ⅳ化合物发生反应；然后于水和溶剂D的存在下，经酸化、脱保护反应制备得到柠檬 醛(I)。 优选的，所述溶剂C为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯 乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯；所述溶剂C与式Ⅳ化合物的质 量比为(4-12):1。 优选的，式Ⅲ化合物为Y取代基乙醛缩醇时，所述式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔 比为(0.9-1.2):1；进一步优选的，式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.95-1.1):1。 优选的，式Ⅲ化合物为2,4,6-三Y取代基甲基-1 ,3,5-三氧六环时，所述式Ⅳ化合 物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.8-3.5):1；进一步优选的，式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔 比为(3.0-3.2):1。 优选的，所述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应温度为-20-80℃；进一步优选的，所 述反应温度为0-50℃；最优选的，所述反应温度为10-30℃。所述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物 的反应时间为0.5-6小时，优选为1-4小时。 优选的，式Ⅳ化合物是以滴加的方式加入含溶剂C和式Ⅲ化合物的混合液中进行 反应。 优选的，所述溶剂D为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、 氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂 D与式Ⅳ化合物的质量比为(2-20):1；所述水和溶剂D的质量比为1:0.8-1.5。 优选的，所述酸化所用酸试剂为氯化铵水溶液、醋酸、硫酸、盐酸或磷酸，使用酸试 剂调节体系的pH值为3.0-7.0。 优选的，所述脱保护反应温度为0-80℃；进一步优选的，所述脱保护反应温度为 20-50℃。所述脱保护反应时间为1-5小时；进一步优选的，所述脱保护反应时间为1-4小时。 优选的，当步骤(1)中所述试剂1为三苯基膦或亚磷酸三酯时，式Ⅲ化合物和式Ⅳ 化合物的反应中还加入碱；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化 钠；式Ⅲ化合物为Y取代基乙醛缩醇时，所述碱与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；进一 步优选的，所述碱与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.1-1.2):1；式Ⅲ化合物为2,4,6-三Y取代基 甲基-1,3,5-三氧六环时，所述碱与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；进一步优选的，所 述碱与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。所述碱以固态形式加入。 9 CN 111574349 A 说 明 书 6/14 页 根据本发明优选的，步骤(1)、(2)中的反应可“一锅法”进行。 根据本发明优选的，步骤(1)、(2)中的反应均是在惰性气体保护下进行；所述惰性 气体为氮气或氩气。 根据本发明，每步反应所得产物的后处理，可以参考本领域现有技术进行。本发明 优选所得产物的后处理方法包括步骤： 步骤(2)中，脱保护反应结束后所得反应液静置分层，所得水相以溶剂D萃取两次， 合并有机相，蒸馏有机相回收溶剂D后，减压蒸馏即得柠檬醛。 本发明反应过程描述为以下反应路线3： 其中，式Ⅱ化合物结构式中，X为氯或溴；n＝1、2或3，R为氢、甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基；R1、R2分别各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；R1、R2相同或不同； 式Ⅲ化合物结构式中，R、R1、R2、n分别与式Ⅱ化合物结构式中的R、R1、R2、n相同；取 代基Y为-MgX或式V所示结构： 其中，-MgX中的X与式Ⅱ化合物结构式中的X相同；式V结构式中，R3为甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基，X与式Ⅱ化合物结构式中的X相同，Ph代表 苯。 本发明的技术特点及有益效果： 1、本发明提供一种柠檬醛的制备方法，该方法利用卤代乙醛缩醇或三聚卤代乙醛 和试剂1(镁粉、三苯基膦或亚磷酸三酯)经格氏反应或取代反应得到相应格氏试剂或 Wittig试剂，然后所得格氏试剂或Wittig试剂与6-甲基-5-庚烯-2-酮反应，然后经酸化、脱 保护得到柠檬醛。 2、本发明工艺流程简便，由卤代乙醛缩醇或三聚卤代乙醛所得格氏试剂或Wittig 10 CN 111574349 A 说 明 书 7/14 页 试剂，可不经分离，直接与6-甲基-5-庚烯-2-酮反应，然后经酸化、脱保护制得柠檬醛，以上 步骤可经“一锅法”进行。 3、本发明既克服了异戊烯醛缩二异戊烯醇重排法存在的流程繁琐、操作条件苛 刻、反应选择性低、收率低、能耗高和产品成本高的弊端，又克服了去氢芳樟醇重排法存在 的所用催化剂量大、催化剂价格高、稳定性差，不利于回收套用、单程重排反应不彻底、难于 分离困难等弊端。本发明制备方法所用原料价廉易得，成本低，操作步骤简单、安全环保、易 于实现，原料和中间体稳定性好，不涉及催化剂的稳定性及寿命等问题，反应原子经济性和 选择性高，目标产物收率(收率可达94.1％)和纯度高，溶剂和三苯基膦易于回收，易于实现 绿色工业化。 4、本发明路线所用原料卤代乙醛缩醇或三聚卤代乙醛，醛基得到了保护，同时伯 碳原子所连接的卤素原子活性高，易于和试剂1(镁粉、三苯基膦或亚磷酸三酯)进行格氏反 应或取代反应，反应选择性专一，所得格氏试剂或Wittig试剂活性高，易于和6-甲基-5-庚 烯-2-酮反应，然后于适宜酸性条件下脱去醛基的保护基，得到两种柠檬醛顺反异构体(柠 檬醛a和柠檬醛b)的混合物。本发明所设计路线的反应均属于经典反应，反应活性强，反应 条件易于控制，反应选择性高，反应条件易于柠檬醛的稳定，为高纯度和高收率制备柠檬醛 提供了本质保证。
