技术摘要：
本发明提供了一种可溶性微针，由可溶性高分子材料和可溶性活性材料在微针阴模中制备得到；所述微针阴模是由微针阳模倒模得到的微孔聚二甲基硅氧烷模具，所述微针阳模是由激光直写技术制备的任意形状的排列的一系列微针。本申请还提供了可溶性微针的制备方法。本发明可 全部
背景技术：
纳米微针是一种高效的新型经皮给药技术，具有多种微型针状结构，其长度一般 为10～150μm。这些微型针头具有合适的长度和足够机械强度，能够刺破皮肤角质层，又不 伤及神经末梢，打破了角质层屏障对药物的阻滞作用，大大提高了药物的递送效率，使大分 子和亲水性药物的经皮递送成为可能。 目前纳米微针包括固体微针、涂层微针、中空微针和可溶性微针；其中固体微针通 常用作皮肤的预处理使皮肤表面产生孔道，通过这些孔道，药物可以递送至皮肤产生作用。 固体微针的制作一般采用一些硬度较好的材料，如，硅、金属、聚合物等。由于固体微针是对 皮肤预处理后再进行药物的涂抹，因此对于药物实际进入体内的量难以精确的控制，而涂 层微针则是建立在固体微针的基础上进一步开发的，药物一般涂覆在针头表面，在微针刺 入皮肤后，涂覆的药物快速溶解在周围液体环境中从而进入体内发挥作用，对于脱氧核糖 核酸(DNA)，蛋白质类药物的递送具有独特的优势。然而涂层微针的载药量受制于微针针体 表面积的影响，通常载药量较小，因此极大得限制了它的应用范围。 中空微针通过在微针内部制造一个中空的结构作为药物储存或者药物传输的通 道，当微针刺穿角质层以后，药物可以通过这个结构释放或者传输到体内。中空微针的制作 材料有金属、玻璃和聚合物等。然而中空微针结构较为复杂，对制作的工艺要求高，因此增 加了制作成本和难度，这为其应用推广增加了一定的难度。可溶解微针由水溶性较好的材 料制作而成，当微针插入皮肤内后，针体吸收皮肤间质液，从而快速溶解释放出包埋在针体 内的药物；与中空微针和和固体微针相比具有对皮肤伤害小、没有断裂在皮肤中的风险、可 以确定进入皮内的药物剂量。与涂层微针相比，可溶解(或可降解)微针的载药区域为整个 针体，在载药量上可以大大提升，并且可溶解(或可降解)微针的制作方式相对比较简单，成 本低，与其他种类微针相比，具有更好的工业化的前景。 微针透皮给药系统集皮下注射给药方式和透皮贴给药的优点于一体，不仅无痛微 创，而且药物吸收效率高，此外，微针给药时患者可自行给药，方便安全。鉴于其潜在的巨大 市场价值，目前已有大量的机构针对微针透皮给药系统进行微针产品的开发。 乔治亚理工学院和疾病控制与预防中心(CDC)正在开发一种新的微针贴片，可以 使人们更容易接种麻疹和其他可预防疫苗的疾病的疫苗。与常规疫苗相比，微针贴片旨在 由受过最少培训的工人进行管理，并简化了存储，分配和处置。正在开发中的微针贴片的尺 寸约为一平方厘米，并用拇指按压即可使用，贴片的下侧衬有100颗由聚合物、糖和疫苗制 成的实心圆锥形微；贴上贴剂后，微针压入皮肤的上层，它们在几分钟内溶解，释放出疫苗。 美国TheraJect公司的微针给药系统DrugMat/VaxMat为可溶微针；通过微针衬底 外的胶带黏附于皮肤上，使针体刺入皮肤，针体在细胞外基质的作用下溶解并释放药物，目 前已证实该剂型中的药物能持续释放。 3 CN 111603435 A 说 明 书 2/8 页 MicroCor是由美国Corium International研制的可溶解微针。活性治疗剂与专有 的聚合物和赋形剂组合混合在一起，以制造出一系列固态可生物降解的微针。这些阵列专 门设计用于优化局部、全身性治疗或预防药物的输送。微针阵列穿透皮肤的浅层，使用时溶 解或生物降解。传统注射会导致流血和不适，可以减少或消除这种情况。 日本Osaka University开发了由透明质酸制成的可溶性微针贴剂(MicroHyala， MH)，使用MH的经皮疫苗接种可对小鼠的多种抗原产生强烈的免疫反应。研究者通过对两组 人群进行研究对比了这种新型注射技术和常规注射疫苗的技术对个体抵御三种流感病毒 A/H1N1、A/H3N2和B的效力；研究结果显示，这种微型针贴片可以更加有效地对个体进行接 种，同时也会使接种个体产生等同或者更强的免疫反应。 由此可见，纳米微针技术作为一种无痛、高效、便利的体外透皮给药方法，可以有 效解决大分子化合物和亲水性化合物经皮递送的难题，对疫苗(抗原)、蛋白质类(抗体、细 胞因子、酶、激素、多肽等)、多糖类和核酸等生物大分子药物的经皮递送都取得了较好的成 果。 传统上，微模板法制备微针模板主要通过离子刻蚀和激光刻蚀制备，其缺点是刻 蚀的精度不高，且设备昂贵、刻蚀速度低，无法满足大批量的生产。因此，成型微针制备PDMS 反转模具制备的微针精度和密度低，对于皮肤伤害大，有针体断入体内的风险，且在形状自 由度、单次给药量以及价格上受到很大限制。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题在于提供一种可溶性微针及其制备方法，本申请提供的可 溶性微针精度高、高宽比大、尺寸可控。 有鉴于此，本申请提供了一种可溶性微针，由可溶性高分子材料和可溶性活性材 料在微针阴模中制备得到；所述微针阴模是由微针阳模倒模得到的微孔聚二甲基硅氧烷模 具，所述微针阳模是由激光直写技术制备的任意形状的排列的一系列微针。 优选的，所述微针阴模中单个微孔的孔深为50～1000μm，最粗处直径为20～200μ m；所述微针阴模中微孔的密度为500～10000根/cm2。 优选的，所述可溶性高分子材料选自透明质酸或盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 支链淀粉、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、羟丙基甲基纤维素和聚乳酸-羟基乙酸共聚物 中的一种或多种，所述可溶性活性材料选自表皮生长因子、曲酸、熊果苷、覆盆子酮、酮葡糖 苷和辅酶Q10中的任意一种或多种；所述透明质酸或盐的分子量为5KDa～1500kDa；所述聚 乙烯醇的醇解度为70～95％，粘度为5～50cps；所述羟丙基甲基纤维素的粘度50～ 400mpa.S；所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量选自30k、60k和90k中的一种或多种。 优选的，所述可溶性微针的形状为圆锥形、三棱锥形、多棱锥形或异形锥形。 本申请还提供了所述的可溶性微针的制备方法，包括以下步骤： 将可溶性高分子材料和可溶性活性材料混合，得到混合液； 在微针阴模中加入混合液，再真空除泡后固化、脱模，得到可溶性微针； 所述微针阴模是由微针阳模倒模得到的微孔聚二甲基硅氧烷模具，所述微针阳模 是由激光直写技术制备的任意形状的排列的一系列微针。 优选的，所述微针阴模的制备方法具体为： 4 CN 111603435 A 说 明 书 3/8 页 将聚二甲基硅氧烷的预聚物和固化剂混合，将得到的混合液滴加至微针阳模上， 真空脱泡后固化、脱模，得到微针阴模。 优选的，所述激光直写技术的显影和曝光具体为： 将微针阳模于丙二醇甲醚醋酸酯中浸泡5～10min，再置于异丙醇中浸泡1～5min 进行显影； 将上述得到的微针阳模在紫外照射下5～10min进行二次曝光。 优选的，所述激光直写技术得到的固化光刻胶的表面固化，内部为液态的光刻胶。 本申请还提供了一种可溶性微针贴片，包括底板和上述方案所述的可溶性微针或 所述的制备方法所制备的可溶性微针。 优选的，所述底板按照以下方法制备： 将聚乙烯醇或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物、共聚维酮、羧甲基纤维素、 羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素中的一种或多种与溶剂以5％～35％：65％～95％的比例 混合，真空消泡处理；所述溶剂为水、乙醇或丙二醇。 本申请提供了一种可溶性微针，其由可溶性高分子材料和可溶性活性材料在微针 阴模中制备得到；所述微针阴模是由微针阳模倒模得到的微孔聚二甲基硅氧烷模具，所述 微针阳模是由激光直写技术制备的任意形状的排列的一系列微针。本申请利用双光子聚合 技术和聚二甲基硅氧烷(PDMS)微成型工艺相结合制备纳米可溶微针，即通过双光子激光直 写技术制备了纳米微针模板，再通过纳米微针阳模利用聚二甲基硅氧烷(PDMS)材料制备阴 模，最终可制备可溶纳米微针。本申请采用上述技术制备可溶纳米微针具有无需掩膜、对基 底表面平整度要求低、加工流程简单、微针高宽比大、精度高、生产周期短、节约材料和加工 灵活满足个性化需求特点。 附图说明 图1为本发明采用激光直写技术制备微针阳模示意图； 图2为本发明采用激光直写技术制备的微针阳模模型； 图3为本发明采用激光直写技术制备的微针阳模翻版的微针模板； 图4为本发明采用激光直写技术制备的微针模板扫描电镜观察(×200)照片； 图5为本发明可以制备的微针形状示意图； 图6为采用光滑的底板制备的可溶性微针贴片的微观照片； 图7为采用粗糙的底板制备的可溶性微针贴片的微观照片。
本发明提供了一种可溶性微针，由可溶性高分子材料和可溶性活性材料在微针阴模中制备得到；所述微针阴模是由微针阳模倒模得到的微孔聚二甲基硅氧烷模具，所述微针阳模是由激光直写技术制备的任意形状的排列的一系列微针。本申请还提供了可溶性微针的制备方法。本发明可 全部
背景技术：
纳米微针是一种高效的新型经皮给药技术，具有多种微型针状结构，其长度一般 为10～150μm。这些微型针头具有合适的长度和足够机械强度，能够刺破皮肤角质层，又不 伤及神经末梢，打破了角质层屏障对药物的阻滞作用，大大提高了药物的递送效率，使大分 子和亲水性药物的经皮递送成为可能。 目前纳米微针包括固体微针、涂层微针、中空微针和可溶性微针；其中固体微针通 常用作皮肤的预处理使皮肤表面产生孔道，通过这些孔道，药物可以递送至皮肤产生作用。 固体微针的制作一般采用一些硬度较好的材料，如，硅、金属、聚合物等。由于固体微针是对 皮肤预处理后再进行药物的涂抹，因此对于药物实际进入体内的量难以精确的控制，而涂 层微针则是建立在固体微针的基础上进一步开发的，药物一般涂覆在针头表面，在微针刺 入皮肤后，涂覆的药物快速溶解在周围液体环境中从而进入体内发挥作用，对于脱氧核糖 核酸(DNA)，蛋白质类药物的递送具有独特的优势。然而涂层微针的载药量受制于微针针体 表面积的影响，通常载药量较小，因此极大得限制了它的应用范围。 中空微针通过在微针内部制造一个中空的结构作为药物储存或者药物传输的通 道，当微针刺穿角质层以后，药物可以通过这个结构释放或者传输到体内。中空微针的制作 材料有金属、玻璃和聚合物等。然而中空微针结构较为复杂，对制作的工艺要求高，因此增 加了制作成本和难度，这为其应用推广增加了一定的难度。可溶解微针由水溶性较好的材 料制作而成，当微针插入皮肤内后，针体吸收皮肤间质液，从而快速溶解释放出包埋在针体 内的药物；与中空微针和和固体微针相比具有对皮肤伤害小、没有断裂在皮肤中的风险、可 以确定进入皮内的药物剂量。与涂层微针相比，可溶解(或可降解)微针的载药区域为整个 针体，在载药量上可以大大提升，并且可溶解(或可降解)微针的制作方式相对比较简单，成 本低，与其他种类微针相比，具有更好的工业化的前景。 微针透皮给药系统集皮下注射给药方式和透皮贴给药的优点于一体，不仅无痛微 创，而且药物吸收效率高，此外，微针给药时患者可自行给药，方便安全。鉴于其潜在的巨大 市场价值，目前已有大量的机构针对微针透皮给药系统进行微针产品的开发。 乔治亚理工学院和疾病控制与预防中心(CDC)正在开发一种新的微针贴片，可以 使人们更容易接种麻疹和其他可预防疫苗的疾病的疫苗。与常规疫苗相比，微针贴片旨在 由受过最少培训的工人进行管理，并简化了存储，分配和处置。正在开发中的微针贴片的尺 寸约为一平方厘米，并用拇指按压即可使用，贴片的下侧衬有100颗由聚合物、糖和疫苗制 成的实心圆锥形微；贴上贴剂后，微针压入皮肤的上层，它们在几分钟内溶解，释放出疫苗。 美国TheraJect公司的微针给药系统DrugMat/VaxMat为可溶微针；通过微针衬底 外的胶带黏附于皮肤上，使针体刺入皮肤，针体在细胞外基质的作用下溶解并释放药物，目 前已证实该剂型中的药物能持续释放。 3 CN 111603435 A 说 明 书 2/8 页 MicroCor是由美国Corium International研制的可溶解微针。活性治疗剂与专有 的聚合物和赋形剂组合混合在一起，以制造出一系列固态可生物降解的微针。这些阵列专 门设计用于优化局部、全身性治疗或预防药物的输送。微针阵列穿透皮肤的浅层，使用时溶 解或生物降解。传统注射会导致流血和不适，可以减少或消除这种情况。 日本Osaka University开发了由透明质酸制成的可溶性微针贴剂(MicroHyala， MH)，使用MH的经皮疫苗接种可对小鼠的多种抗原产生强烈的免疫反应。研究者通过对两组 人群进行研究对比了这种新型注射技术和常规注射疫苗的技术对个体抵御三种流感病毒 A/H1N1、A/H3N2和B的效力；研究结果显示，这种微型针贴片可以更加有效地对个体进行接 种，同时也会使接种个体产生等同或者更强的免疫反应。 由此可见，纳米微针技术作为一种无痛、高效、便利的体外透皮给药方法，可以有 效解决大分子化合物和亲水性化合物经皮递送的难题，对疫苗(抗原)、蛋白质类(抗体、细 胞因子、酶、激素、多肽等)、多糖类和核酸等生物大分子药物的经皮递送都取得了较好的成 果。 传统上，微模板法制备微针模板主要通过离子刻蚀和激光刻蚀制备，其缺点是刻 蚀的精度不高，且设备昂贵、刻蚀速度低，无法满足大批量的生产。因此，成型微针制备PDMS 反转模具制备的微针精度和密度低，对于皮肤伤害大，有针体断入体内的风险，且在形状自 由度、单次给药量以及价格上受到很大限制。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题在于提供一种可溶性微针及其制备方法，本申请提供的可 溶性微针精度高、高宽比大、尺寸可控。 有鉴于此，本申请提供了一种可溶性微针，由可溶性高分子材料和可溶性活性材 料在微针阴模中制备得到；所述微针阴模是由微针阳模倒模得到的微孔聚二甲基硅氧烷模 具，所述微针阳模是由激光直写技术制备的任意形状的排列的一系列微针。 优选的，所述微针阴模中单个微孔的孔深为50～1000μm，最粗处直径为20～200μ m；所述微针阴模中微孔的密度为500～10000根/cm2。 优选的，所述可溶性高分子材料选自透明质酸或盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 支链淀粉、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、羟丙基甲基纤维素和聚乳酸-羟基乙酸共聚物 中的一种或多种，所述可溶性活性材料选自表皮生长因子、曲酸、熊果苷、覆盆子酮、酮葡糖 苷和辅酶Q10中的任意一种或多种；所述透明质酸或盐的分子量为5KDa～1500kDa；所述聚 乙烯醇的醇解度为70～95％，粘度为5～50cps；所述羟丙基甲基纤维素的粘度50～ 400mpa.S；所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量选自30k、60k和90k中的一种或多种。 优选的，所述可溶性微针的形状为圆锥形、三棱锥形、多棱锥形或异形锥形。 本申请还提供了所述的可溶性微针的制备方法，包括以下步骤： 将可溶性高分子材料和可溶性活性材料混合，得到混合液； 在微针阴模中加入混合液，再真空除泡后固化、脱模，得到可溶性微针； 所述微针阴模是由微针阳模倒模得到的微孔聚二甲基硅氧烷模具，所述微针阳模 是由激光直写技术制备的任意形状的排列的一系列微针。 优选的，所述微针阴模的制备方法具体为： 4 CN 111603435 A 说 明 书 3/8 页 将聚二甲基硅氧烷的预聚物和固化剂混合，将得到的混合液滴加至微针阳模上， 真空脱泡后固化、脱模，得到微针阴模。 优选的，所述激光直写技术的显影和曝光具体为： 将微针阳模于丙二醇甲醚醋酸酯中浸泡5～10min，再置于异丙醇中浸泡1～5min 进行显影； 将上述得到的微针阳模在紫外照射下5～10min进行二次曝光。 优选的，所述激光直写技术得到的固化光刻胶的表面固化，内部为液态的光刻胶。 本申请还提供了一种可溶性微针贴片，包括底板和上述方案所述的可溶性微针或 所述的制备方法所制备的可溶性微针。 优选的，所述底板按照以下方法制备： 将聚乙烯醇或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物、共聚维酮、羧甲基纤维素、 羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素中的一种或多种与溶剂以5％～35％：65％～95％的比例 混合，真空消泡处理；所述溶剂为水、乙醇或丙二醇。 本申请提供了一种可溶性微针，其由可溶性高分子材料和可溶性活性材料在微针 阴模中制备得到；所述微针阴模是由微针阳模倒模得到的微孔聚二甲基硅氧烷模具，所述 微针阳模是由激光直写技术制备的任意形状的排列的一系列微针。本申请利用双光子聚合 技术和聚二甲基硅氧烷(PDMS)微成型工艺相结合制备纳米可溶微针，即通过双光子激光直 写技术制备了纳米微针模板，再通过纳米微针阳模利用聚二甲基硅氧烷(PDMS)材料制备阴 模，最终可制备可溶纳米微针。本申请采用上述技术制备可溶纳米微针具有无需掩膜、对基 底表面平整度要求低、加工流程简单、微针高宽比大、精度高、生产周期短、节约材料和加工 灵活满足个性化需求特点。 附图说明 图1为本发明采用激光直写技术制备微针阳模示意图； 图2为本发明采用激光直写技术制备的微针阳模模型； 图3为本发明采用激光直写技术制备的微针阳模翻版的微针模板； 图4为本发明采用激光直写技术制备的微针模板扫描电镜观察(×200)照片； 图5为本发明可以制备的微针形状示意图； 图6为采用光滑的底板制备的可溶性微针贴片的微观照片； 图7为采用粗糙的底板制备的可溶性微针贴片的微观照片。
