技术摘要：
本发明公开了2，3，4‑三取代四氢吡咯烷类化合物化合物及其制备方法和应用，具体公开了一类2，3，4‑三取代四氢吡咯烷类化合物(I)，药理试验证明，本发明的化合物对肺腺癌(A549)、人黑色素瘤细胞(A375)、人结肠癌(LOVO)、人肝癌(HepG2)具有较强的抑制作用，化合物P6对 全部
背景技术：
恶性肿瘤(癌症)已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，根据 最新的统计数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％，且近十几年来恶性肿瘤的 发病死亡均呈持续上升态势，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿，防控形势严峻。 2019年1月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据显示：2015年恶性 肿瘤发病约392.9万人，死亡约233.8万人。平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7.5 个人被确诊为癌症。与历史数据相比，癌症负担呈持续上升态势。近10多年来，恶性肿瘤发 病率每年保持约3.9％的增幅，死亡率每年保持2.5％的增幅。肺癌、肝癌、上消化系统肿瘤 及结直肠癌、女性乳腺癌等依然是我国主要的恶性肿瘤。肺癌位居男性发病第1位，而乳腺 癌为女性发病首位。 随着城镇化、老龄化进程的不断加快和生活方式的改变，炎症性疾病已成为影响 全球人群健康的重要威胁之一，包括许多传染性疾病和自身免疫性疾病、恶性肿瘤、心血管 疾病、糖尿病等慢性非传染性重大疾病都属于炎症性疾病范畴，这些疾病正在全球范围蔓 延并且已演变成严重危害人类健康和社会经济可持续发展的重要公共卫生问题，抓住炎症 发生发展这一众多疾病的共性机制开展研究，将为疾病的预防、诊断和治疗提供新的策略， 越来越受到各国政府和社会展开的高度重视。 由于癌症和炎症性疾病的发病率呈逐年升高的趋势，其病理机制非常复杂，因此， 发现结构多样性的药物来缓解癌症和迫在眉睫。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供一类2，3，4-三取代四氢吡咯烷类化合物及其药学 上可接受的盐、其制备方法、药物组合物以及其在制备预防和/或治疗与Sphk1功能异常相 关的疾病中的应用。 为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案： 本发明技术方案的第一方面是提供如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的 盐： 其中，R为 4 CN 111574421 A 说 明 书 2/13 页 优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为 更优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为 5 CN 111574421 A 说 明 书 3/13 页 进一步优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为 更 进 一 步 优 选 的 ，上 述 化 合 物 或 其 药 学 上 可 接 受 的 盐 ，所 述 R 为 本发明上述任一化合物药学上可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐，其中有机酸包 括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括 盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸。 本发明技术方案的第二方面是提供第一方面所述化合物的制备方法，本发明的通 式(I)化合物可用下述方法制备： R’＝ R为 6 CN 111574421 A 说 明 书 4/13 页 将化合物II溶解于二氯甲烷中，于氮气保护下，加入相应烯烃，Grubbs2nd，加热回 流反应7h，以TLC检测反应原料消失；反应液冷却至室温并通过短硅胶柱过滤，用EtOAc洗 脱，得化合物粗品(III)；将化合物粗品(III)溶解于乙腈中，于氮气保护下加入碳酸铯，苯 硫酚，50℃反应3h，以TLC检测反应原料消失；反应液冷却至室温并通过短硅胶柱过滤，用二 氯甲烷洗脱，得化合物粗品(IV)；将化合物粗品(IV)溶解于甲醇中，加入20％氢氧化钯碳 (30wt％)，10％钯碳(10wt％)，于氢气条件下反应24h，反应液用硅藻土过滤，旋干溶剂，得 化合物粗品(V)；将化合物粗品(V)溶解于乙腈/水(体积比1:4)中，加入硝酸铈铵，室温反应 3h，反应液直接用硅胶柱层析分离(洗脱剂为甲醇-乙醇-二氯甲烷-氨水-6:12:77:5)，得目 标化合物。 本发明技术方案的第三方面是提供包含第一方面所述化合物的药物组合物其药 学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可 接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物 0.01g～10g，可以为0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.04g、0.05g、0.1g、0.125g、 0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、 7g、8g、9g、10g等。 本发明任一化合物、其药学上可接受的盐，可以口服或肠胃外给药等方式施用于 需要这种治疗的患者。 用于肠胃外给药时，可制成注射剂。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规 方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯 化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他 还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物 的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、 乳化剂、助悬剂等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等； 也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入 适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。 本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片 剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂 7 CN 111574421 A 说 明 书 5/13 页 等常用药用辅料。 本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。 本发明的化合物临床所用剂量为0.01-1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的 不同偏离此范围。 本发明技术方案的第四方面是提供包含第一方面所述化合物以及第三方面所述 药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。所述癌症包括结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃 癌、肺腺癌、黑色素瘤、食管癌。 本发明技术方案的第四方面是提供包含第一方面所述化合物以及第三方面所述 药物组合物在制备治疗炎症性疾的药物中的应用，所述炎症性疾病包括炎症性肠病、肝炎、 哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎或多发性硬化症。 有益技术效果： 药理实验结果标明，本发明的化合物对肺腺癌(A549)、人黑色素瘤细胞(A375)、人 结肠癌(LOVO)、人肝癌(HepG2)具有较强的抑制作用，化合物P6对人食管癌(TE-1)具有较强 的抑制作用。本发明的化合物对人类风湿性关节炎滑膜细胞具有较强的抑制作用。 此外，本发明提供的制备方法具有不需要中间体分离，反应条件温和、操作简单等 特点。
本发明公开了2，3，4‑三取代四氢吡咯烷类化合物化合物及其制备方法和应用，具体公开了一类2，3，4‑三取代四氢吡咯烷类化合物(I)，药理试验证明，本发明的化合物对肺腺癌(A549)、人黑色素瘤细胞(A375)、人结肠癌(LOVO)、人肝癌(HepG2)具有较强的抑制作用，化合物P6对 全部
背景技术：
恶性肿瘤(癌症)已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，根据 最新的统计数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％，且近十几年来恶性肿瘤的 发病死亡均呈持续上升态势，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿，防控形势严峻。 2019年1月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据显示：2015年恶性 肿瘤发病约392.9万人，死亡约233.8万人。平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7.5 个人被确诊为癌症。与历史数据相比，癌症负担呈持续上升态势。近10多年来，恶性肿瘤发 病率每年保持约3.9％的增幅，死亡率每年保持2.5％的增幅。肺癌、肝癌、上消化系统肿瘤 及结直肠癌、女性乳腺癌等依然是我国主要的恶性肿瘤。肺癌位居男性发病第1位，而乳腺 癌为女性发病首位。 随着城镇化、老龄化进程的不断加快和生活方式的改变，炎症性疾病已成为影响 全球人群健康的重要威胁之一，包括许多传染性疾病和自身免疫性疾病、恶性肿瘤、心血管 疾病、糖尿病等慢性非传染性重大疾病都属于炎症性疾病范畴，这些疾病正在全球范围蔓 延并且已演变成严重危害人类健康和社会经济可持续发展的重要公共卫生问题，抓住炎症 发生发展这一众多疾病的共性机制开展研究，将为疾病的预防、诊断和治疗提供新的策略， 越来越受到各国政府和社会展开的高度重视。 由于癌症和炎症性疾病的发病率呈逐年升高的趋势，其病理机制非常复杂，因此， 发现结构多样性的药物来缓解癌症和迫在眉睫。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供一类2，3，4-三取代四氢吡咯烷类化合物及其药学 上可接受的盐、其制备方法、药物组合物以及其在制备预防和/或治疗与Sphk1功能异常相 关的疾病中的应用。 为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案： 本发明技术方案的第一方面是提供如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的 盐： 其中，R为 4 CN 111574421 A 说 明 书 2/13 页 优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为 更优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为 5 CN 111574421 A 说 明 书 3/13 页 进一步优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为 更 进 一 步 优 选 的 ，上 述 化 合 物 或 其 药 学 上 可 接 受 的 盐 ，所 述 R 为 本发明上述任一化合物药学上可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐，其中有机酸包 括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括 盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸。 本发明技术方案的第二方面是提供第一方面所述化合物的制备方法，本发明的通 式(I)化合物可用下述方法制备： R’＝ R为 6 CN 111574421 A 说 明 书 4/13 页 将化合物II溶解于二氯甲烷中，于氮气保护下，加入相应烯烃，Grubbs2nd，加热回 流反应7h，以TLC检测反应原料消失；反应液冷却至室温并通过短硅胶柱过滤，用EtOAc洗 脱，得化合物粗品(III)；将化合物粗品(III)溶解于乙腈中，于氮气保护下加入碳酸铯，苯 硫酚，50℃反应3h，以TLC检测反应原料消失；反应液冷却至室温并通过短硅胶柱过滤，用二 氯甲烷洗脱，得化合物粗品(IV)；将化合物粗品(IV)溶解于甲醇中，加入20％氢氧化钯碳 (30wt％)，10％钯碳(10wt％)，于氢气条件下反应24h，反应液用硅藻土过滤，旋干溶剂，得 化合物粗品(V)；将化合物粗品(V)溶解于乙腈/水(体积比1:4)中，加入硝酸铈铵，室温反应 3h，反应液直接用硅胶柱层析分离(洗脱剂为甲醇-乙醇-二氯甲烷-氨水-6:12:77:5)，得目 标化合物。 本发明技术方案的第三方面是提供包含第一方面所述化合物的药物组合物其药 学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可 接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物 0.01g～10g，可以为0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.04g、0.05g、0.1g、0.125g、 0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、 7g、8g、9g、10g等。 本发明任一化合物、其药学上可接受的盐，可以口服或肠胃外给药等方式施用于 需要这种治疗的患者。 用于肠胃外给药时，可制成注射剂。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规 方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯 化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他 还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物 的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、 乳化剂、助悬剂等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等； 也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入 适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。 本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片 剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂 7 CN 111574421 A 说 明 书 5/13 页 等常用药用辅料。 本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。 本发明的化合物临床所用剂量为0.01-1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的 不同偏离此范围。 本发明技术方案的第四方面是提供包含第一方面所述化合物以及第三方面所述 药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。所述癌症包括结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃 癌、肺腺癌、黑色素瘤、食管癌。 本发明技术方案的第四方面是提供包含第一方面所述化合物以及第三方面所述 药物组合物在制备治疗炎症性疾的药物中的应用，所述炎症性疾病包括炎症性肠病、肝炎、 哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎或多发性硬化症。 有益技术效果： 药理实验结果标明，本发明的化合物对肺腺癌(A549)、人黑色素瘤细胞(A375)、人 结肠癌(LOVO)、人肝癌(HepG2)具有较强的抑制作用，化合物P6对人食管癌(TE-1)具有较强 的抑制作用。本发明的化合物对人类风湿性关节炎滑膜细胞具有较强的抑制作用。 此外，本发明提供的制备方法具有不需要中间体分离，反应条件温和、操作简单等 特点。
