技术摘要：
公开一种校准质谱仪10的方法以及用于所述质谱仪10的控制器200。所述质谱仪10包含生成样本离子的第一离子源20、生成外部校准物离子的第二离子源50以及质量分析器100。执行初步质量校准。在样本分析的时间段t之后，将外部校准物离子与所述样本离子分别引入到所述质谱仪10  全部
背景技术：
质谱通常需要某种形式的质量校准以确保质谱中报告的质量是准确的。通常，对 形成“校准混合物”的多个校准种类进行测量，并确定已知的校准物离子种类的质荷(m/z) 比与其理论m/z比之间的关系。理论m/z比是指实际或已知的m/z比。通常拟合并调整校准曲 线，以使校准化合物的以实验方式确定的值与理论值之间的误差最小化。接着，可将校准曲 线用在后续质量分析中，以校正测得的m/z比。 由于时间上可变的条件，例如温度波动，测得的m/z(或在飞行时间MS的情况下，涉 及m/z的平方根的飞行时间)随时间而偏移。因此，在某一时间获得的校准曲线以当时的实 验条件为基础，并且可能无法提供准确的随后分析的离子m/z。解决此问题的一种方式是通 过选择材料和构造，从而使温度偏移的影响最小化。由于受影响材料的热时间限制(热惯 性)，此类方法难以进行并且较贵，无论如何，还可能无效。 作为替代方案，已提议测量温度且接着基于测得的温度来调整校准参数。此类方 法计算繁重，并且准确而充分地测量温度可能具有挑战性。 解决时间漂移的另一方法是定期重新校准质谱仪——也就是说，重新计算校准曲 线。这需要使用已知的质量标准以允许计算修正/更新后的校准曲线参数。 使用此类“校准混合物”——即，使用单独地供应到质谱仪的已知m/z的离子种类) 会造成困难。如果未充分频繁地重新计算校准系数，这可能就会导致m/z或TOF测量值的不 可接受的不准确性；由于在分析校准混合物时没有进行任何样本测量，过度的重新校准就 会负面地影响样本处理量，并且会干扰通常用于质谱分析的色谱过程。 样本处理量的这个问题的一个解决方案是采用所谓的“内部锁定质量”，也就是 说，与样本混合并具有已知m/z的离子种类。内部锁定质量可在样本制备阶段与样本混合， 也可从环境污染物(例如在色谱法和/或电离过程中由装置或其消耗品发出的分子)产生， 前提是其具有已知质荷比。接着，可使用锁定质量在每个频谱中校正样本离子种类m/z或 TOF。如果已知锁定质量离子的测得的m/z或TOF偏移，则接着对样本离子的测得的m/z或TOF 进行全局调整以校正所述偏移。所施加的调整是对所有离子的测得的质荷比的全局调整， 并且反映以下实情：由于例如温度的升高，测得的质荷比存在全局偏移。 在许多专利公开案中已论述了对质谱仪中的校准漂移问题的各种特定解决方法。 例如，US-B2-7,518,104公开了一种用于确定参数何时充分改变以保证重新校准的方法。 US-B2-9,881 ,776采取了不同的方法，并在分析物信号低于特定阈值时进行重新 校准，以避免干扰分析物峰，使得重新校准测量不会占用可用于ms/ms分析的时间。US-B2- 9,805,920提出了响应于内部或外部锁定质量的测得的或估计的m/z来校正校准系数。 5 CN 111554559 A 说　明　书 2/13 页 US-B-7,053,365公开了通过使用先前记录并存储在计算机存储器中的标准频谱 来校正样本的测得的m/z。 US-B-9,418,824公开了一种或多种锁定质量离子的使用，所述离子起初与校准混 合物混合以形成内部锁定质量。随后分析所述锁定质量，以允许重新校准。本文件指示，由 于频谱干扰引起的频谱中的系统误差和残留误差，因此需要多于一个锁定质量。 GB-A-2,563,077利用 等傅立叶变换质谱仪(FTMS)中质量分析的相对 温度独立性来提供飞行时间质谱仪的交叉校准。 上述针对系统参数的时间变化所致的重新校准的提议具有各种缺点。例如，全面 重新校准(也就是说，对校准混合物中一系列校准物离子进行二次或进一步分析，以允许推 导出跨越一定m/z范围的校准曲线)的耗时可能让人无法接受。将锁定质量添加到样本谱中 (内部校准)存在问题：例如，锁定质量可能会干扰未知的样本分析物峰，从而导致锁定质量 测量的可靠性降低；必须提供构件来将锁定质量和样本添加在一起；而且还有时间损失。此 外，在ms/ms分析中，要碎片化的隔离母离子和锁定质量离子通常位于质谱的不同部分，并 且需要额外的离子分离和组合步骤。 在此背景下，本发明力图提供一种改进的校准质谱仪的方法。
技术实现要素：
根据本发明的第一方面，提供一种如权利要求1所限定的校准。质谱仪的方法本发 明还扩展到根据权利要求13所述的用于质谱仪的控制器，以及包括此类控制器的质谱仪。 本发明利用了存在于电子转移解离(ETD)中的试剂的存在。所述试剂用作外部校 准物。质谱仪会周期性地从捕捉和分析样本离子切换到测量外部校准物的质量。如果测得 的质量与参考质量的差异小于阈值量，则以所述差异为基础来调整质谱仪的校准曲线。然 而，如果测得的质量与外部校准物的参考质量的差异大于阈值，则可例如使用样本夹带的 一个或多个锁定质量作为内部校准物，或通过使用校准混合物来对质谱仪进行全面重新校 准。参考质量是指理论质量，即，基于外部校准物的成分元素和电荷状态计算出的质荷比， 或是来自已使用当前初步质量校准校正的外部校准物的前一测量的数据。 因此，此类方法提供了一种用于质量校准的混合解决方案，其优化了样本处理量， 同时使因在系统参数随时间改变时未校正的校准曲线所致的不可接受的质量准确性误差 的风险最小化。当系统参数发生小变化时，可实现校准曲线的相对快速和有益的重新计算， 而当确定在分析方面需要时，所述方法仍可提供质谱仪的全面重新校准。此外，基于外部校 准物可仅含有一个或两个需要确定质量的离子种类，相对快速地测量外部校准物是可行 的。所述方法特别适合于飞行时间质谱仪，包含高分辨率多反射质谱仪，其中扫描速度意指 外部校准物分析所需的时间通常约为毫秒或更低。飞行时间质谱仪还比例如FTMS/轨道捕 集质谱仪对温度变化更敏感，使得需要更定期地重新校准。 因此，质谱仪可具有关于何时需要进行全面重新校准的有根据(依赖数据)的决 策，并且对样本离子处理量的中断相对最小。先前的方法仅仅提出以周期间隔进行耗时的 全面重新校准，而与暗示全面重新校准实际上是必需的或者过期的任何信息无关。 此外，使用外部校准物可避免可能降低校准可靠性的校准物峰与样本峰发生干扰 的任何可能性。 6 CN 111554559 A 说　明　书 3/13 页 附图说明 本发明可用数个方式来实践，现将仅通过举例并且参考附图来描述一些实施例， 在附图中： 图1示出适于实施体现本发明的质量校准技术的质谱仪的示意性布局； 图2示出根据本发明的第一示范性实施例的质量校准技术的流程图；以及 图3示出根据本发明的第二示范性实施例的质量校准技术的流程图； 图4示出适于实施体现本发明的质量校准技术的质谱仪的另一实施例的示意性布 局。