技术摘要：
本发明涉及抗人白介素23(hIL‑23)单克隆抗体及其应用。本发明的抗人白介素23(hIL‑23)单克隆抗体包含三个重链互补决定区(CDR‑H1、CDR‑H2和CDR‑H3)和三个轻链互补决定区(CDR‑L1、CDR‑L2和CDR‑L3)，其中，(a)CDR‑H1的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示；(b)CDR‑H2的  全部
背景技术：
IL-23主要由活化的树突状细胞、巨噬细胞及单核细胞等产生，是IL-12异源二聚 体细胞因子家族成员，主要由IL-23p19和IL-12/IL-23p40两个亚基组成。IL-23受体包括 IL-12受体β1和IL-23受体2个亚基，IL-23通过与T细胞、NK细胞、单核巨噬细胞/树突状细胞 表面表达受体IL-23R以及IL-12Rβ1作用，激活下游信号通路发挥生物学功能。IL-23主要作 用于Th17细胞，诱导其产生IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22等促炎细胞因子，在银屑病、银屑 病关节炎、多发性硬化、克罗恩病、炎症性肠病等自身免疫和炎症性疾病中发挥重要作用。 IL-23介导的信号转导及生物学效应与多种类型的疾病相关，包括类风湿性关节 炎、幼年类风湿性关节炎、全身发病的幼年类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、 骨关节炎、胃溃疡、炎性肠病、溃疡性结肠炎、急性胰腺炎、原发性胆汁性硬化、桥本氏甲状 腺炎、系统性红斑狼疮、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎、视神经炎、特发性肺纤维化、系统性血管 炎/韦格纳氏肉芽肿、过敏性/特应性疾病、哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、成人呼吸窘迫综合征、 过敏性接触性皮炎、白癜风、牛皮癣、斑秃、天胞疮、硬皮病、过敏性/特应性结膜炎、过敏性 肺炎、器官移植排斥、移植物抗宿主病、全身炎症反应综合征、格雷夫斯氏病、雷诺氏病、B型 胰岛素抵抗糖尿病、重症肌无力、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、急性肾衰竭等。 强生公司、艾伯维公司研发的靶向IL-23的单克隆抗体药物Guselkumab(商品名 Tremfya)、Risankizumab(商品名SKYRIZI)已经被美国FDA批准治疗银屑病、银屑病关节炎， 以及开展克罗恩病、炎性肠病的III期临床研究。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种新的抗人白介素23(hIL-23)单克隆抗体、包含该单克 隆抗体的药物组合物以及该单克隆抗体的制药用途。 即，本发明包括： 1 .一种分离的抗人白介素23单克隆抗体，其包含三个重链互补决定区(CDR-H1、 CDR-H2和CDR-H3)和三个轻链互补决定区(CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)，其中： (a)CDR-H1(在本说明书中CDR-H1表示重链CDR1)的氨基酸序列如SEQ  ID  NO：1 (NHEMS)所示； (b)CDR-H2(在本说明书中CDR-H2表示重链CDR2)的氨基酸序列如SEQ  ID  NO：2 (IITTSDTTYYATWAKG)所示； (c)CDR-H3(在本说明书中CDR-H3表示重链CDR3)的氨基酸序列如SEQ  ID  NO：3 (VDIVLLSVTSRI)所示； (d)CDR-L1(在本说明书中CDR-L1表示轻链CDR1)的氨基酸序列如SEQ  ID  NO：4 3 CN 111718414 A 说　明　书 2/10 页 (QASQSVSTYLS)所示； (e)CDR-L2(在本说明书中CDR-L2表示轻链CDR2)的氨基酸序列如SEQ  ID  NO：5 (GASNLES)所示；且 (f)CDR-L3(在本说明书中CDR-L3表示轻链CDR3)的氨基酸序列如SEQ  ID  NO：6 (QSGYVFAGLT)所示。 2.根据项1所述的单克隆抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其中， 所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ  ID  NO：7所示，其氨基酸序列为 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNHEMSWVRQAPGKGLEWIGIITTSDTTYYATWAKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVDIVLLSVTSRIWGQGTLVTVSS；且， 所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ  ID  NO：8所示，其氨基酸序列为 DVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSVSTYLSWYQQKPGKAPKLLIYGASNLESGVPSRFSGSGSG TDFTLTISSLQPEDFATYYCQSGYVFAGLTFGGGTKVEIK。 3.一种分离的核酸，其编码前述任一单克隆抗体。 4.一种宿主细胞，其包含根据项3所述的核酸。 所述核酸可以存在于载体上。载体可以属于任意类型，例如，重组载体诸如表达载 体。可以使用多种宿主细胞中的任一种。在一个实施方案中，宿主细胞是原核细胞，例如，大 肠杆菌(E.coli)。在另一个实施方案中，宿主细胞是真核细胞，例如，哺乳动物细胞，诸如中 国仓鼠卵巢(CHO)细胞。 5.一种生产单克隆抗体的方法，所述方法包括培养根据项4所述的宿主细胞从而 生产前述任一单克隆抗体。 所述方法包括在合适的宿主细胞中表达编码所述抗人白介素23单克隆抗体的重 组载体，从而生产所述单克隆抗体。在某些实施方案中，所述方法包括培养包含编码所述抗 人白介素23单克隆抗体的核酸的宿主细胞，从而表达所述核酸。所述方法可以进一步包括 从宿主细胞培养物或宿主细胞培养基回收所述抗人白介素23单克隆抗体。 6.一种药物组合物，其包含前述任一单克隆抗体和药学上可接受的载体。 所述药物组合物可以进一步包含另外的治疗剂(例如，不同的抗人白介素23(hIL- 23)抗体)。 7.根据项6所述的药物组合物，其用于治疗IL-23介导的信号转导相关的疾病。 8.根据项7所述的药物组合物，其中，所述IL-23介导的信号转导相关的疾病为类 风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎、全身发病的幼年类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、强 直性脊柱炎、骨关节炎、胃溃疡、炎性肠病、溃疡性结肠炎、急性胰腺炎、原发性胆汁性肝硬 化、桥本氏甲状腺炎、系统性红斑狼疮、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎、视神经炎、特发性肺纤维 化、系统性血管炎/韦格纳氏肉芽肿、过敏性/特应性疾病、哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、成人呼 吸窘迫综合征、过敏性接触性皮炎、白癜风、牛皮癣、斑秃、天胞疮、硬皮病、过敏性结膜炎、 过敏性肺炎、器官移植排斥、移植物抗宿主病、全身炎症反应综合征、格雷夫斯氏病、雷诺氏 病、B型胰岛素抵抗糖尿病、重症肌无力、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎和/或急性肾衰竭。 9.前述任一单克隆抗体在制备用于治疗IL-23介导的信号转导相关的疾病的药物 中的用途。 10.根据项9所述的用途，其中，所述IL-23介导的信号转导相关的疾病为类风湿性 4 CN 111718414 A 说　明　书 3/10 页 关节炎、幼年类风湿性关节炎、全身发病的幼年类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊 柱炎、骨关节炎、胃溃疡、炎性肠病、溃疡性结肠炎、急性胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、桥本 氏甲状腺炎、系统性红斑狼疮、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎、视神经炎、特发性肺纤维化、系统 性血管炎/韦格纳氏肉芽肿、过敏性/特应性疾病、哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、成人呼吸窘迫综 合征、过敏性接触性皮炎、白癜风、牛皮癣、斑秃、天胞疮、硬皮病、过敏性结膜炎、过敏性肺 炎、器官移植排斥、移植物抗宿主病、全身炎症反应综合征、格雷夫斯氏病、雷诺氏病、B型胰 岛素抵抗糖尿病、重症肌无力、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎和/或急性肾衰竭。 11.一种治疗IL-23介导的信号转导相关的疾病的方法，其包括： 向有此需要的受试者给药根据前述任一项所述的单克隆抗体或根据前述任一项 所述的药物组合物。 12.根据项11所述的方法，其中，所述IL-23介导的信号转导相关的疾病为类风湿 性关节炎、幼年类风湿性关节炎、全身发病的幼年类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性 脊柱炎、骨关节炎、胃溃疡、炎性肠病、溃疡性结肠炎、急性胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、桥 本氏甲状腺炎、系统性红斑狼疮、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎、视神经炎、特发性肺纤维化、系 统性血管炎/韦格纳氏肉芽肿、过敏性/特异性疾病、哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、成人呼吸窘迫 综合征、过敏性接触性皮炎、白癜风、牛皮癣、斑秃、天胞疮、硬皮病、过敏性结膜炎、过敏性 肺炎、器官移植排斥、移植物抗宿主病、全身炎症反应综合征、格雷夫斯氏病、雷诺氏病、B型 胰岛素抵抗糖尿病、重症肌无力、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎和/或急性肾衰竭。 13.根据项12所述的方法，其中，所述系统性血管炎为韦格纳氏肉芽肿。 发明的效果 本发明提供了一种新的抗人白介素23(hIL-23)单克隆抗体，其与现有的抗人白介 素23单克隆抗体(Guselkumab和Risankizumab)相比，结合hIL-23的亲和力相当，但在细胞 水平的拮抗活性优于Guselkumab，而与Risankizumab相当。 需要说明的是，Risankizumab 已先后在日本、美国和欧盟获批上市， 且临床试验结果显示，其在中度至重度斑块型银屑病方面的治疗效果优于强生重磅抗炎药 (ustekinumab)以及艾伯维畅销抗炎药 (adalimumab)。 本发明的单克隆抗体在细胞水平显示出与Risankizumab相当的拮抗活性，其有望 在预防和治疗相关疾病方面展现出良好的临床效果。 附图说明 图1是显示构建QX004N(HZD90-32)瞬转表达质粒的核酸电泳结果的图。其中，M： Marker；条带1：PCR产物90VH-Hu18；条带2：pHZDCH，HindIII/NheI；条带3：PCR产物90VK- Hu9；条带4：pHZDCK，HindIII/BsiWI。 图2是瞬转表达流程图。 图3是QX004N(HZD90-32)的电泳检测图。 图4是显示QX004N(HZD90-32)、Guselkumab和Risankizumab抑制IL-23诱导的HEK  BlueTM  IL-23细胞中STAT3磷酸化活性图。 图5是显示QX004N(HZD90-32)、Guselkumab和Risankizumab抑制IL-23诱导的小鼠 脾脏细胞释放IL-17A活性图。 5 CN 111718414 A 说　明　书 4/10 页 图6是显示QX004N(HZD90-32)、Guselkumab和Risankizumab抑制IL-23诱导的人NK 细胞释放IFN-γ活性图。 图7是显示QX004N(HZD90-32)、Guselkumab和Risankizumab结合IL-23p19亚基特 异性检测图。