技术摘要：
本发明公开了的一种CB1受体拮抗剂利莫那班(rimonabant)的衍生物及其制备方法与应用。所述衍生物的结构式如式I所示。药效试验表明，该衍生物具有优良的抗肿瘤活性，能显著抑制乳腺癌MDA‑MB‑231裸鼠移植瘤的生长，抗肿瘤活性明显优于利莫那班。
背景技术：
乳腺癌位于女性恶性肿瘤发病率第一位，近年来在我国，特别是在一些大城市及 沿海经济发展较快的地区，乳腺癌的发病率在逐渐上升，而且有年轻化的趋势。分子靶向治 疗是一种全新的肿瘤治疗模式，它能够较为特异性地阻断肿瘤细胞生长中起关键作用的信 号传导通路，从而达到治疗肿瘤的目的。分子靶向药物治疗具有特异性强、效果显著、对正 常细胞和组织损伤轻微等特点。但由于乳腺癌发病原因的复杂性，靶向药物存在一定的副 作用和耐受性。 大麻素受体1型(Cannabinoids receptor 1，CB1)，被认为是在大脑中表达最广泛 的G蛋白偶联受体，主要位于脑、脊髓与外周神经系统中，又称中枢型大麻素受体。近年来研 究表明，CB1参与肿瘤的发生和发展，调节肿瘤细胞生长、迁移、增殖、周期、凋亡等过程，部 分CB1受体拮抗剂相继报道具有抗肿瘤活性，能抑制肿瘤生长迁移。然而由于临床应用过程 中因存在中枢抑制作用而产生抑郁及焦虑等精神方面的不良反应而导致其退出市场。考虑 到其安全性的方面，最大限度减少中枢副作用，发展高效的CB1受体拮抗剂，将成为抗肿瘤 研究新趋势。
技术实现要素：
本发明的一个目的是提供一种CB1受体拮抗剂利莫那班(rimonabant)的衍生物。 所述利莫那班(rimonabant)衍生物(TXX-1-10)的结构式如式I所示： 其中，X代表Cl、Br或I。 上述式I所示化合物药学上可接受的盐、酯、溶剂合物也属于本发明的保护范围。 本发明的另一个目的是提供上述式I所示化合物的制备方法。 所述制备方法包括下述步骤： 4 CN 111606884 A 说 明 书 2/6 页 1)将式a所示化合物与氯化亚砜进行反应，得到式b所示的化合物； 2)在碱性条件下，使式b所示的化合物与3-氨基吡啶进行反应，得到式c所示的化 合物； 3)将式c所示的化合物与CH3X进行反应，得到式I所示化合物，其中，CH3X中的X代表 Cl、Br或I。 上述方法步骤1)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂具体可为甲苯。所述反应在 回流状态下进行，所述回流的温度为110-120℃；所述回流的时间为4-6小时。 所述式a所示化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:2-1:3。 所述步骤1)反应结束后还包括蒸干溶剂的步骤；所述蒸干溶剂的温度为110℃－ 130℃ 上述方法步骤2)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂具体可为二氯甲烷。 上述方法步骤2)中，所述反应在室温(15-25℃)下进行，所述反应的时间为6-12h。 所述式b所示的化合物与3-氨基吡啶的摩尔比为1:1-1:1.2。 上述方法步骤2)中，所述碱性条件由三乙胺或碳酸钾(K2CO3)提供。 所述式b所示的化合物与所述三乙胺或碳酸钾的摩尔比为1:2-1:3。 上述方法步骤3)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂具体可为N-甲基吡唑烷酮。 所述反应的反应温度为40-45℃，反应时间为2-3h。 所述式c所示的化合物与CH3X的摩尔比为1:2-1:3。 本发明的再一个目的是提供上述式I所示化合物的应用。 本发明所提供的式I所示化合物的用途是其在下述方面的应用： 1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用； 2)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。 所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞包括乳腺癌细胞、 肺癌细胞、肝癌细胞、宫颈癌细胞、胰腺癌细胞； 所述乳腺癌细胞具体可为MCF7、ZR-751、T-47D、BT474、MDA-MB-231、MDA-MB-468、 5 CN 111606884 A 说 明 书 3/6 页 MDA-MB-436，所述肺癌细胞具体可为A549；所述肝癌细胞具体可为HepG2，所述宫颈癌细胞 具体可为HeLa，所述胰腺癌细胞具体可为PANC-1。 所述肿瘤为癌；所述癌包括乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、宫颈癌、胰腺癌。 以式I所示化合物为活性成分制备的真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或 治疗肿瘤的药物也属于本发明的保护范围。 所述真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤的药物可通过注射、喷 射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜 组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。 需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载 体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面 活性剂、吸附载体、润滑剂等。 以式I所示化合物为活性成分制备的真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或 治疗肿瘤药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。 上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。 本发明提供的式I所示化合物(TX X - 1 - 1 0)为C B1受体拮抗剂利莫那班 (rimonabant)衍生物，其具有优良的抗肿瘤活性，能显著抑制乳腺癌MDA-MB-231裸鼠移植 瘤的生长，抗肿瘤活性明显优于利莫那班。 附图说明 图1为合成TXX-1-10的反应流程图。 图2为实施例3中分别用TXX-1-10、Rimonabant和生理盐水处理荷瘤小鼠随着时间 的推移各组小鼠的肿瘤体积变化情况。 图3为实施例3中分别用TXX-1-10、Rimonabant和生理盐水处理荷瘤小鼠随着时间 的推移各组小鼠的体重变化情况。 图4为实施例3中分别用TXX-1-10、Rimonabant和生理盐水处理的荷瘤小鼠处死后 取出的瘤体照片。 图5为实施例3中分别用TXX-1-10、Rimonabant和生理盐水处理的荧光标记乳腺癌 MDA-MB-231荷瘤小鼠20天实验期间的肿瘤荧光照片。 图6为实施例3中分别用TXX-1-10、Rimonabant和生理盐水处理的荷瘤小鼠处死后 取出的瘤体重量统计。
本发明公开了的一种CB1受体拮抗剂利莫那班(rimonabant)的衍生物及其制备方法与应用。所述衍生物的结构式如式I所示。药效试验表明，该衍生物具有优良的抗肿瘤活性，能显著抑制乳腺癌MDA‑MB‑231裸鼠移植瘤的生长，抗肿瘤活性明显优于利莫那班。
背景技术：
乳腺癌位于女性恶性肿瘤发病率第一位，近年来在我国，特别是在一些大城市及 沿海经济发展较快的地区，乳腺癌的发病率在逐渐上升，而且有年轻化的趋势。分子靶向治 疗是一种全新的肿瘤治疗模式，它能够较为特异性地阻断肿瘤细胞生长中起关键作用的信 号传导通路，从而达到治疗肿瘤的目的。分子靶向药物治疗具有特异性强、效果显著、对正 常细胞和组织损伤轻微等特点。但由于乳腺癌发病原因的复杂性，靶向药物存在一定的副 作用和耐受性。 大麻素受体1型(Cannabinoids receptor 1，CB1)，被认为是在大脑中表达最广泛 的G蛋白偶联受体，主要位于脑、脊髓与外周神经系统中，又称中枢型大麻素受体。近年来研 究表明，CB1参与肿瘤的发生和发展，调节肿瘤细胞生长、迁移、增殖、周期、凋亡等过程，部 分CB1受体拮抗剂相继报道具有抗肿瘤活性，能抑制肿瘤生长迁移。然而由于临床应用过程 中因存在中枢抑制作用而产生抑郁及焦虑等精神方面的不良反应而导致其退出市场。考虑 到其安全性的方面，最大限度减少中枢副作用，发展高效的CB1受体拮抗剂，将成为抗肿瘤 研究新趋势。
技术实现要素：
本发明的一个目的是提供一种CB1受体拮抗剂利莫那班(rimonabant)的衍生物。 所述利莫那班(rimonabant)衍生物(TXX-1-10)的结构式如式I所示： 其中，X代表Cl、Br或I。 上述式I所示化合物药学上可接受的盐、酯、溶剂合物也属于本发明的保护范围。 本发明的另一个目的是提供上述式I所示化合物的制备方法。 所述制备方法包括下述步骤： 4 CN 111606884 A 说 明 书 2/6 页 1)将式a所示化合物与氯化亚砜进行反应，得到式b所示的化合物； 2)在碱性条件下，使式b所示的化合物与3-氨基吡啶进行反应，得到式c所示的化 合物； 3)将式c所示的化合物与CH3X进行反应，得到式I所示化合物，其中，CH3X中的X代表 Cl、Br或I。 上述方法步骤1)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂具体可为甲苯。所述反应在 回流状态下进行，所述回流的温度为110-120℃；所述回流的时间为4-6小时。 所述式a所示化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:2-1:3。 所述步骤1)反应结束后还包括蒸干溶剂的步骤；所述蒸干溶剂的温度为110℃－ 130℃ 上述方法步骤2)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂具体可为二氯甲烷。 上述方法步骤2)中，所述反应在室温(15-25℃)下进行，所述反应的时间为6-12h。 所述式b所示的化合物与3-氨基吡啶的摩尔比为1:1-1:1.2。 上述方法步骤2)中，所述碱性条件由三乙胺或碳酸钾(K2CO3)提供。 所述式b所示的化合物与所述三乙胺或碳酸钾的摩尔比为1:2-1:3。 上述方法步骤3)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂具体可为N-甲基吡唑烷酮。 所述反应的反应温度为40-45℃，反应时间为2-3h。 所述式c所示的化合物与CH3X的摩尔比为1:2-1:3。 本发明的再一个目的是提供上述式I所示化合物的应用。 本发明所提供的式I所示化合物的用途是其在下述方面的应用： 1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用； 2)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。 所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞包括乳腺癌细胞、 肺癌细胞、肝癌细胞、宫颈癌细胞、胰腺癌细胞； 所述乳腺癌细胞具体可为MCF7、ZR-751、T-47D、BT474、MDA-MB-231、MDA-MB-468、 5 CN 111606884 A 说 明 书 3/6 页 MDA-MB-436，所述肺癌细胞具体可为A549；所述肝癌细胞具体可为HepG2，所述宫颈癌细胞 具体可为HeLa，所述胰腺癌细胞具体可为PANC-1。 所述肿瘤为癌；所述癌包括乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、宫颈癌、胰腺癌。 以式I所示化合物为活性成分制备的真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或 治疗肿瘤的药物也属于本发明的保护范围。 所述真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤的药物可通过注射、喷 射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜 组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。 需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载 体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面 活性剂、吸附载体、润滑剂等。 以式I所示化合物为活性成分制备的真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或 治疗肿瘤药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。 上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。 本发明提供的式I所示化合物(TX X - 1 - 1 0)为C B1受体拮抗剂利莫那班 (rimonabant)衍生物，其具有优良的抗肿瘤活性，能显著抑制乳腺癌MDA-MB-231裸鼠移植 瘤的生长，抗肿瘤活性明显优于利莫那班。 附图说明 图1为合成TXX-1-10的反应流程图。 图2为实施例3中分别用TXX-1-10、Rimonabant和生理盐水处理荷瘤小鼠随着时间 的推移各组小鼠的肿瘤体积变化情况。 图3为实施例3中分别用TXX-1-10、Rimonabant和生理盐水处理荷瘤小鼠随着时间 的推移各组小鼠的体重变化情况。 图4为实施例3中分别用TXX-1-10、Rimonabant和生理盐水处理的荷瘤小鼠处死后 取出的瘤体照片。 图5为实施例3中分别用TXX-1-10、Rimonabant和生理盐水处理的荧光标记乳腺癌 MDA-MB-231荷瘤小鼠20天实验期间的肿瘤荧光照片。 图6为实施例3中分别用TXX-1-10、Rimonabant和生理盐水处理的荷瘤小鼠处死后 取出的瘤体重量统计。
