技术摘要：
本发明公开一种碘克沙醇水解物的制备方法，包括如下步骤：在离子液体中，以5‑乙酰氨基‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺与环氧氯丙烷为原料，在固体碱催化剂的作用下，经缩合、水解制得产品5‑(乙酰氨基)‑N,N′‑双(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺； 全部
背景技术：
5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺是碘克 沙醇水解物，是非离子型单体造影剂碘海醇的关键中间体，也是合成非离子型二聚体造影 剂碘克沙醇的重要中间体。造影剂是介入放射学操作中最常使用的药物之一，用于血管、体 腔的显示，尤其是在CT测定时用量更大。造影剂碘海醇属于非离子型造影剂，近年来非离子 型造影剂逐步取代离子型造影剂。碘克沙醇作为最新一代非离子型二聚体造影剂，其市场 前景非常看好，今后的需求量将大幅增加。 目前，5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的 合成方法主要有三条。 1)以5-硝基间苯二酸为原料，首先与甲醇酯化，然后分别与1-氨基-2,3-丙二醇酰 化，加氢还原，碘化，与乙酐酰化。反应式如下： 在上述工艺路线中，1-氨基-2，3-丙二醇多个羟基的存在，在还原和碘化反应中， 后处理难度大，各步产物析晶过程长，导致了碘化反应收率降低，造成了大量碘试剂的损 耗，使产品成本偏高。 2)以5-氨基-2,4,6-三碘间苯二酸为起始原料，经氯化，与1-氨基-2,3-丙二醇胺 化，乙酸酐乙酰化、水解制得。其合成路线如下所示： 在该合成路线中，由于氯化反应时间长，收率低，在与1-氨基-2,3-丙二醇和乙酸 酐反应时，产物析晶困难，产品总收率不高，难以规模化生产。 4 CN 111606819 A 说 明 书 2/5 页 3)将5-氨基-2，4，6-三碘间苯二酸氯化，在DMAC中与乙酰氯，3-氨基-1 ,2-丙二醇 反应制得。合成路线如下： 我公司在有机碱或无机碱的作用下，利用5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰 胺与α-卤代甘油或1-卤代-2,3-环氧丙烷为原料，制得5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基 丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺目标产物。但是随着科学的发展和安全环保意识的提 高，以及人们对生态环境的日趋重视，洁净生产技术工艺越来越受到相关技术人员的关注， 因此，作为我公司重要的研究内容之一，进一步深化了5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基 丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺目标产物的绿色合成技术研究。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种碘克沙醇水解物：5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基 丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法，以解决现有技术的不足。 本发明采用以下技术方案： 一种碘克沙醇水解物的制备方法，包括如下步骤：在离子液体中，以5-乙酰氨基- 2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与环氧氯丙烷为原料，在固体碱催化剂的作用下，经缩合、水 解制得产品5-(乙酰氨基)-N ,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4 ,6-三碘-1 ,3-苯二甲酰胺；其 中，所述固体碱催化剂以金属氧化物为第一活性组分，相应金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢 盐中的一种或多种为第二活性组分，强碱性阴离子交换树脂为载体。 进一步地，所述金属氧化物为金属锂、钠、钾、镁、铝、钙、铁的氧化物的一种或多 种；所述强碱性阴离子交换树脂为201x7强碱性阴离子交换树脂、201x4强碱性阴离子交换 树脂、D201大孔强碱性阴离子交换树脂中的一种或多种。 进一步地，固体碱催化剂中金属氧化物的质量和相应金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸 氢盐的质量比为1：1～5，金属氧化物的质量和载体的质量比为1：1～5。 进一步地，将第一活性组分和第二活性组分混合后，再负载于强碱性阴离子交换 树脂即制得固体碱催化剂。 进一步地，所述离子液体选自咪唑盐类(Ⅰ)、吡啶盐类(Ⅱ)、季铵盐类(Ⅲ)或季磷 盐类(Ⅳ)： 5 CN 111606819 A 说 明 书 3/5 页 其中，R1，R2，R3，R4，R5分别为氢原子或C1～C18的烷基，L为BF4、PF6、OAC、CF3SO3或N (SO2CF3)2。 进一步地，所述离子液体为1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑 六氟磷酸盐。 进一步地，具体包括如下步骤：在反应容器中，加入离子液体、5-乙酰氨基-2,4,6- 三碘-1,3-苯二甲酰胺、固体碱催化剂，加热，搅拌，滴加环氧氯丙烷，缩合，结束后用复配醇 将中间产物溶出，水解、浓缩制得目标产物。 进一步地，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与环氧氯丙烷的摩尔比为1： 1～3，固体碱催化剂的质量为5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺质量的10～30％， 离子液体的质量为5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和固体碱催化剂质量之和的1 ～5倍。 进一步地，缩合反应温度为50～150℃，缩合反应时间为1～10小时，优选1～5小 时；水解反应温度为30～50℃，水解反应时间为2～5小时。 进一步地，复配醇为C1～C8的脂肪族醇以任意质量比混合的混合物，复配醇质量 为5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺质量的1～5倍。 进一步地，固体碱催化剂和离子液体可重复使用。 本发明的有益效果： 本发明利用金属氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐与强碱性阴离子交换树脂制 得的固体碱催化剂，制备工艺简单，活性好，使用周期长，产物收率高，纯度好，不含有药物 限制的微量杂质。在生产过程中不腐蚀设备，产品后处理方便，生产成本低，经济实用，绿色 环保。
本发明公开一种碘克沙醇水解物的制备方法，包括如下步骤：在离子液体中，以5‑乙酰氨基‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺与环氧氯丙烷为原料，在固体碱催化剂的作用下，经缩合、水解制得产品5‑(乙酰氨基)‑N,N′‑双(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺； 全部
背景技术：
5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺是碘克 沙醇水解物，是非离子型单体造影剂碘海醇的关键中间体，也是合成非离子型二聚体造影 剂碘克沙醇的重要中间体。造影剂是介入放射学操作中最常使用的药物之一，用于血管、体 腔的显示，尤其是在CT测定时用量更大。造影剂碘海醇属于非离子型造影剂，近年来非离子 型造影剂逐步取代离子型造影剂。碘克沙醇作为最新一代非离子型二聚体造影剂，其市场 前景非常看好，今后的需求量将大幅增加。 目前，5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的 合成方法主要有三条。 1)以5-硝基间苯二酸为原料，首先与甲醇酯化，然后分别与1-氨基-2,3-丙二醇酰 化，加氢还原，碘化，与乙酐酰化。反应式如下： 在上述工艺路线中，1-氨基-2，3-丙二醇多个羟基的存在，在还原和碘化反应中， 后处理难度大，各步产物析晶过程长，导致了碘化反应收率降低，造成了大量碘试剂的损 耗，使产品成本偏高。 2)以5-氨基-2,4,6-三碘间苯二酸为起始原料，经氯化，与1-氨基-2,3-丙二醇胺 化，乙酸酐乙酰化、水解制得。其合成路线如下所示： 在该合成路线中，由于氯化反应时间长，收率低，在与1-氨基-2,3-丙二醇和乙酸 酐反应时，产物析晶困难，产品总收率不高，难以规模化生产。 4 CN 111606819 A 说 明 书 2/5 页 3)将5-氨基-2，4，6-三碘间苯二酸氯化，在DMAC中与乙酰氯，3-氨基-1 ,2-丙二醇 反应制得。合成路线如下： 我公司在有机碱或无机碱的作用下，利用5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰 胺与α-卤代甘油或1-卤代-2,3-环氧丙烷为原料，制得5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基 丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺目标产物。但是随着科学的发展和安全环保意识的提 高，以及人们对生态环境的日趋重视，洁净生产技术工艺越来越受到相关技术人员的关注， 因此，作为我公司重要的研究内容之一，进一步深化了5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基 丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺目标产物的绿色合成技术研究。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种碘克沙醇水解物：5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基 丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法，以解决现有技术的不足。 本发明采用以下技术方案： 一种碘克沙醇水解物的制备方法，包括如下步骤：在离子液体中，以5-乙酰氨基- 2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与环氧氯丙烷为原料，在固体碱催化剂的作用下，经缩合、水 解制得产品5-(乙酰氨基)-N ,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4 ,6-三碘-1 ,3-苯二甲酰胺；其 中，所述固体碱催化剂以金属氧化物为第一活性组分，相应金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢 盐中的一种或多种为第二活性组分，强碱性阴离子交换树脂为载体。 进一步地，所述金属氧化物为金属锂、钠、钾、镁、铝、钙、铁的氧化物的一种或多 种；所述强碱性阴离子交换树脂为201x7强碱性阴离子交换树脂、201x4强碱性阴离子交换 树脂、D201大孔强碱性阴离子交换树脂中的一种或多种。 进一步地，固体碱催化剂中金属氧化物的质量和相应金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸 氢盐的质量比为1：1～5，金属氧化物的质量和载体的质量比为1：1～5。 进一步地，将第一活性组分和第二活性组分混合后，再负载于强碱性阴离子交换 树脂即制得固体碱催化剂。 进一步地，所述离子液体选自咪唑盐类(Ⅰ)、吡啶盐类(Ⅱ)、季铵盐类(Ⅲ)或季磷 盐类(Ⅳ)： 5 CN 111606819 A 说 明 书 3/5 页 其中，R1，R2，R3，R4，R5分别为氢原子或C1～C18的烷基，L为BF4、PF6、OAC、CF3SO3或N (SO2CF3)2。 进一步地，所述离子液体为1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑 六氟磷酸盐。 进一步地，具体包括如下步骤：在反应容器中，加入离子液体、5-乙酰氨基-2,4,6- 三碘-1,3-苯二甲酰胺、固体碱催化剂，加热，搅拌，滴加环氧氯丙烷，缩合，结束后用复配醇 将中间产物溶出，水解、浓缩制得目标产物。 进一步地，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与环氧氯丙烷的摩尔比为1： 1～3，固体碱催化剂的质量为5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺质量的10～30％， 离子液体的质量为5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和固体碱催化剂质量之和的1 ～5倍。 进一步地，缩合反应温度为50～150℃，缩合反应时间为1～10小时，优选1～5小 时；水解反应温度为30～50℃，水解反应时间为2～5小时。 进一步地，复配醇为C1～C8的脂肪族醇以任意质量比混合的混合物，复配醇质量 为5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺质量的1～5倍。 进一步地，固体碱催化剂和离子液体可重复使用。 本发明的有益效果： 本发明利用金属氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐与强碱性阴离子交换树脂制 得的固体碱催化剂，制备工艺简单，活性好，使用周期长，产物收率高，纯度好，不含有药物 限制的微量杂质。在生产过程中不腐蚀设备，产品后处理方便，生产成本低，经济实用，绿色 环保。
