技术摘要：
本发明提供了一种罗沙司他关键中间体的制备方法，该中间体Ⅰ为4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑羧酸酯。所述制备方法为：以酪氨酸为起始原料，依次经酯化、酰化、醚化、环化、芳构化和氧化重排反应制得罗沙司他关键中间体。该制备方法原料廉价易得，环境友好， 全部
背景技术：
肾性贫血(CKD)是一种长期的进展性疾病，其特征为肾功能丧失，最终导致终末期 肾病。而贫血是CKD患者的常见并发症。治疗慢性肾病相关性贫血的主要药物有红细胞生成 刺激剂(ESAs)以及重组促红细胞生成素(EPO)。但ESAs存在增加心血管不良反应的风险，而 通过调控体内缺氧诱导因子(HIF)的表达来控制EPO的含量，可以提高血液中血红蛋白的形 成、提高体内血细胞的含量。因此，口服HIF抑制剂的治疗手段更具潜力。目前突出的HIF抑 制剂有罗沙司他，达普司他和伐度司他等。 罗沙司他(Roxadustat)，化学名为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰 基]甘氨酸，它是由珐博进(FibroGen)公司研发的一种抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶 (HIF-PH)活性的小分子抑制剂，能稳定HIF-2，同时诱导EPO的表达，在临床上用于治疗贫 血。2018年12月17日，国家药品监督管理局批准1类新药罗沙司他胶囊(商品名：爱瑞卓)上 市，罗沙司他的结构式如下所示： 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯是合成罗沙司他的关键中间体，其结 构式如(Ⅰ)所示： 目前，罗沙司他的合成路线主要有以下几条： 2004年，原研FibroGen公司报道了一条以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料制备罗沙 司他的合成路线(US 20040254215)。该方法该路线共8步，核心步骤是异喹啉环的构建和C- 1位甲基化反应。其中异喹啉环的构建采用Gabriel-Colman重排反应。异喹啉环1位的烃化 反应需要用到金属锂试剂且反应温度为超低温-78℃，能耗极大。操作繁琐，反应条件严苛。 5 CN 111592490 A 说 明 书 2/11 页 2013年，浙江贝达药业也公开了一条以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料的合成路线 (WO 2013013609)。该路线总收率较低，不足14％，C-1位甲基化反应使用三氯氧磷等毒性试 剂，所用钯试剂价格昂贵。 2014年，原研FibroGen公司报道了一条以5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮为原料的改 进路线(WO 2014014835)。该路线无需色谱法分离，总收率约为26％，其方法主要创新点在 于用Claisen酯缩合构建异喹啉环以及异喹啉环1位的甲基取代。但步骤较多，原料昂贵，生 产成本较高。 6 CN 111592490 A 说 明 书 3/11 页 2017年，Zentiva报道了一条以2-溴-4-氟苯甲酸甲酯为原料的合成路线(EP , 3305769)。该方法优势在于构建异喹啉环的同时完成了C-1位甲基化和C-4位羟基化，步骤 较短，总收率约为13％，但是其原料不易制备，所用试剂(Pd(OAc)2、DPEPhos等)价格昂贵。 针对以上合成方法中产率较低、步骤繁琐，分离困难，环境不友好等问题。本发明 专利开发出一条原料易得、工艺简单、经济环保的罗沙司他关键中间体的合成工艺。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种以酪氨酸为起始原 料制备罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯的方法，该方法具 有工艺简单、操作方便、收率较高、成本较低等特点。 所述的一种罗沙司他关键中间体的制备方法，所述关键中间体为如式(Ⅰ)所示的 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，以式(Ⅱ)所示的酪氨酸为起始原料，依次通过 酯化、酰化、醚化、环化、芳构化和氧化重排反应得到，其特征在于具体包括如下步骤： 7 CN 111592490 A 说 明 书 4/11 页 (1)在催化剂存在下，将起始原料式(Ⅱ)所示的酪氨酸与醇A在回流温度下发生酯 化反应，反应结束后，冷却、浓缩去除醇A，依次加入饱和碳酸氢钠溶液中和、氨水碱化至pH 为8～9，过滤、烘干后得到式(Ⅲ)所示的酪氨酸酯； (2)将式(Ⅲ)所示的化合物与酰化试剂加入溶剂A中，加热至回流进行酰化反应， 反应结束后，浓缩除去溶剂A，水洗、过滤、烘干后得到式(Ⅳ)化合物； (3)将式(Ⅳ)所示的化合物加入溶剂B中，在配体、铜催化剂和碱A的作用下，与卤 苯PhX进行醚化反应，反应结束后，过滤，滤液加入水和萃取剂A，取有机相水洗、干燥、过滤、 浓缩后得到式(Ⅴ)所示的化合物； (4)将式(Ⅴ)所示的化合物加入溶剂C中，加入草酰氯与路易斯酸在回流温度下进 行反应，反应结束后，经水洗、干燥、过滤、浓缩后溶于醇B中，在酸性条件下升温回流反应， 反应结束后，浓缩除去醇B，加水和溶剂D，取水相碱化，用萃取剂B萃取，取有机相干燥、过滤 浓缩得到式(Ⅵ)所示的化合物； (5)将式(Ⅵ)所示的化合物与芳构化催化剂于溶剂E中发生芳构化反应，反应结束 后，经水洗，干燥、过滤浓缩得到式(Ⅶ)所示的化合物； (6)将式(Ⅶ)所示的化合物与氧化剂于溶剂F中发生氧化反应，反应结束后，经饱 和硫代硫酸钠溶液淬灭、饱和食盐水洗涤，干燥、过滤浓缩后，溶于乙酸和乙酸酐的混合液 中，加入乙酸盐进行反应，反应结束后，浓缩，加入水并用氨水碱化，用萃取剂C萃取，取有机 相经水洗、干燥、过滤、浓缩后在酸性条件下回流，反应结束后，调节pH至中性，过滤，用异丙 醇重结晶得到目标化合物罗沙司他关键中间体，即式(Ⅰ)所示的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基 异喹啉-3-羧酸酯； 式中，R为C1～C4的烷基。 所述的一种罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)中的催化剂为 浓硫酸、磷酸、二氯亚砜、氯化氢，优选为二氯亚砜，催化剂与式(Ⅱ)所示的酪氨酸的物质的 量比为1.5～2.5:1，优选为1.7～2.2:1；醇A为C1～C4的烷基醇，优选为甲醇。 所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(2)中的酰化试剂为乙 8 CN 111592490 A 说 明 书 5/11 页 酰氯或乙酸酐，优选为乙酰氯；溶剂A为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷或1, 2-二氯乙烷，优选为四氢呋喃，所述酰化试剂与式(Ⅲ)所示的化合物的物质的量比为1.0～ 1.5:1，优选为1.05～1.2:1。 所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(3)中的配体为1,10-菲 罗啉、L-脯氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、N,N’-二甲基-1 ,2-乙二胺、乙二胺、2,2,6,6-四甲基 庚-3,5-二酮、2-异丁酰基环己酮、水杨醛肟或8-羟基喹啉，优选为1,10-菲罗啉，所述配体 与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量比为0.05～0.25:1；优选为0.1～0.2:1；铜催化剂为铜 粉、氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜，优选为氯化亚铜，所述铜催化剂与式(Ⅳ)所 示的化合物的物质的量比为0.05～0.25:1，优选为0.1～0.2:1；碱A为碳酸钠、碳酸钾、碳酸 铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾，优选为碳酸钠，所述碱A与式(Ⅳ)所示的化合 物的物质的量比为1.0～2.0:1，优选为1.5～1.8:1；所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、二甲 基亚砜、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮或乙腈，优选为N,N-二甲基甲酰胺；卤苯为碘苯、溴 苯，优选为溴苯，所述卤苯与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量比为1.0～1.5:1，优选为1.1 ～1.3:1；萃取剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯，优选为二氯甲 烷。 所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(3)中的醚化反应的温 度为60～150℃，优选为80～120℃。 所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(4)中的溶剂C为乙酸乙 酯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈或2-甲基四氢呋喃，优选为乙酸乙酯；路 易斯酸为无水氯化铝、无水氯化铁、四氯化锡、四氯化钛、氯化锌或三氟化硼乙醚，优选为无 水氯化铝；草酰氯与式(Ⅴ)所示的化合物的物质的量比为1.0～2.0:1，优选为1.1～1.6:1； 路易斯酸与式(Ⅴ)所示的化合物的物质的量比为1.1～3.0:1，优选为1.2～2.0:1；醇B为甲 醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇；酸性条件所用的酸为浓硫酸、三氟乙酸、 乙酸、浓盐酸或磷酸，优选为三氟乙酸，所用的酸与式(Ⅴ)所示的化合物的物质的量比为 0.5～1.5:1，优选为0.8～1.2:1；溶剂D为乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷或氯 仿，优选为乙酸异丙酯；萃取剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸甲酯或氯仿，优选为二氯甲烷。 所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(5)中的芳构化催化剂 为双氧水、叔丁基过氧化氢与碘化钾、叔丁基过氧化氢与碘化钠、过硫酸氢钾、六水合氯化 铁、二氧化锰或高猛酸钾，优选为六水合氯化铁，芳构化催化剂与式(Ⅵ)所示的化合物的物 质的量比为0.5～5.0:1，优选为1.0～3.0:1；溶剂E为乙酸、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、1,2- 二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、2-甲基四氢呋喃或吡啶，优选为二氯甲烷。 所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(5)中芳构化反应的温 度为25～100℃，优选为30～75℃。 所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(6)中的氧化剂为双氧 水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸，优选为间氯过氧苯甲酸，氧化剂与式(Ⅶ)所示 的化合物的投料物质的量比为1.2～4.0:1，优选为1.4～3.5:1；溶剂F为二氯甲烷、乙酸、氯 仿或1,2-二氯乙烷，优选为二氯甲烷；乙酸盐为乙酸钠、乙酸钾或乙酸铵，优选为乙酸钠，乙 酸盐与式(Ⅶ)所示的化合物的投料物质的量比为1.2～3.0:1，优选为1.5～2.5:1；萃取剂C 为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸甲酯或氯仿，优选为乙酸乙酯；酸性条件为盐酸甲醇混合溶液、 9 CN 111592490 A 说 明 书 6/11 页 盐酸乙醇混合溶液、硫酸甲醇混合溶液、硫酸乙醇混合溶液，酸度为2％～10％，优选为3％ ～7％。 所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(6)中氧化重排反应的 温度为25～100℃，优选为40～85℃。 通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果体现在： (1)工艺简单，操作简便，反应条件温和； (2)原料廉价，环境友好； (3)与传统工艺相比，避免了昂贵催化剂使用，三废少，产物收率和纯度较高，适用 于工业化生产。
本发明提供了一种罗沙司他关键中间体的制备方法，该中间体Ⅰ为4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑羧酸酯。所述制备方法为：以酪氨酸为起始原料，依次经酯化、酰化、醚化、环化、芳构化和氧化重排反应制得罗沙司他关键中间体。该制备方法原料廉价易得，环境友好， 全部
背景技术：
肾性贫血(CKD)是一种长期的进展性疾病，其特征为肾功能丧失，最终导致终末期 肾病。而贫血是CKD患者的常见并发症。治疗慢性肾病相关性贫血的主要药物有红细胞生成 刺激剂(ESAs)以及重组促红细胞生成素(EPO)。但ESAs存在增加心血管不良反应的风险，而 通过调控体内缺氧诱导因子(HIF)的表达来控制EPO的含量，可以提高血液中血红蛋白的形 成、提高体内血细胞的含量。因此，口服HIF抑制剂的治疗手段更具潜力。目前突出的HIF抑 制剂有罗沙司他，达普司他和伐度司他等。 罗沙司他(Roxadustat)，化学名为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰 基]甘氨酸，它是由珐博进(FibroGen)公司研发的一种抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶 (HIF-PH)活性的小分子抑制剂，能稳定HIF-2，同时诱导EPO的表达，在临床上用于治疗贫 血。2018年12月17日，国家药品监督管理局批准1类新药罗沙司他胶囊(商品名：爱瑞卓)上 市，罗沙司他的结构式如下所示： 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯是合成罗沙司他的关键中间体，其结 构式如(Ⅰ)所示： 目前，罗沙司他的合成路线主要有以下几条： 2004年，原研FibroGen公司报道了一条以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料制备罗沙 司他的合成路线(US 20040254215)。该方法该路线共8步，核心步骤是异喹啉环的构建和C- 1位甲基化反应。其中异喹啉环的构建采用Gabriel-Colman重排反应。异喹啉环1位的烃化 反应需要用到金属锂试剂且反应温度为超低温-78℃，能耗极大。操作繁琐，反应条件严苛。 5 CN 111592490 A 说 明 书 2/11 页 2013年，浙江贝达药业也公开了一条以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料的合成路线 (WO 2013013609)。该路线总收率较低，不足14％，C-1位甲基化反应使用三氯氧磷等毒性试 剂，所用钯试剂价格昂贵。 2014年，原研FibroGen公司报道了一条以5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮为原料的改 进路线(WO 2014014835)。该路线无需色谱法分离，总收率约为26％，其方法主要创新点在 于用Claisen酯缩合构建异喹啉环以及异喹啉环1位的甲基取代。但步骤较多，原料昂贵，生 产成本较高。 6 CN 111592490 A 说 明 书 3/11 页 2017年，Zentiva报道了一条以2-溴-4-氟苯甲酸甲酯为原料的合成路线(EP , 3305769)。该方法优势在于构建异喹啉环的同时完成了C-1位甲基化和C-4位羟基化，步骤 较短，总收率约为13％，但是其原料不易制备，所用试剂(Pd(OAc)2、DPEPhos等)价格昂贵。 针对以上合成方法中产率较低、步骤繁琐，分离困难，环境不友好等问题。本发明 专利开发出一条原料易得、工艺简单、经济环保的罗沙司他关键中间体的合成工艺。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种以酪氨酸为起始原 料制备罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯的方法，该方法具 有工艺简单、操作方便、收率较高、成本较低等特点。 所述的一种罗沙司他关键中间体的制备方法，所述关键中间体为如式(Ⅰ)所示的 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，以式(Ⅱ)所示的酪氨酸为起始原料，依次通过 酯化、酰化、醚化、环化、芳构化和氧化重排反应得到，其特征在于具体包括如下步骤： 7 CN 111592490 A 说 明 书 4/11 页 (1)在催化剂存在下，将起始原料式(Ⅱ)所示的酪氨酸与醇A在回流温度下发生酯 化反应，反应结束后，冷却、浓缩去除醇A，依次加入饱和碳酸氢钠溶液中和、氨水碱化至pH 为8～9，过滤、烘干后得到式(Ⅲ)所示的酪氨酸酯； (2)将式(Ⅲ)所示的化合物与酰化试剂加入溶剂A中，加热至回流进行酰化反应， 反应结束后，浓缩除去溶剂A，水洗、过滤、烘干后得到式(Ⅳ)化合物； (3)将式(Ⅳ)所示的化合物加入溶剂B中，在配体、铜催化剂和碱A的作用下，与卤 苯PhX进行醚化反应，反应结束后，过滤，滤液加入水和萃取剂A，取有机相水洗、干燥、过滤、 浓缩后得到式(Ⅴ)所示的化合物； (4)将式(Ⅴ)所示的化合物加入溶剂C中，加入草酰氯与路易斯酸在回流温度下进 行反应，反应结束后，经水洗、干燥、过滤、浓缩后溶于醇B中，在酸性条件下升温回流反应， 反应结束后，浓缩除去醇B，加水和溶剂D，取水相碱化，用萃取剂B萃取，取有机相干燥、过滤 浓缩得到式(Ⅵ)所示的化合物； (5)将式(Ⅵ)所示的化合物与芳构化催化剂于溶剂E中发生芳构化反应，反应结束 后，经水洗，干燥、过滤浓缩得到式(Ⅶ)所示的化合物； (6)将式(Ⅶ)所示的化合物与氧化剂于溶剂F中发生氧化反应，反应结束后，经饱 和硫代硫酸钠溶液淬灭、饱和食盐水洗涤，干燥、过滤浓缩后，溶于乙酸和乙酸酐的混合液 中，加入乙酸盐进行反应，反应结束后，浓缩，加入水并用氨水碱化，用萃取剂C萃取，取有机 相经水洗、干燥、过滤、浓缩后在酸性条件下回流，反应结束后，调节pH至中性，过滤，用异丙 醇重结晶得到目标化合物罗沙司他关键中间体，即式(Ⅰ)所示的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基 异喹啉-3-羧酸酯； 式中，R为C1～C4的烷基。 所述的一种罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)中的催化剂为 浓硫酸、磷酸、二氯亚砜、氯化氢，优选为二氯亚砜，催化剂与式(Ⅱ)所示的酪氨酸的物质的 量比为1.5～2.5:1，优选为1.7～2.2:1；醇A为C1～C4的烷基醇，优选为甲醇。 所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(2)中的酰化试剂为乙 8 CN 111592490 A 说 明 书 5/11 页 酰氯或乙酸酐，优选为乙酰氯；溶剂A为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷或1, 2-二氯乙烷，优选为四氢呋喃，所述酰化试剂与式(Ⅲ)所示的化合物的物质的量比为1.0～ 1.5:1，优选为1.05～1.2:1。 所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(3)中的配体为1,10-菲 罗啉、L-脯氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、N,N’-二甲基-1 ,2-乙二胺、乙二胺、2,2,6,6-四甲基 庚-3,5-二酮、2-异丁酰基环己酮、水杨醛肟或8-羟基喹啉，优选为1,10-菲罗啉，所述配体 与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量比为0.05～0.25:1；优选为0.1～0.2:1；铜催化剂为铜 粉、氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜，优选为氯化亚铜，所述铜催化剂与式(Ⅳ)所 示的化合物的物质的量比为0.05～0.25:1，优选为0.1～0.2:1；碱A为碳酸钠、碳酸钾、碳酸 铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾，优选为碳酸钠，所述碱A与式(Ⅳ)所示的化合 物的物质的量比为1.0～2.0:1，优选为1.5～1.8:1；所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、二甲 基亚砜、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮或乙腈，优选为N,N-二甲基甲酰胺；卤苯为碘苯、溴 苯，优选为溴苯，所述卤苯与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量比为1.0～1.5:1，优选为1.1 ～1.3:1；萃取剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯，优选为二氯甲 烷。 所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(3)中的醚化反应的温 度为60～150℃，优选为80～120℃。 所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(4)中的溶剂C为乙酸乙 酯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈或2-甲基四氢呋喃，优选为乙酸乙酯；路 易斯酸为无水氯化铝、无水氯化铁、四氯化锡、四氯化钛、氯化锌或三氟化硼乙醚，优选为无 水氯化铝；草酰氯与式(Ⅴ)所示的化合物的物质的量比为1.0～2.0:1，优选为1.1～1.6:1； 路易斯酸与式(Ⅴ)所示的化合物的物质的量比为1.1～3.0:1，优选为1.2～2.0:1；醇B为甲 醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇；酸性条件所用的酸为浓硫酸、三氟乙酸、 乙酸、浓盐酸或磷酸，优选为三氟乙酸，所用的酸与式(Ⅴ)所示的化合物的物质的量比为 0.5～1.5:1，优选为0.8～1.2:1；溶剂D为乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷或氯 仿，优选为乙酸异丙酯；萃取剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸甲酯或氯仿，优选为二氯甲烷。 所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(5)中的芳构化催化剂 为双氧水、叔丁基过氧化氢与碘化钾、叔丁基过氧化氢与碘化钠、过硫酸氢钾、六水合氯化 铁、二氧化锰或高猛酸钾，优选为六水合氯化铁，芳构化催化剂与式(Ⅵ)所示的化合物的物 质的量比为0.5～5.0:1，优选为1.0～3.0:1；溶剂E为乙酸、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、1,2- 二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、2-甲基四氢呋喃或吡啶，优选为二氯甲烷。 所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(5)中芳构化反应的温 度为25～100℃，优选为30～75℃。 所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(6)中的氧化剂为双氧 水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸，优选为间氯过氧苯甲酸，氧化剂与式(Ⅶ)所示 的化合物的投料物质的量比为1.2～4.0:1，优选为1.4～3.5:1；溶剂F为二氯甲烷、乙酸、氯 仿或1,2-二氯乙烷，优选为二氯甲烷；乙酸盐为乙酸钠、乙酸钾或乙酸铵，优选为乙酸钠，乙 酸盐与式(Ⅶ)所示的化合物的投料物质的量比为1.2～3.0:1，优选为1.5～2.5:1；萃取剂C 为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸甲酯或氯仿，优选为乙酸乙酯；酸性条件为盐酸甲醇混合溶液、 9 CN 111592490 A 说 明 书 6/11 页 盐酸乙醇混合溶液、硫酸甲醇混合溶液、硫酸乙醇混合溶液，酸度为2％～10％，优选为3％ ～7％。 所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(6)中氧化重排反应的 温度为25～100℃，优选为40～85℃。 通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果体现在： (1)工艺简单，操作简便，反应条件温和； (2)原料廉价，环境友好； (3)与传统工艺相比，避免了昂贵催化剂使用，三废少，产物收率和纯度较高，适用 于工业化生产。
