技术摘要：
本发明揭示了一种恩西德尼(Enasidenib)的制备方法，其步骤包括：6‑(6‑三氟甲基‑2‑基)‑1,3,5‑三嗪‑2,4‑二酮依次与1‑氨基‑2‑甲基‑2‑丙醇和2‑三氟甲基‑4‑氨基吡啶发生缩合反应生成目标化合物恩西德尼(I)。该制备方法工艺简洁，条件温和，安全环保，为工业 全部
背景技术：
恩西德尼(Enasidenib)是由新基与Agios Pharmaceuticals共同研发的一种异柠 檬酸脱氢酶 抑制剂。该药于2017年8月通过美国食品药品管理局(FDA)的审批在美国上市， 商品名为 Idhifa。该药是一种异柠檬酸脱氢酶抑制剂，也是第一个上市的致癌代谢物合成 抑制剂，用于 治疗携带异柠檬酸脱氢酶基因突变的成人复发或难治性急性髓系白血病。因 该药物在我国还 未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“恩 西德尼”。 恩西德尼的化学名为：2-甲基-1-[[4-(6-三氟甲基-2-吡啶基)-6-[(2-三氟甲基- 4吡啶基)氨 基]-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-2-丙醇。 国际专利WO2013102431A1和WO2017024134A1报道了恩西德尼及其类似物的合成 方 法。其合成路线为： 分析上述合成路线，其合成过程首先是通过6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯与缩二 脲发生成 环反应得到6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮，该二酮化合物6-(6- 三氟甲基-2-基)-1,3,5- 三嗪-2,4-二酮在五氯化磷和三氯氧磷等氯化剂的作用下发生氯 化反应得到2,4-二氯-6-(6-三氟 甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪，该双氯取代三嗪再依次与 1-氨基-2-甲基-2-丙醇和2-三氟甲基-4- 氨基吡啶发生两次取代反应，最终得到目标产物 恩西德尼。 4 CN 111592524 A 说 明 书 2/4 页 由此可以看出，为了实现三嗪环与两个侧链发生取代缩合，首先需要对6-(6-三氟 甲基-2- 基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮进行双氯化反应，其氯化过程不可避免地使用了三氯 氧磷和五氯化磷 等氯化试剂，这些含磷氯化剂的使用必然会对生态环境和生产安全带来 一定的风险。 因此，寻求一种摒弃氯化反应过程，采用一种经济、环保、绿色和可替代的工艺路 线和 方法，对于该原料药的经济技术发展至关重要。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改 进的恩 西德尼(Enasidenib)的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的 工业化生产， 并能促进该原料药的经济技术的发展。 为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种恩西德尼(I)的制备 方法， 该方法包括步骤：用6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(II)与1-氨基- 2-甲基-2-丙醇在 缩合剂和碱促进剂作用下发生第一缩合反应生成1-[4-氧代-6-(6-三氟 甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三 嗪-2-基氨基]-2-甲基-2-丙醇(III)；所述1-[4-氧代-6-(6-三 氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨 基]-2-甲基-2-丙醇(III)与2-三氟甲基-4-氨基 吡啶在缩合剂和碱促进剂作用下发生第二缩合反应 生成恩西德尼(I)。 反应路线示意如下： 此外，本发明还提供如下附属技术方案： 所述第一缩合反应的原料6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(II)与1- 氨基-2-甲基-2- 丙醇的投料摩尔比为1:1.0～1.2，优选1:1.1。 所述第一缩合反应的原料6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(II)与缩 合剂的投料摩尔 比为1:1.0～2.0，优选1:1.5。 所述第一缩合反应的原料6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(II)与碱 促进剂的投料摩 尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.5。 所述第二缩合反应的原料1-[4-氧代-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2- 基氨基]-2-甲基 -2-丙醇(III)与2-三氟甲基-4-氨基吡啶的投料摩尔比为1:1.1～1.5，优 5 CN 111592524 A 说 明 书 3/4 页 选1:1.3。 所述第二缩合反应的原料1-[4-氧代-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2- 基氨基]-2-甲基 -2-丙醇(III)与缩合剂的投料摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.5。 所述第二缩合反应的原料1-[4-氧代-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2- 基氨基]-2-甲基 -2-丙醇(III)与碱促进剂的投料摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.5。 所述第一缩合反应和第二缩合反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰 基二咪唑 (CDI)、N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮 唑-N,N,N',N'-四甲 基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基 脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三 氮唑-N ,N ,N ',N '-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮 唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷 酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲 基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)或O-苯并三氮唑 -N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)。 所述第一缩合反应和第二缩合反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2,6-二甲基 吡啶、 4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺 (DIEA)、1,5- 二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4 .0]-十一-7-烯 (DBU)或1,4-二氮杂二环[2.2.2] 辛烷(DABCO)，优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯 (DBU)或1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯 (DBN)。 所述第一缩合反应和第二缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙 酯、乙 酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。 所述第一缩合反应和第二缩合反应的反应温度为0～100℃，优选50～80℃ 有益效果： 本发明所涉及的恩西德尼的制备方法，通过已知的二酮化合物，经过两次缩合反 应，使 其制备过程条件温和且安全环保。尤其是通过直接缩合反应，省去了氯化过程，避免 三氯氧 磷和五氯化磷等危化品的使用，适合工业化生产。
本发明揭示了一种恩西德尼(Enasidenib)的制备方法，其步骤包括：6‑(6‑三氟甲基‑2‑基)‑1,3,5‑三嗪‑2,4‑二酮依次与1‑氨基‑2‑甲基‑2‑丙醇和2‑三氟甲基‑4‑氨基吡啶发生缩合反应生成目标化合物恩西德尼(I)。该制备方法工艺简洁，条件温和，安全环保，为工业 全部
背景技术：
恩西德尼(Enasidenib)是由新基与Agios Pharmaceuticals共同研发的一种异柠 檬酸脱氢酶 抑制剂。该药于2017年8月通过美国食品药品管理局(FDA)的审批在美国上市， 商品名为 Idhifa。该药是一种异柠檬酸脱氢酶抑制剂，也是第一个上市的致癌代谢物合成 抑制剂，用于 治疗携带异柠檬酸脱氢酶基因突变的成人复发或难治性急性髓系白血病。因 该药物在我国还 未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“恩 西德尼”。 恩西德尼的化学名为：2-甲基-1-[[4-(6-三氟甲基-2-吡啶基)-6-[(2-三氟甲基- 4吡啶基)氨 基]-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-2-丙醇。 国际专利WO2013102431A1和WO2017024134A1报道了恩西德尼及其类似物的合成 方 法。其合成路线为： 分析上述合成路线，其合成过程首先是通过6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯与缩二 脲发生成 环反应得到6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮，该二酮化合物6-(6- 三氟甲基-2-基)-1,3,5- 三嗪-2,4-二酮在五氯化磷和三氯氧磷等氯化剂的作用下发生氯 化反应得到2,4-二氯-6-(6-三氟 甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪，该双氯取代三嗪再依次与 1-氨基-2-甲基-2-丙醇和2-三氟甲基-4- 氨基吡啶发生两次取代反应，最终得到目标产物 恩西德尼。 4 CN 111592524 A 说 明 书 2/4 页 由此可以看出，为了实现三嗪环与两个侧链发生取代缩合，首先需要对6-(6-三氟 甲基-2- 基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮进行双氯化反应，其氯化过程不可避免地使用了三氯 氧磷和五氯化磷 等氯化试剂，这些含磷氯化剂的使用必然会对生态环境和生产安全带来 一定的风险。 因此，寻求一种摒弃氯化反应过程，采用一种经济、环保、绿色和可替代的工艺路 线和 方法，对于该原料药的经济技术发展至关重要。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改 进的恩 西德尼(Enasidenib)的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的 工业化生产， 并能促进该原料药的经济技术的发展。 为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种恩西德尼(I)的制备 方法， 该方法包括步骤：用6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(II)与1-氨基- 2-甲基-2-丙醇在 缩合剂和碱促进剂作用下发生第一缩合反应生成1-[4-氧代-6-(6-三氟 甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三 嗪-2-基氨基]-2-甲基-2-丙醇(III)；所述1-[4-氧代-6-(6-三 氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨 基]-2-甲基-2-丙醇(III)与2-三氟甲基-4-氨基 吡啶在缩合剂和碱促进剂作用下发生第二缩合反应 生成恩西德尼(I)。 反应路线示意如下： 此外，本发明还提供如下附属技术方案： 所述第一缩合反应的原料6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(II)与1- 氨基-2-甲基-2- 丙醇的投料摩尔比为1:1.0～1.2，优选1:1.1。 所述第一缩合反应的原料6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(II)与缩 合剂的投料摩尔 比为1:1.0～2.0，优选1:1.5。 所述第一缩合反应的原料6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(II)与碱 促进剂的投料摩 尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.5。 所述第二缩合反应的原料1-[4-氧代-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2- 基氨基]-2-甲基 -2-丙醇(III)与2-三氟甲基-4-氨基吡啶的投料摩尔比为1:1.1～1.5，优 5 CN 111592524 A 说 明 书 3/4 页 选1:1.3。 所述第二缩合反应的原料1-[4-氧代-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2- 基氨基]-2-甲基 -2-丙醇(III)与缩合剂的投料摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.5。 所述第二缩合反应的原料1-[4-氧代-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2- 基氨基]-2-甲基 -2-丙醇(III)与碱促进剂的投料摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.5。 所述第一缩合反应和第二缩合反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰 基二咪唑 (CDI)、N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮 唑-N,N,N',N'-四甲 基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基 脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三 氮唑-N ,N ,N ',N '-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮 唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷 酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲 基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)或O-苯并三氮唑 -N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)。 所述第一缩合反应和第二缩合反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2,6-二甲基 吡啶、 4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺 (DIEA)、1,5- 二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4 .0]-十一-7-烯 (DBU)或1,4-二氮杂二环[2.2.2] 辛烷(DABCO)，优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯 (DBU)或1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯 (DBN)。 所述第一缩合反应和第二缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙 酯、乙 酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。 所述第一缩合反应和第二缩合反应的反应温度为0～100℃，优选50～80℃ 有益效果： 本发明所涉及的恩西德尼的制备方法，通过已知的二酮化合物，经过两次缩合反 应，使 其制备过程条件温和且安全环保。尤其是通过直接缩合反应，省去了氯化过程，避免 三氯氧 磷和五氯化磷等危化品的使用，适合工业化生产。
