技术摘要：
本发明提供一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法，该干混悬剂由利奈唑胺、填充剂、助悬剂、缓冲剂、防腐剂、矫味剂、润滑剂等组成；采用新型羧基化纳米纤维素替代传统的助悬剂，同时利用羧基化纳米纤维素上带的羧基与利奈唑胺以氢键作用达到掩味的效果，且减少了助悬剂等 全部
背景技术：
利奈唑胺是一种人工合成的唑烷酮类抗生素，于2000年获得美国FDA批准用于复 杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及伴发的菌血症、院内感染的肺炎的治疗，适 用于刚出生至11岁的儿童患者以及12岁及以上青少年及成人患者。利奈唑胺的化学结构如 下： 利奈唑胺于2006年由美国辉瑞公司申请进口我国，目前已在国内上市的剂型包括 片剂、注射液、干混悬剂，专利CN201210525618.0公开了一种利奈唑胺口服片剂及其制备方 法，采用常规的湿法制粒制备方法，但片剂对儿童患者，特别是刚出生至11岁的婴幼儿存在 用药顺应性差的问题，且片剂难以分剂量服用，无法满足对儿童患者临床用药需求(以体重 计算给药量)。 专利CN201210732013.3公开了一种利奈唑胺冻干片及制备方法，冻干片可以口腔 内迅速崩解，无需用水无需咀嚼，解决了用药顺应性问题，但冻干工艺比较复杂，制造成本 太高，患者的可接受性较差。 专利CN1103932702A公开了一种利奈唑胺干混悬剂及其制备工艺，该剂型能够较 好地解决利奈唑胺分剂量及分剂量后用药准确性的问题，但专利WO2010046933A2报道利奈 唑胺原料口味极其苦涩，专利CN1103932702A仅添加普通的甜味剂和香精，矫味掩味效果不 佳，患者尤其是儿童患者用药顺应性较差，而且阿斯巴甜作为甜味剂，在水中会产生降解杂 质并随时间增长，存在安全风险。专利CN1103932702A 仅采用黄原胶作为助悬剂，经试验确认，其助悬效果存在一定问题(主要为沉降比 不合格)，而由市售产品(商品名：斯沃)的说明书可知，采用了黄原胶、微晶纤维素、羧甲基 纤维素钠复合助悬剂，如图4所示。由于利奈唑胺的口感问题，市售品在处方中加入了大量 的矫味剂及甜味剂，部分矫味剂及甜味剂在水溶液中不稳定而发生降解，降低了产品的安 全性。 经前期试验表明利奈唑胺吗啉环上的N在水溶液中不稳定，容易被氧化，生成杂质 结构式如下： 4 CN 111728944 A 说 明 书 2/8 页
技术实现要素：
基于上述问题，本发明提供了一种新型高效助悬剂羧基化纳米纤维素代替黄原 胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠复合助悬剂，充分利用新型高效助悬剂羧基化纳米纤维素 表面的羧基、羟基与利奈唑胺分子上的供电子基团(氧、氮)发生氢键作用，在防止利奈唑胺 被氧化的同时，通过氢键作用对利奈唑胺起到掩味的作用，提高了利奈唑胺在水溶液中的 稳定性，改善了利奈唑胺混悬液的口感。 本发明旨在提供一种适用人群更广、副作用更小、安全性高、稳定性好、口感更易 接受的利奈唑胺干混悬剂及其制备工艺。 本发明提供了一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法，其特征在于，所述的利奈唑 胺干混悬剂包含利奈唑胺、填充剂、助悬剂、缓冲剂、防腐剂、矫味剂、润滑剂。 所述填充剂为蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、乳糖中的一种或两种，优选蔗糖和甘露 醇，最优选甘露醇。 所述助悬剂为羧基化纳米纤维素，优选助悬剂质量用量占比为干混悬剂的0.1％- 0.5％，优选0.2％-0.4％，更优选0.3％。 所述缓冲剂为枸橼酸、枸橼酸钠或枸橼酸与枸橼酸钠的混合，优选枸橼酸与枸橼 酸钠的混合。 所述防腐剂为羟丙甲酯、苯甲酸钠、山梨酸中的一种，优选苯甲酸钠。 所述矫味剂为薄荷香精、橙香精、樱桃香精中的一种，优选橙香精。 所述润滑剂为胶态二氧化硅，优选胶态二氧化硅的用量占比为0.1-1％，优选0.5- 1％。 本发明利奈唑胺干混悬剂各组分按重量份数组成如下： 利奈唑胺 50-150份 填充剂 600-900份 羧基化纳米纤维素 1-5份 缓冲剂 15-50份 防腐剂 1-10份 矫味剂 1-10份 润滑剂 5-10份 进一步地，利奈唑胺干混悬剂各组分按重量份数组成如下： 利奈唑 90-110份 填充剂 800-900份 羧基化纳米纤维素 2-4份 缓冲剂 15-35份 5 CN 111728944 A 说 明 书 3/8 页 防腐剂 1-6份 矫味剂 1-5份 润滑剂 5-8份 进一步的上述利奈唑胺干混悬剂各组分按重量份数组成，其中羧基化纳米纤维素 为2、3或4份。 本发明中利奈唑胺干混悬剂配制成混悬液的规格为100mg/5ml，优选的处方组成 如下： 更优选的处方组成如下： 最优选的处方组成如下： 6 CN 111728944 A 说 明 书 4/8 页 本发明的利奈唑胺干混悬剂包含以下步骤： (1)辅料过筛备用，按处方称取利奈唑胺、填充剂、助悬剂、缓冲剂、助悬剂入湿法 制粒机中进行混合，制得混合物； (2)将润湿剂加入湿法混合制粒机制备软材，软材过摇摆制备湿颗粒； (3)将湿颗粒置真空干燥箱中干燥，然后整粒； (4)整粒后的颗粒加入防腐剂、矫味剂、润滑剂置多项运动混合机中混合。 步骤(1)所述的混合时间为4-8分钟，优选5分钟。 进一步地，本发明的利奈唑胺干混悬剂的制备方法包含以下步骤： 1)将原辅料过筛备用，按处方称取利奈唑胺、填充剂、助悬剂、缓冲剂、崩解剂加入 湿法制粒机中混合5min，制得混合物； 2)将水加入湿法混合制粒机中制备软材，软材过30目筛摇摆制备湿颗粒； 3)将湿颗粒置真空干燥箱中60℃干燥4h，然后30目整粒； 4)整粒后的颗粒加入填充剂、防腐剂、矫味剂、润滑剂置多项运动混合机中，20r/ min混合30min，出料制得利奈唑胺干混悬剂。 本发明提供了一种溶出度合适，稳定性、口感更佳的利奈唑胺干混悬剂，该剂型克 服了目前片剂存在的用药顺应性及分剂量和分剂量后给药准确性问题，增加了适用人群， 同时利用羧甲基纳米纤维素与利奈唑胺的氢键作用从而达到掩味的效果，减少了辅料的使 用，改善了利奈唑胺干混悬剂的口感和安全性问题。本发明采用了常规的湿法制粒技术，制 备方法简单，适用工业化生产。 附图说明 图1羧基化纳米纤维素的DSC测定 图2利奈唑胺与羧基化纳米纤维素水溶液冻干品的DSC测定结果 图3利奈唑胺干混悬剂沉降比测定结果 7 CN 111728944 A 说 明 书 5/8 页 图4市售产品(商品名：斯沃)的说明书
本发明提供一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法，该干混悬剂由利奈唑胺、填充剂、助悬剂、缓冲剂、防腐剂、矫味剂、润滑剂等组成；采用新型羧基化纳米纤维素替代传统的助悬剂，同时利用羧基化纳米纤维素上带的羧基与利奈唑胺以氢键作用达到掩味的效果，且减少了助悬剂等 全部
背景技术：
利奈唑胺是一种人工合成的唑烷酮类抗生素，于2000年获得美国FDA批准用于复 杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及伴发的菌血症、院内感染的肺炎的治疗，适 用于刚出生至11岁的儿童患者以及12岁及以上青少年及成人患者。利奈唑胺的化学结构如 下： 利奈唑胺于2006年由美国辉瑞公司申请进口我国，目前已在国内上市的剂型包括 片剂、注射液、干混悬剂，专利CN201210525618.0公开了一种利奈唑胺口服片剂及其制备方 法，采用常规的湿法制粒制备方法，但片剂对儿童患者，特别是刚出生至11岁的婴幼儿存在 用药顺应性差的问题，且片剂难以分剂量服用，无法满足对儿童患者临床用药需求(以体重 计算给药量)。 专利CN201210732013.3公开了一种利奈唑胺冻干片及制备方法，冻干片可以口腔 内迅速崩解，无需用水无需咀嚼，解决了用药顺应性问题，但冻干工艺比较复杂，制造成本 太高，患者的可接受性较差。 专利CN1103932702A公开了一种利奈唑胺干混悬剂及其制备工艺，该剂型能够较 好地解决利奈唑胺分剂量及分剂量后用药准确性的问题，但专利WO2010046933A2报道利奈 唑胺原料口味极其苦涩，专利CN1103932702A仅添加普通的甜味剂和香精，矫味掩味效果不 佳，患者尤其是儿童患者用药顺应性较差，而且阿斯巴甜作为甜味剂，在水中会产生降解杂 质并随时间增长，存在安全风险。专利CN1103932702A 仅采用黄原胶作为助悬剂，经试验确认，其助悬效果存在一定问题(主要为沉降比 不合格)，而由市售产品(商品名：斯沃)的说明书可知，采用了黄原胶、微晶纤维素、羧甲基 纤维素钠复合助悬剂，如图4所示。由于利奈唑胺的口感问题，市售品在处方中加入了大量 的矫味剂及甜味剂，部分矫味剂及甜味剂在水溶液中不稳定而发生降解，降低了产品的安 全性。 经前期试验表明利奈唑胺吗啉环上的N在水溶液中不稳定，容易被氧化，生成杂质 结构式如下： 4 CN 111728944 A 说 明 书 2/8 页
技术实现要素：
基于上述问题，本发明提供了一种新型高效助悬剂羧基化纳米纤维素代替黄原 胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠复合助悬剂，充分利用新型高效助悬剂羧基化纳米纤维素 表面的羧基、羟基与利奈唑胺分子上的供电子基团(氧、氮)发生氢键作用，在防止利奈唑胺 被氧化的同时，通过氢键作用对利奈唑胺起到掩味的作用，提高了利奈唑胺在水溶液中的 稳定性，改善了利奈唑胺混悬液的口感。 本发明旨在提供一种适用人群更广、副作用更小、安全性高、稳定性好、口感更易 接受的利奈唑胺干混悬剂及其制备工艺。 本发明提供了一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法，其特征在于，所述的利奈唑 胺干混悬剂包含利奈唑胺、填充剂、助悬剂、缓冲剂、防腐剂、矫味剂、润滑剂。 所述填充剂为蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、乳糖中的一种或两种，优选蔗糖和甘露 醇，最优选甘露醇。 所述助悬剂为羧基化纳米纤维素，优选助悬剂质量用量占比为干混悬剂的0.1％- 0.5％，优选0.2％-0.4％，更优选0.3％。 所述缓冲剂为枸橼酸、枸橼酸钠或枸橼酸与枸橼酸钠的混合，优选枸橼酸与枸橼 酸钠的混合。 所述防腐剂为羟丙甲酯、苯甲酸钠、山梨酸中的一种，优选苯甲酸钠。 所述矫味剂为薄荷香精、橙香精、樱桃香精中的一种，优选橙香精。 所述润滑剂为胶态二氧化硅，优选胶态二氧化硅的用量占比为0.1-1％，优选0.5- 1％。 本发明利奈唑胺干混悬剂各组分按重量份数组成如下： 利奈唑胺 50-150份 填充剂 600-900份 羧基化纳米纤维素 1-5份 缓冲剂 15-50份 防腐剂 1-10份 矫味剂 1-10份 润滑剂 5-10份 进一步地，利奈唑胺干混悬剂各组分按重量份数组成如下： 利奈唑 90-110份 填充剂 800-900份 羧基化纳米纤维素 2-4份 缓冲剂 15-35份 5 CN 111728944 A 说 明 书 3/8 页 防腐剂 1-6份 矫味剂 1-5份 润滑剂 5-8份 进一步的上述利奈唑胺干混悬剂各组分按重量份数组成，其中羧基化纳米纤维素 为2、3或4份。 本发明中利奈唑胺干混悬剂配制成混悬液的规格为100mg/5ml，优选的处方组成 如下： 更优选的处方组成如下： 最优选的处方组成如下： 6 CN 111728944 A 说 明 书 4/8 页 本发明的利奈唑胺干混悬剂包含以下步骤： (1)辅料过筛备用，按处方称取利奈唑胺、填充剂、助悬剂、缓冲剂、助悬剂入湿法 制粒机中进行混合，制得混合物； (2)将润湿剂加入湿法混合制粒机制备软材，软材过摇摆制备湿颗粒； (3)将湿颗粒置真空干燥箱中干燥，然后整粒； (4)整粒后的颗粒加入防腐剂、矫味剂、润滑剂置多项运动混合机中混合。 步骤(1)所述的混合时间为4-8分钟，优选5分钟。 进一步地，本发明的利奈唑胺干混悬剂的制备方法包含以下步骤： 1)将原辅料过筛备用，按处方称取利奈唑胺、填充剂、助悬剂、缓冲剂、崩解剂加入 湿法制粒机中混合5min，制得混合物； 2)将水加入湿法混合制粒机中制备软材，软材过30目筛摇摆制备湿颗粒； 3)将湿颗粒置真空干燥箱中60℃干燥4h，然后30目整粒； 4)整粒后的颗粒加入填充剂、防腐剂、矫味剂、润滑剂置多项运动混合机中，20r/ min混合30min，出料制得利奈唑胺干混悬剂。 本发明提供了一种溶出度合适，稳定性、口感更佳的利奈唑胺干混悬剂，该剂型克 服了目前片剂存在的用药顺应性及分剂量和分剂量后给药准确性问题，增加了适用人群， 同时利用羧甲基纳米纤维素与利奈唑胺的氢键作用从而达到掩味的效果，减少了辅料的使 用，改善了利奈唑胺干混悬剂的口感和安全性问题。本发明采用了常规的湿法制粒技术，制 备方法简单，适用工业化生产。 附图说明 图1羧基化纳米纤维素的DSC测定 图2利奈唑胺与羧基化纳米纤维素水溶液冻干品的DSC测定结果 图3利奈唑胺干混悬剂沉降比测定结果 7 CN 111728944 A 说 明 书 5/8 页 图4市售产品(商品名：斯沃)的说明书
