技术摘要：
本发明提供一种纳米造影剂，用于CT/MRI双模态成像。所述纳米造影剂由以下结构式为(I)的化合物络合Bi3 ，并通过分子自组装来装载Fe3O4得到：其中，各个P独立地为或各个R4独立地为‑C6H5、‑CH2C6H5、‑CH2CH2COOH、‑CH2CH2OH或‑CH2OH；各个Q独立的为‑CHCNCH3CH2CH2‑  全部
背景技术：
癌症的死亡率居高不下，严重威胁着人民的健康与生命。若能早发现早治疗，将有 望降低癌症的致死率。然而，早期肿瘤通常较微小，尺寸通常在1cm以下，导致传统的医学成 像技术，如计算机断层扫描(CT)、核磁共振成像(MRI)、X-射线、及超声(US)等，难以对该微 小肿瘤进行精确的诊断。
技术实现要素：
本发明的主要目的在于提供一种纳米造影剂，旨在提高肿瘤诊断的灵敏度，以实 现对早期肿瘤的精确诊断。 为解决上述技术问题，本发明提供的纳米造影剂，用于CT/MRI双模态成像，所述纳 米造影剂由以下结构式为(I)的化合物络合Bi3 ，并通过分子自组装来装载Fe3O4得到： 其中，各个P独立地为 或 各个R4独立地为-C6H5、-CH2C6H5、- CH2CH2COOH、-CH2CH2OH或-CH2OH；各个Q独立的为-CHCNCH3CH2CH2-或-CH2CH2-；各个R1独立地 为-H、-CH 或-CH CH ；AA为能络合Bi3 3 2 3 的氨基酸；h＝1-10；m＝2-100；n＝2-100；q＝10-500。 在一些实施例中，所述纳米造影剂由以下结构式为(II)的化合物络合Bi3 ，并通过 分子自组装来装载Fe3O4得到： 其中，各个R1独立地为-H、-CH3或-CH2CH3；AA为能络合Bi3 的氨基酸；m＝2-100；n＝ 2-100；q＝10-500。 在一些实施例中，所述纳米造影剂由以下结构式为(III)的化合物络合Bi3 ，并通 过分子自组装来装载Fe3O4得到： 6 CN 111603572 A 说　明　书 2/13 页 其中，各个R1独立地为-H、-CH3或-CH2CH3；h＝1-10；m＝2-100；n＝2-100；q＝10- 500。 在一些实施例中，所述纳米造影剂由以下结构式为(IV)的化合物络合Bi3 ，并通过 分子自组装来装载Fe3O4得到： 其中，m＝2-100；n＝2-100；q＝10-500。 在一些实施例中，所述能络合Bi3 的氨基酸为苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、蛋氨 酸(Met)、半胱氨酸(Cys)、丝氨酸(Ser)、酪氨酸(Tyr)、天冬氨(Asp)、或谷氨酸(Glu)；和/或 所述Fe3O4的直径的范围为2nm～10nm；和/或 所述纳米造影剂中，Bi3 占纳米造影剂的质量百分比范围为1％～10％，Fe3O4占纳 米造影剂的质量百分比范围为5％～20％；和/或 所述纳米造影剂的粒径的范围为80nm～300nm。 本发明还提供一种纳米造影剂的制备方法，其包括以下步骤： 提供以下结构式为(I)的化合物： 其中，各个P独立地为 或 各个R4独立地为-C6H5、-CH2C6H5、- CH2CH2COOH、-CH2CH2OH或-CH2OH；各个Q独立的为-CHCNCH3CH2CH2-或-CH2CH2-；各个R1独立地 为-H、-CH3或-CH2CH3；AA为能络合Bi3 的氨基酸；h＝1-10；m＝2-100；n＝2-100；q＝10-500； 将结构式为(I)的化合物和铋盐溶于第一有机溶剂中，以使Bi3 与结构式为(I)的 化合物络合，获得第一混合物； 将所述第一混合物加入到分散于第二有机溶剂中的Fe3O4中，获得第二混合物；及 将所述第二混合物加入到水中，搅拌，去除第一有机溶剂和第二有机溶剂后，获得 所述纳米造影剂。 7 CN 111603572 A 说　明　书 3/13 页 在一些实施例中，所述第一有机溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或其 混合物；和/或 所述能络合Bi3 的氨基酸为苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、蛋氨酸(Met)、半胱氨酸 (Cys)、丝氨酸(Ser)、酪氨酸(Tyr)、天冬氨(Asp)、或谷氨酸(Glu)；和/或 所述第二有机溶剂为氯仿、或二氯甲烷；和/或 所述Fe3O4的直径的范围为2nm～10nm；和/或 所述纳米造影剂中，Bi3 占纳米造影剂的质量百分比范围为1％～10％，Fe3O4占纳 米造影剂的质量百分比范围为5％～20％；和/或 所述纳米造影剂的粒径的范围为80nm～300nm；和/或 所述铋盐为Bi2(SO4)3、Bi2(NO3)3、或BiCl3。 在一些实施例中，所述制备方法还包括制备大分子链转移剂的步骤，所述制备所 述大分子链转移剂的步骤包括： 将小分子链转移剂和聚乙二醇(PEG)溶解在第三有机溶剂中； 向第三有机溶剂中加入二环己基碳二亚胺(DCC)和二甲氨基吡啶(DMAP)，于常温 下搅拌24h～72h； 过滤，沉降后，制备所述大分子链转移剂， 其中，所述小分子链转移剂的结构式(V)为： 所述聚乙二醇的结构式(VI)为： 在一些实施例中，所述制备方法还包括制备亲水性聚合物的步骤，所述制备亲水 性聚合物的步骤包括： 将所述大分子链转移剂(PEG-CPAD)和甲基丙烯酸苷修饰过的天冬氨酸加入至含 有引发剂的在第三有机溶剂中，在50℃～120℃的温度下反应1h～100h； 用冷正己烷或冷乙醚沉降三次后，制得所述亲水性聚合物(PtBu-Asp-b-PEG)， 其中，所述大分子链转移剂的结构式(IX)为： 所述甲基丙烯酸苷修饰过的天冬氨酸的结构式(X)为： 所述引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)、偶氮二异庚腈(ABVN)、及偶氮二异丁酸二甲 酯(AIBME)中的至少一种。 在一些实施例中，所述制备方法还包括制备嵌段聚合物的步骤，所述制备嵌段聚 合物的步骤包括： 将甲基丙烯酸丁酯单体与所述亲水性聚合物加入至含有引发剂的第四有机溶剂 8 CN 111603572 A 说　明　书 4/13 页 中，在50℃～120℃的温度下反应1h～100h；及 用冷正己烷或冷乙醚沉淀后，制得所述嵌段聚合物， 其中，所述甲基丙烯酸丁酯单体的结构式(VII)为： 所述亲水性聚合物的结构式(VIII)为： 所述引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)、偶氮二异庚腈(ABVN)、及偶氮二异丁酸二甲 酯(AIBME)中的至少一种。 在一些实施例中，所述制备方法还包括制备所述结构式为(I)的化合物的步骤，所 述制备结构式为(I)的化合物的步骤包括： 将结构式为(I)的化合物中的嵌段聚合物溶于第五有机溶剂中； 向第五有机溶剂中加入质量分数为25％～40％的盐酸，于70℃～100℃的温度下 反应12h～24h，以去除叔丁基；及 用冷正己烷或冷乙醚沉淀去除叔丁基后的嵌段聚合物，进行离心，以制得结构式 为(I)的化合物，其中，第五有机溶剂与盐酸的体积比为：8～10：1。 本发明还提供上述纳米造影剂在CT/MRI双模态成像中的应用。 本发明技术方案的用于CT/MRI双模态成像的纳米造影剂由结构式为(I)的化合物 络合Bi3 ，并通过分子自组装来装载Fe3O4得到： (I)， 其中，各个P独立地为 或 各个R4独立地为-C6H5、-CH2C6H5、-CH2CH2COOH、- CH2CH2OH或-CH2OH；各个Q独立的为-CHCNCH3CH2CH2-或-CH2CH2-；各个R1独立地为-H、-CH3或- CH 3 2CH3；AA为能络合Bi 的氨基酸；h＝1-10；m＝2-100；n＝2-100；q＝10-500。 Bi具有原子序数高、X射线衰减系数高、生物相容性好的特点。通过氨基酸以共价 连接的方式将Bi3 与结构式为(I)的化合物络合，以增加Bi3 的局部浓度，从而增强CT造影 信号。再通过自组装的方式来装载Fe3O4，形成纳米团簇，从而增加Fe3O4的局部浓度，从而增 强MRI造影效果。本发明的纳米造影剂可同时利用Bi3 提高CT影像信号，Fe3O4纳米粒子降低 MRI信号从而大幅提高软组织尤其是肿瘤部位的影像明暗对比度。因此，该纳米造影剂不仅 比传统的CT和MRI造影剂具备更长效的血液循环时间，更可同时通过CT和MRI的互补影像， 提高肿瘤(尤其是早期的微小肿瘤)的影像诊断准确性和灵敏度。另外，由于本发明的纳米 造影剂可同时用于CT成像和MRI成像，可减少检查过程中多次用药造成的毒副作用。 9 CN 111603572 A 说　明　书 5/13 页 附图说明 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现 有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本 发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以 根据这些附图示出的结构获得其他的附图。 图1为本发明一实施例的两亲性嵌段聚合物(PEG-b-PAsp-b-PBMA)在氘代氯仿 (CDCl3)中的核磁共振氢谱； 图2为本发明一实施例的用于CT/MRI双模态成像的纳米造影剂的TEM表征图谱； 图3为本发明一实施例的用于CT/MRI双模态成像的纳米造影剂的XRD衍射图谱； 图4为本发明一实施例的用于CT/MRI双模态成像的纳米造影剂在溶液中CT造影性 能的验证结果图； 图5为本发明一实施例的具有CT/MRI双模态成像的纳米造影剂在溶液中MR造影性 能的验证结果图； 图6为本发明一实施例的具有CT/MRI双模态成像的纳米造影剂的细胞活性和聚合 物浓度的关系图。 本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。