技术摘要：
提供了治疗受试者的全身性重症肌无力的新颖方法。这些方法通常包括向所述受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，相对于天然Fc区，所述FcRn拮抗剂以增加的亲和力和降低的pH依赖性结合FcRn。
背景技术：
重症肌无力(MG)是一种自身免疫病症，在大多数情况下，其特征在于T细胞和抗体 对神经肌肉接头(NMJ)蛋白质(诸如骨骼肌烟碱乙酰胆碱受体(AChR)或较少见地，参与AChR 聚簇的肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK))的应答。该疾病以相等的比率影响男性和女性，尽管 与发作时的峰值年龄在第6个或第7个十年的男性相比，女性的发病率在第3个十年达到峰 值。MG的死亡率大约是4％，主要归因于呼吸衰竭。大约60,000名(每100,000人中有14-20 人)美国个体受到影响。 抗体，尤其是IgG，在MG的发病机理和治疗中起主要作用。高亲和力的抗AChR抗体 结合肌肉终板，通过补体的活化、AChR受体的交联或乙酰胆碱结合位点的直接阻断导致 AChR功能障碍或丧失，由此导致受损的信号转导和导致的肌肉虚弱。肌肉虚弱随着活动而 波动，并且休息的时期仅提供暂时的暂缓。MG最初可呈现为影响眼睛和眼睑运动的眼肌虚 弱，被称为眼MG(oMG)。百分之十的受试者患有限于眼肌的疾病。百分之九十的受试者患有 全身性MG(gMG)，具有涉及颈部肌、头部肌、脊柱肌、延髓肌、呼吸肌和/或肢体肌的肌肉虚 弱。延髓虚弱是指由源自脑干的球状部分的神经控制的肌肉，并且表现为在说话、咀嚼、吞 咽和头部控制方面的困难。MG可能引起威胁生命的呼吸衰竭，称为肌无力危象。约15％到 20％的受试者在其疾病过程期间会经历肌无力危象，75％在诊断后的2年内会经历肌无力 危象，需要住院治疗和通气支持。 通常用乙酰胆碱酯酶抑制剂和免疫抑制疗法(IST)管控全身性MG。使用治疗性血 浆交换(PE)、免疫吸附(IA)或静脉内免疫球蛋白(IVIg)治疗急性加重。然而，这些治疗选择 可能遭受严重的副作用和/或合并症。此外，一些受试者对IST应答不充分，或不能耐受IST， 以及需要用血浆交换(PE)和/或静脉内免疫球蛋白(IVIg)重复治疗以维持临床稳定性的那 些受试者。因此，本领域迫切需要新的治疗方法来快速清除MG中的致病性抗AChR自身抗体。
技术实现要素：
本公开提供了治疗受试者的重症肌无力(包括全身性重症肌无力)的新颖方法。这 些方法通常包括向受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂，相对于天然Fc区，该分离的 FcRn拮抗剂以增加的亲和力和降低的pH依赖性特异性结合FcRn。所公开的方法特别可用于 治疗抗体介导的病症，诸如全身性重症肌无力。 因此，在一个方面，本公开提供治疗受试者的重症肌无力(例如，全身性重症肌无 力)的方法，该方法包括向受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂。本公开还提供用于治疗 11 CN 111601820 A 说 明 书 2/62 页 受试者的重症肌无力(例如，全身性重症肌无力)的分离的FcRn拮抗剂。本公开进一步提供 如本文所述的分离的FcRn拮抗剂在制造用于治疗重症肌无力(例如，全身性重症肌无力)的 药物中的用途。 在一个实施方案中，分离的FcRn拮抗剂包含变体Fc区或其FcRn结合片段。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域包含分别在EU位置252、254、256、433、 434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y。 在某些实施方案中，FcRn拮抗剂是包含抗原结合区的抗FcRn抗体，所述抗原结合 区包含特异性结合人FcRn的可变结构域。 在某些实施方案中，FcRn拮抗剂不包含抗体可变区。在某些实施方案中，FcRn拮抗 剂不包含CH1结构域。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂不包含游离半胱氨酸残基。 在某些实施方案中，变体Fc区是变体IgG Fc区。在某些实施方案中，变体Fc区是变 体IgG1 Fc区。在某些实施方案中，变体Fc区是变体人IgG Fc区。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列包括选自由SEQ ID NO:1、 SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3组成的组的氨基酸序列。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO:1中所示的 氨基酸序列组成。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO:2中所示的 氨基酸序列组成。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO:3中所示的 氨基酸序列组成。 在某些实施方案中，分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形 成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均 由SEQ ID NO:1组成。 在某些实施方案中，分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形 成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均 由SEQ ID NO:2组成。 在某些实施方案中，分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形 成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均 由SEQ ID NO:3组成。 在某些实施方案中，相对于野生型IgG1 Fc区对Fcγ受体的亲和力，变体Fc区具有 增加的对Fcγ受体(FcγR)的亲和力。 在某些实施方案中，相对于天然Fc区，例如野生型IgG Fc区，优选野生型IgG1 Fc 区，变体Fc区以增加的亲和力和降低的pH依赖性结合FcRn。 在某些实施方案中，变体Fc区具有增加的对CD16a的亲和力。在某些实施方案中， 变体Fc区对CD16a的亲和力不增加。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域包含在EU位置297处的N-连接聚糖。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域包含在EU位置297处的岩藻糖基化的N- 连接聚糖。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域包含在EU位置297处具有等分GlcNAc的 12 CN 111601820 A 说 明 书 3/62 页 N-连接聚糖。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域包含在EU位置297处的无岩藻糖基化的 N-连接聚糖。 在某些实施方案中，FcRn拮抗剂包含多个FcRn拮抗剂分子，其中多个FcRn拮抗剂 分子的至少50％包含变体Fc区或其FcRn结合片段。 在某些实施方案中，在22天内向受试者施用FcRn拮抗剂至少两次。 在某些实施方案中，在22天内向受试者施用FcRn拮抗剂1次、2次、3次、4次、5次、6 次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次或 22次。在某些实施方案中，以每1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、 13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天或22天一次的频率向受试者施用FcRn 拮抗剂。在某些实施方案中，以每3天一次的频率向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方 案中，以每7天一次的频率向受试者施用FcRn拮抗剂。 在某些实施方案中，以约1到约200mg/kg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些 实施方案中，以约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、 50mg/kg、70mg/kg、100mg/kg或200mg/kg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案 中，以约5mg/kg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，以约10mg/kg的剂量 向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，以约20mg/kg的剂量向受试者施用FcRn拮抗 剂。在某些实施方案中，以约25mg/kg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。 在某些实施方案中，以选自由约150mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg、1050mg 和1200mg组成的组的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。 在某些实施方案中，以约150mg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。 在某些实施方案中，以约300mg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。 在某些实施方案中，以约450mg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。 在某些实施方案中，向受试者施用至少一个另外剂量的FcRn拮抗剂。例如，用FcRn 拮抗剂治疗可长期持续，例如，每周、每两周、每月、每两月等。 在某些实施方案中，静脉内施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，皮下施用FcRn拮 抗剂。在某些实施方案中，向受试者静脉内施用第一剂量，并且皮下施用一个或多个后续剂 量。在某些方面，本发明提供治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，所述方法包括使用分 阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力， 所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶 段，接着其后是包含每周(q1w)、每两周(q2w)、每三周(q3w)或每4周(q4w)一个剂量的FcRn 拮抗剂的维持阶段。本发明还提供用于治疗受试者的重症肌无力中的分离的FcRn拮抗剂， 其中使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，所述分阶段给药时间表具有 包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含每周 (q1w)、每两周(q2w)、每三周(q3w)或每4周(q4w)一个剂量的FcRn拮抗剂的维持阶段。 在某些实施方案中，诱导阶段包括施用1个、2个、3个、4个或5个剂量的约5mg/kg、 约10mg/kg、约15mg/kg或约20mg/kg的FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，静脉内施用诱导阶 段的1到5个剂量。 在某些实施方案中，维持阶段剂量包括约150mg或约300mg FcRn拮抗剂的固定剂 13 CN 111601820 A 说 明 书 4/62 页 量。在某些实施方案中，取决于受试者的临床症状或临床状态，根据需要施用维持阶段剂 量。在某些实施方案中，向受试者皮下施用维持阶段剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用前1个、2个、3个或4个剂量，并且向受试 者皮下施用1个、2个、3个或4个后续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用前4个剂量，并且向受试者皮下施用1个、 2个、3个或4个后续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用4个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用4个后 续剂量。 在一个方面，本公开提供治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，该方法包括向 受试者施用多个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg的剂量向受试者静脉内施用 一个或多个剂量的FcRn拮抗剂，并且以每剂约150mg/kg的剂量向受试者皮下施用一个或多 个后续剂量的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力。本公开还提供用于治疗 受试者的全身性重症肌无力的分离的FcRn拮抗剂，其中向受试者施用多个剂量的分离的 FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg/kg的剂量向受试者静脉内施用一个或多个剂量的FcRn拮 抗剂，并且以每剂约150mg的剂量向受试者皮下施用一个或多个后续剂量的FcRn拮抗剂。 在一个方面，本公开提供治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，该方法包括向 受试者施用超过一个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg的剂量向受试者静脉内 施用一个或多个剂量的FcRn拮抗剂，并且以每剂约300mg/kg的剂量向受试者皮下施用一个 或多个后续剂量的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力。本公开还提供用于 治疗受试者的全身性重症肌无力的分离的FcRn拮抗剂，其中向受试者施用超过一个剂量的 分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg/kg的剂量向受试者静脉内施用一个或多个剂量的 FcRn拮抗剂，并且以每剂约300mg的剂量向受试者皮下施用一个或多个后续剂量的FcRn拮 抗剂。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个、2个、3个或4个剂量，并且其中向受 试者皮下施用1个、2个、3个或4个后续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用1个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用2个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用3个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用4个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用1个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用2个后 续剂量。 14 CN 111601820 A 说 明 书 5/62 页 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用3个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用4个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用3个剂量，并且向受试者皮下施用1个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用3个剂量，并且向受试者皮下施用2个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用3个剂量，并且向受试者皮下施用3个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用3个剂量，并且向受试者皮下施用4个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用4个剂量，并且向受试者皮下施用1个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用4个剂量，并且向受试者皮下施用2个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用4个剂量，并且向受试者皮下施用3个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用4个剂量，并且向受试者皮下施用4个后 续剂量。 在某些实施方案中，以选自由约每天、约每周、约每两周和约每月组成的组的频率 施用一个或多个皮下剂量。 在某些实施方案中，FcRn拮抗剂的一个或多个剂量作为再治疗、维持剂量或逐渐 减少的剂量被施用。 在某些实施方案中，向受试者同时施用FcRn拮抗剂与另外的治疗剂。在某些实施 方案中，向受试者依序施用FcRn拮抗剂与另外的治疗剂。 在某些实施方案中，另外的治疗剂的剂量结合FcRn拮抗剂治疗逐渐减少。 在某些实施方案中，施用分离的FcRn拮抗剂治疗全身性重症肌无力的一次或多次 加重。 在某些实施方案中，施用分离的FcRn拮抗剂改善全身性重症肌无力的选自由以下 组成的组的一种或多种临床症状：眼肌疲劳或虚弱、骨骼肌疲劳或虚弱、呼吸肌疲劳或虚 弱、致残性疲劳、言语不清、呛噎、吞咽障碍、复视或视力模糊、需要辅助的不动、呼吸短促和 呼吸衰竭。 在某些实施方案中，施用分离的FcRn拮抗剂改善受试者的一种或多种选自由以下 组成的组的治疗评价评分：定量重症肌无力(QMG)评分、重症肌无力日常生活活动(MG-ADL) 评分、重症肌无力复合量表(MGC)评分、15项重症肌无力生活质量量表(MGQoL15r)和 EuroQol5维(EQ-5D)评分。 在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前使用相同量表测量的 基线评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，选自由QMG、MG-ADL、MGC、 15 CN 111601820 A 说 明 书 6/62 页 MGQoL15r和EQ-5D组成的组的至少一个量表上的评分改善至少一分。 在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线QMG评分相 比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，QMG评分改善。在某些实施方案中，与在第1 天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线QMG评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天 或第36天，QMG评分降低至少3分。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之 前测量的基线QMG评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，QMG评分降低至少4 分。 在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MG-ADL评 分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，MG-ADL评分改善。在某些实施方案中， 与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MG-ADL评分相比，在第8天、第15天、第22 天、第29天或第36天，MG-ADL评分降低至少2分。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的 FcRn拮抗剂之前测量的基线MG-ADL评分相比，在第8第、第15天、第22天、第29天或第36天， MG-ADL评分降低至少3分。 在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGC评分相 比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，MGC评分改善。在某些实施方案中，与在第1 天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGQoL15r评分相比，在第8天、第15天、第22天、第 29天或第36天，MGQoL15r评分改善。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂 之前测量的基线EQ-5D评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，EQ-5D评分改 善。 在某些实施方案中，施用分离的FcRn拮抗剂降低至少一种选自由以下组成的组的 IgG抗体的血清水平：总血清IgG、抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体、抗MuSK抗体和抗LRP4抗体。 在某些实施方案中，至少一种IgG抗体是总血清IgG抗体。在某些实施方案中，至少一种IgG 抗体是抗AChR抗体。在某些实施方案中，至少一种IgG抗体是抗MuSK抗体。在某些实施方案 中，至少一种IgG抗体是抗LRP4抗体。 在某些实施方案中，在22天内向受试者施用FcRn拮抗剂1次、2次、3次、4次、5次、6 次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次或 22次，并且与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的至少一种IgG抗体的基线血清水平 相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，至少一种IgG抗体的血清水平降低。在某 些实施方案中，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，至少一种IgG抗体的血清水平降 低至少约25％。在某些实施方案中，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，至少一种 IgG抗体的血清水平降低至少约50％。 在某些实施方案中，受试者具有至少11分的QMG评分，其中总分的不超过25％归因 于眼部症状，如在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前所测量。 在某些实施方案中，受试者具有至少5分的MG-ADL评分，其中总分的不超过25％归 因于眼部症状，如在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前所测量。 在某些实施方案中，全身性重症肌无力对选自由以下组成的组的标准重症肌无力 疗法无应答：静脉内免疫球蛋白(IVIg)、血浆置换、硫唑嘌呤、非类固醇免疫抑制药物、类固 醇、胆碱酯酶抑制剂、免疫吸附和依库珠单抗(eculizumab)。 在某些实施方案中，受试者不耐受选自由以下组成的组的标准重症肌无力疗法： 16 CN 111601820 A 说 明 书 7/62 页 静脉内免疫球蛋白(IVIg)、血浆置换、硫唑嘌呤、非类固醇免疫抑制药物、类固醇、胆碱酯酶 抑制剂、免疫吸附和依库珠单抗。 在某些实施方案中，受试者对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性 (抗AChR抗体阳性)。在某些实施方案中，受试者对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗 AChR)为阴性(抗AChR抗体阴性)。 在某些实施方案中，受试者为抗MuSK抗体阳性。在某些实施方案中，受试者为抗 MuSK抗体阴性。 在某些实施方案中，受试者为抗LRP4抗体阳性。在某些实施方案中，受试者为抗 LRP4抗体阴性。 在某些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，受试者是成年人。 本发明的一个方面是治疗受试者的全身性重症肌无力(MG)的方法，所述方法包括 向受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的MG，其中： 在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美 国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中 所述评分的超过50％可归因于非眼部项目， 分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个 Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成， 并且 以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。 根据本发明的该方面还提供用于治疗受试者的重症肌无力(MG)的方法中的分离 的FcRn拮抗剂，所述方法包括向受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者 的MG，其中： 在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美 国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中 所述评分的超过50％可归因于非眼部项目， 分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个 Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成， 并且 以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。 本发明的一个方面是治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，所述方法包括使用 分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无 力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导 阶段，接着其后是包含每周(q1w)、每两周(q2w)、每三周(q3w)或每4周(q4w)一个剂量的 FcRn拮抗剂的维持阶段，其中： 在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美 国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中 所述评分的超过50％可归因于非眼部项目， 分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个 Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成， 17 CN 111601820 A 说 明 书 8/62 页 并且 以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。 根据本发明的该方面还提供用于治疗受试者的重症肌无力(MG)的方法中的分离 的FcRn拮抗剂，所述方法包括使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由 此治疗受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个 剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含每周(q1w)、每两周(q2w)、每三周 (q3w)或每4周(q4w)一个剂量的FcRn拮抗剂的维持阶段，其中： 在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美 国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中 所述评分的超过50％可归因于非眼部项目， 分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个 Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成， 并且 以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。 本发明的一个方面是治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，所述方法包括使用 分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无 力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导 阶段，接着其后是包含如基于临床需要所需要的一个或多个周期的维持阶段，每个周期包 含在1个月内向受试者施用约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中： 在诱导阶段中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG， 患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG- ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目， 在维持阶段的任何周期中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有至少5 的MG-ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目， 分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个 Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成， 并且 以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。 根据本发明的该方面还提供用于治疗受试者的重症肌无力(MG)的方法中的分离 的FcRn拮抗剂，所述方法包括使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由 此治疗受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个 剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含如基于临床需要所需要的一个或多 个周期的维持阶段，每个周期包含在1个月内向受试者施用约1到5个剂量的分离的FcRn拮 抗剂，其中： 在诱导阶段中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG， 患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG- ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目， 在维持阶段的任何周期中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有至少5 的MG-ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目， 18 CN 111601820 A 说 明 书 9/62 页 分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个 Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成， 并且 以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。 在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性 重症肌无力的成年人。 在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性 重症肌无力的成年人，其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以控制。 在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性 重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性。 在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性 重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR抗体)为阳性，并且 其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以控制。 或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者为患有 全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性。 或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有 全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性，并 且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以控制。 或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有 全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性并且 对结合肌肉特异性激酶的自身抗体(MuSK)为阳性。 或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有 全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性并且 对结合肌肉特异性激酶(MuSK)的自身抗体为阳性，并且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类 固醇或免疫抑制疗法不足以控制。 或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有 全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性并且 对结合肌肉特异性激酶的自身抗体(MuSK)为阴性。 或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有 全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性并且 对结合肌肉特异性激酶(MuSK)的自身抗体为阴性，并且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类 固醇或免疫抑制疗法不足以控制。 附图简单说明 图1描绘用于ARGX-113-1602II期临床试验方案的研究设计的示意图。 图2是用于ARGX-113-1602II期临床试验方案的评估时间表。 图3是使用重症肌无力-活动(MG-ADL)评估标准评估MG症状的表。 图4描绘定量重症肌无力(QMG)测试表格。 图5描绘重症肌无力复合量表(MGC)评分表。 图6是评估15项重症肌无力生活质量量表(MGQoL15r)的表。 19 CN 111601820 A 说 明 书 10/62 页 图7A是描绘人的ARGX-113血清水平的图。 图7B是描绘ARGX-113和安慰剂治疗11周后的总IgG血清水平的图。 图7C是描绘相对于基线水平的个体血清抗AChR自身抗体谱的图。 图8是描绘ARGX-113和安慰剂治疗11周后的IgG亚型血清水平的四个图。 图9是描绘用如本文所述的安慰剂或ARGX-113治疗的患者中MG-ADL持续至少6周 时期的至少2分改善的条形图。 图10是描绘在用如本文所述的安慰剂或ARGX-113治疗的患者中第29天的MG-ADL (ADL)评分和QMG评分从基线的变化的一对图。 图11A是描绘在11周内QMG、MG-ADL、MGC和MG-QoL15r从基线的变化的四个曲线图。 值是平均值±标准误差。负评分指示临床改善。虚线描绘了临床显著性区域。X轴线上的箭 头指示治疗施用的时间点；*星号指示从基线的统计学显著的变化(p≤0.05)。 图11B是描绘在第29天和第36天(即药物效应动力学作用最大的研究日)MG-ADL量 表的结局测量的最低分改善的一对柱状图；显示至少规定值的临床改善的患者百分比指示 在条形旁边。SE＝标准误差。 图12描绘用于ARGX-113III期临床试验方案的研究设计示意图。SOC，标准护理； EOS，研究结束。 图13描绘用于ADAPT研究(实施例4)中的ARGX-113III期临床试验方案的研究设计 示意图。EoS，研究结束；Prim.EP，主要终点；SEB，研究进入基线；SOC，标准护理；TCn，治疗周 期(次数)；TCnB，治疗周期(次数)基线。 图14描绘用于ADAPT 研究(实施例5)中的ARGX-113III期临床试验方案的研究设 计示意图。EOS，研究结束；ITSnV，治疗间序列(次数)访诊；SEB，研究进入基线；SOC，标准护理； TSnB，治疗序列(次数)基线；ITSnV，治疗序列(次数)访诊。
提供了治疗受试者的全身性重症肌无力的新颖方法。这些方法通常包括向所述受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，相对于天然Fc区，所述FcRn拮抗剂以增加的亲和力和降低的pH依赖性结合FcRn。
背景技术：
重症肌无力(MG)是一种自身免疫病症，在大多数情况下，其特征在于T细胞和抗体 对神经肌肉接头(NMJ)蛋白质(诸如骨骼肌烟碱乙酰胆碱受体(AChR)或较少见地，参与AChR 聚簇的肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK))的应答。该疾病以相等的比率影响男性和女性，尽管 与发作时的峰值年龄在第6个或第7个十年的男性相比，女性的发病率在第3个十年达到峰 值。MG的死亡率大约是4％，主要归因于呼吸衰竭。大约60,000名(每100,000人中有14-20 人)美国个体受到影响。 抗体，尤其是IgG，在MG的发病机理和治疗中起主要作用。高亲和力的抗AChR抗体 结合肌肉终板，通过补体的活化、AChR受体的交联或乙酰胆碱结合位点的直接阻断导致 AChR功能障碍或丧失，由此导致受损的信号转导和导致的肌肉虚弱。肌肉虚弱随着活动而 波动，并且休息的时期仅提供暂时的暂缓。MG最初可呈现为影响眼睛和眼睑运动的眼肌虚 弱，被称为眼MG(oMG)。百分之十的受试者患有限于眼肌的疾病。百分之九十的受试者患有 全身性MG(gMG)，具有涉及颈部肌、头部肌、脊柱肌、延髓肌、呼吸肌和/或肢体肌的肌肉虚 弱。延髓虚弱是指由源自脑干的球状部分的神经控制的肌肉，并且表现为在说话、咀嚼、吞 咽和头部控制方面的困难。MG可能引起威胁生命的呼吸衰竭，称为肌无力危象。约15％到 20％的受试者在其疾病过程期间会经历肌无力危象，75％在诊断后的2年内会经历肌无力 危象，需要住院治疗和通气支持。 通常用乙酰胆碱酯酶抑制剂和免疫抑制疗法(IST)管控全身性MG。使用治疗性血 浆交换(PE)、免疫吸附(IA)或静脉内免疫球蛋白(IVIg)治疗急性加重。然而，这些治疗选择 可能遭受严重的副作用和/或合并症。此外，一些受试者对IST应答不充分，或不能耐受IST， 以及需要用血浆交换(PE)和/或静脉内免疫球蛋白(IVIg)重复治疗以维持临床稳定性的那 些受试者。因此，本领域迫切需要新的治疗方法来快速清除MG中的致病性抗AChR自身抗体。
技术实现要素：
本公开提供了治疗受试者的重症肌无力(包括全身性重症肌无力)的新颖方法。这 些方法通常包括向受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂，相对于天然Fc区，该分离的 FcRn拮抗剂以增加的亲和力和降低的pH依赖性特异性结合FcRn。所公开的方法特别可用于 治疗抗体介导的病症，诸如全身性重症肌无力。 因此，在一个方面，本公开提供治疗受试者的重症肌无力(例如，全身性重症肌无 力)的方法，该方法包括向受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂。本公开还提供用于治疗 11 CN 111601820 A 说 明 书 2/62 页 受试者的重症肌无力(例如，全身性重症肌无力)的分离的FcRn拮抗剂。本公开进一步提供 如本文所述的分离的FcRn拮抗剂在制造用于治疗重症肌无力(例如，全身性重症肌无力)的 药物中的用途。 在一个实施方案中，分离的FcRn拮抗剂包含变体Fc区或其FcRn结合片段。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域包含分别在EU位置252、254、256、433、 434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y。 在某些实施方案中，FcRn拮抗剂是包含抗原结合区的抗FcRn抗体，所述抗原结合 区包含特异性结合人FcRn的可变结构域。 在某些实施方案中，FcRn拮抗剂不包含抗体可变区。在某些实施方案中，FcRn拮抗 剂不包含CH1结构域。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂不包含游离半胱氨酸残基。 在某些实施方案中，变体Fc区是变体IgG Fc区。在某些实施方案中，变体Fc区是变 体IgG1 Fc区。在某些实施方案中，变体Fc区是变体人IgG Fc区。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列包括选自由SEQ ID NO:1、 SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3组成的组的氨基酸序列。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO:1中所示的 氨基酸序列组成。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO:2中所示的 氨基酸序列组成。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO:3中所示的 氨基酸序列组成。 在某些实施方案中，分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形 成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均 由SEQ ID NO:1组成。 在某些实施方案中，分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形 成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均 由SEQ ID NO:2组成。 在某些实施方案中，分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形 成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均 由SEQ ID NO:3组成。 在某些实施方案中，相对于野生型IgG1 Fc区对Fcγ受体的亲和力，变体Fc区具有 增加的对Fcγ受体(FcγR)的亲和力。 在某些实施方案中，相对于天然Fc区，例如野生型IgG Fc区，优选野生型IgG1 Fc 区，变体Fc区以增加的亲和力和降低的pH依赖性结合FcRn。 在某些实施方案中，变体Fc区具有增加的对CD16a的亲和力。在某些实施方案中， 变体Fc区对CD16a的亲和力不增加。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域包含在EU位置297处的N-连接聚糖。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域包含在EU位置297处的岩藻糖基化的N- 连接聚糖。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域包含在EU位置297处具有等分GlcNAc的 12 CN 111601820 A 说 明 书 3/62 页 N-连接聚糖。 在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域包含在EU位置297处的无岩藻糖基化的 N-连接聚糖。 在某些实施方案中，FcRn拮抗剂包含多个FcRn拮抗剂分子，其中多个FcRn拮抗剂 分子的至少50％包含变体Fc区或其FcRn结合片段。 在某些实施方案中，在22天内向受试者施用FcRn拮抗剂至少两次。 在某些实施方案中，在22天内向受试者施用FcRn拮抗剂1次、2次、3次、4次、5次、6 次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次或 22次。在某些实施方案中，以每1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、 13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天或22天一次的频率向受试者施用FcRn 拮抗剂。在某些实施方案中，以每3天一次的频率向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方 案中，以每7天一次的频率向受试者施用FcRn拮抗剂。 在某些实施方案中，以约1到约200mg/kg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些 实施方案中，以约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、 50mg/kg、70mg/kg、100mg/kg或200mg/kg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案 中，以约5mg/kg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，以约10mg/kg的剂量 向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，以约20mg/kg的剂量向受试者施用FcRn拮抗 剂。在某些实施方案中，以约25mg/kg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。 在某些实施方案中，以选自由约150mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg、1050mg 和1200mg组成的组的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。 在某些实施方案中，以约150mg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。 在某些实施方案中，以约300mg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。 在某些实施方案中，以约450mg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。 在某些实施方案中，向受试者施用至少一个另外剂量的FcRn拮抗剂。例如，用FcRn 拮抗剂治疗可长期持续，例如，每周、每两周、每月、每两月等。 在某些实施方案中，静脉内施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，皮下施用FcRn拮 抗剂。在某些实施方案中，向受试者静脉内施用第一剂量，并且皮下施用一个或多个后续剂 量。在某些方面，本发明提供治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，所述方法包括使用分 阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力， 所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶 段，接着其后是包含每周(q1w)、每两周(q2w)、每三周(q3w)或每4周(q4w)一个剂量的FcRn 拮抗剂的维持阶段。本发明还提供用于治疗受试者的重症肌无力中的分离的FcRn拮抗剂， 其中使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，所述分阶段给药时间表具有 包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含每周 (q1w)、每两周(q2w)、每三周(q3w)或每4周(q4w)一个剂量的FcRn拮抗剂的维持阶段。 在某些实施方案中，诱导阶段包括施用1个、2个、3个、4个或5个剂量的约5mg/kg、 约10mg/kg、约15mg/kg或约20mg/kg的FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，静脉内施用诱导阶 段的1到5个剂量。 在某些实施方案中，维持阶段剂量包括约150mg或约300mg FcRn拮抗剂的固定剂 13 CN 111601820 A 说 明 书 4/62 页 量。在某些实施方案中，取决于受试者的临床症状或临床状态，根据需要施用维持阶段剂 量。在某些实施方案中，向受试者皮下施用维持阶段剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用前1个、2个、3个或4个剂量，并且向受试 者皮下施用1个、2个、3个或4个后续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用前4个剂量，并且向受试者皮下施用1个、 2个、3个或4个后续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用4个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用4个后 续剂量。 在一个方面，本公开提供治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，该方法包括向 受试者施用多个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg的剂量向受试者静脉内施用 一个或多个剂量的FcRn拮抗剂，并且以每剂约150mg/kg的剂量向受试者皮下施用一个或多 个后续剂量的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力。本公开还提供用于治疗 受试者的全身性重症肌无力的分离的FcRn拮抗剂，其中向受试者施用多个剂量的分离的 FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg/kg的剂量向受试者静脉内施用一个或多个剂量的FcRn拮 抗剂，并且以每剂约150mg的剂量向受试者皮下施用一个或多个后续剂量的FcRn拮抗剂。 在一个方面，本公开提供治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，该方法包括向 受试者施用超过一个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg的剂量向受试者静脉内 施用一个或多个剂量的FcRn拮抗剂，并且以每剂约300mg/kg的剂量向受试者皮下施用一个 或多个后续剂量的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力。本公开还提供用于 治疗受试者的全身性重症肌无力的分离的FcRn拮抗剂，其中向受试者施用超过一个剂量的 分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg/kg的剂量向受试者静脉内施用一个或多个剂量的 FcRn拮抗剂，并且以每剂约300mg的剂量向受试者皮下施用一个或多个后续剂量的FcRn拮 抗剂。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个、2个、3个或4个剂量，并且其中向受 试者皮下施用1个、2个、3个或4个后续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用1个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用2个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用3个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用4个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用1个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用2个后 续剂量。 14 CN 111601820 A 说 明 书 5/62 页 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用3个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用4个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用3个剂量，并且向受试者皮下施用1个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用3个剂量，并且向受试者皮下施用2个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用3个剂量，并且向受试者皮下施用3个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用3个剂量，并且向受试者皮下施用4个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用4个剂量，并且向受试者皮下施用1个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用4个剂量，并且向受试者皮下施用2个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用4个剂量，并且向受试者皮下施用3个后 续剂量。 在某些实施方案中，向受试者静脉内施用4个剂量，并且向受试者皮下施用4个后 续剂量。 在某些实施方案中，以选自由约每天、约每周、约每两周和约每月组成的组的频率 施用一个或多个皮下剂量。 在某些实施方案中，FcRn拮抗剂的一个或多个剂量作为再治疗、维持剂量或逐渐 减少的剂量被施用。 在某些实施方案中，向受试者同时施用FcRn拮抗剂与另外的治疗剂。在某些实施 方案中，向受试者依序施用FcRn拮抗剂与另外的治疗剂。 在某些实施方案中，另外的治疗剂的剂量结合FcRn拮抗剂治疗逐渐减少。 在某些实施方案中，施用分离的FcRn拮抗剂治疗全身性重症肌无力的一次或多次 加重。 在某些实施方案中，施用分离的FcRn拮抗剂改善全身性重症肌无力的选自由以下 组成的组的一种或多种临床症状：眼肌疲劳或虚弱、骨骼肌疲劳或虚弱、呼吸肌疲劳或虚 弱、致残性疲劳、言语不清、呛噎、吞咽障碍、复视或视力模糊、需要辅助的不动、呼吸短促和 呼吸衰竭。 在某些实施方案中，施用分离的FcRn拮抗剂改善受试者的一种或多种选自由以下 组成的组的治疗评价评分：定量重症肌无力(QMG)评分、重症肌无力日常生活活动(MG-ADL) 评分、重症肌无力复合量表(MGC)评分、15项重症肌无力生活质量量表(MGQoL15r)和 EuroQol5维(EQ-5D)评分。 在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前使用相同量表测量的 基线评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，选自由QMG、MG-ADL、MGC、 15 CN 111601820 A 说 明 书 6/62 页 MGQoL15r和EQ-5D组成的组的至少一个量表上的评分改善至少一分。 在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线QMG评分相 比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，QMG评分改善。在某些实施方案中，与在第1 天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线QMG评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天 或第36天，QMG评分降低至少3分。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之 前测量的基线QMG评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，QMG评分降低至少4 分。 在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MG-ADL评 分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，MG-ADL评分改善。在某些实施方案中， 与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MG-ADL评分相比，在第8天、第15天、第22 天、第29天或第36天，MG-ADL评分降低至少2分。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的 FcRn拮抗剂之前测量的基线MG-ADL评分相比，在第8第、第15天、第22天、第29天或第36天， MG-ADL评分降低至少3分。 在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGC评分相 比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，MGC评分改善。在某些实施方案中，与在第1 天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGQoL15r评分相比，在第8天、第15天、第22天、第 29天或第36天，MGQoL15r评分改善。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂 之前测量的基线EQ-5D评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，EQ-5D评分改 善。 在某些实施方案中，施用分离的FcRn拮抗剂降低至少一种选自由以下组成的组的 IgG抗体的血清水平：总血清IgG、抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体、抗MuSK抗体和抗LRP4抗体。 在某些实施方案中，至少一种IgG抗体是总血清IgG抗体。在某些实施方案中，至少一种IgG 抗体是抗AChR抗体。在某些实施方案中，至少一种IgG抗体是抗MuSK抗体。在某些实施方案 中，至少一种IgG抗体是抗LRP4抗体。 在某些实施方案中，在22天内向受试者施用FcRn拮抗剂1次、2次、3次、4次、5次、6 次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次或 22次，并且与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的至少一种IgG抗体的基线血清水平 相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，至少一种IgG抗体的血清水平降低。在某 些实施方案中，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，至少一种IgG抗体的血清水平降 低至少约25％。在某些实施方案中，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，至少一种 IgG抗体的血清水平降低至少约50％。 在某些实施方案中，受试者具有至少11分的QMG评分，其中总分的不超过25％归因 于眼部症状，如在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前所测量。 在某些实施方案中，受试者具有至少5分的MG-ADL评分，其中总分的不超过25％归 因于眼部症状，如在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前所测量。 在某些实施方案中，全身性重症肌无力对选自由以下组成的组的标准重症肌无力 疗法无应答：静脉内免疫球蛋白(IVIg)、血浆置换、硫唑嘌呤、非类固醇免疫抑制药物、类固 醇、胆碱酯酶抑制剂、免疫吸附和依库珠单抗(eculizumab)。 在某些实施方案中，受试者不耐受选自由以下组成的组的标准重症肌无力疗法： 16 CN 111601820 A 说 明 书 7/62 页 静脉内免疫球蛋白(IVIg)、血浆置换、硫唑嘌呤、非类固醇免疫抑制药物、类固醇、胆碱酯酶 抑制剂、免疫吸附和依库珠单抗。 在某些实施方案中，受试者对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性 (抗AChR抗体阳性)。在某些实施方案中，受试者对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗 AChR)为阴性(抗AChR抗体阴性)。 在某些实施方案中，受试者为抗MuSK抗体阳性。在某些实施方案中，受试者为抗 MuSK抗体阴性。 在某些实施方案中，受试者为抗LRP4抗体阳性。在某些实施方案中，受试者为抗 LRP4抗体阴性。 在某些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，受试者是成年人。 本发明的一个方面是治疗受试者的全身性重症肌无力(MG)的方法，所述方法包括 向受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的MG，其中： 在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美 国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中 所述评分的超过50％可归因于非眼部项目， 分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个 Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成， 并且 以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。 根据本发明的该方面还提供用于治疗受试者的重症肌无力(MG)的方法中的分离 的FcRn拮抗剂，所述方法包括向受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者 的MG，其中： 在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美 国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中 所述评分的超过50％可归因于非眼部项目， 分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个 Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成， 并且 以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。 本发明的一个方面是治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，所述方法包括使用 分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无 力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导 阶段，接着其后是包含每周(q1w)、每两周(q2w)、每三周(q3w)或每4周(q4w)一个剂量的 FcRn拮抗剂的维持阶段，其中： 在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美 国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中 所述评分的超过50％可归因于非眼部项目， 分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个 Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成， 17 CN 111601820 A 说 明 书 8/62 页 并且 以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。 根据本发明的该方面还提供用于治疗受试者的重症肌无力(MG)的方法中的分离 的FcRn拮抗剂，所述方法包括使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由 此治疗受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个 剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含每周(q1w)、每两周(q2w)、每三周 (q3w)或每4周(q4w)一个剂量的FcRn拮抗剂的维持阶段，其中： 在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美 国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中 所述评分的超过50％可归因于非眼部项目， 分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个 Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成， 并且 以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。 本发明的一个方面是治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，所述方法包括使用 分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无 力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导 阶段，接着其后是包含如基于临床需要所需要的一个或多个周期的维持阶段，每个周期包 含在1个月内向受试者施用约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中： 在诱导阶段中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG， 患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG- ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目， 在维持阶段的任何周期中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有至少5 的MG-ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目， 分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个 Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成， 并且 以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。 根据本发明的该方面还提供用于治疗受试者的重症肌无力(MG)的方法中的分离 的FcRn拮抗剂，所述方法包括使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由 此治疗受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个 剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含如基于临床需要所需要的一个或多 个周期的维持阶段，每个周期包含在1个月内向受试者施用约1到5个剂量的分离的FcRn拮 抗剂，其中： 在诱导阶段中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG， 患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG- ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目， 在维持阶段的任何周期中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有至少5 的MG-ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目， 18 CN 111601820 A 说 明 书 9/62 页 分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个 Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成， 并且 以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。 在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性 重症肌无力的成年人。 在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性 重症肌无力的成年人，其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以控制。 在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性 重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性。 在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性 重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR抗体)为阳性，并且 其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以控制。 或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者为患有 全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性。 或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有 全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性，并 且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以控制。 或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有 全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性并且 对结合肌肉特异性激酶的自身抗体(MuSK)为阳性。 或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有 全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性并且 对结合肌肉特异性激酶(MuSK)的自身抗体为阳性，并且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类 固醇或免疫抑制疗法不足以控制。 或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有 全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性并且 对结合肌肉特异性激酶的自身抗体(MuSK)为阴性。 或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有 全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性并且 对结合肌肉特异性激酶(MuSK)的自身抗体为阴性，并且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类 固醇或免疫抑制疗法不足以控制。 附图简单说明 图1描绘用于ARGX-113-1602II期临床试验方案的研究设计的示意图。 图2是用于ARGX-113-1602II期临床试验方案的评估时间表。 图3是使用重症肌无力-活动(MG-ADL)评估标准评估MG症状的表。 图4描绘定量重症肌无力(QMG)测试表格。 图5描绘重症肌无力复合量表(MGC)评分表。 图6是评估15项重症肌无力生活质量量表(MGQoL15r)的表。 19 CN 111601820 A 说 明 书 10/62 页 图7A是描绘人的ARGX-113血清水平的图。 图7B是描绘ARGX-113和安慰剂治疗11周后的总IgG血清水平的图。 图7C是描绘相对于基线水平的个体血清抗AChR自身抗体谱的图。 图8是描绘ARGX-113和安慰剂治疗11周后的IgG亚型血清水平的四个图。 图9是描绘用如本文所述的安慰剂或ARGX-113治疗的患者中MG-ADL持续至少6周 时期的至少2分改善的条形图。 图10是描绘在用如本文所述的安慰剂或ARGX-113治疗的患者中第29天的MG-ADL (ADL)评分和QMG评分从基线的变化的一对图。 图11A是描绘在11周内QMG、MG-ADL、MGC和MG-QoL15r从基线的变化的四个曲线图。 值是平均值±标准误差。负评分指示临床改善。虚线描绘了临床显著性区域。X轴线上的箭 头指示治疗施用的时间点；*星号指示从基线的统计学显著的变化(p≤0.05)。 图11B是描绘在第29天和第36天(即药物效应动力学作用最大的研究日)MG-ADL量 表的结局测量的最低分改善的一对柱状图；显示至少规定值的临床改善的患者百分比指示 在条形旁边。SE＝标准误差。 图12描绘用于ARGX-113III期临床试验方案的研究设计示意图。SOC，标准护理； EOS，研究结束。 图13描绘用于ADAPT研究(实施例4)中的ARGX-113III期临床试验方案的研究设计 示意图。EoS，研究结束；Prim.EP，主要终点；SEB，研究进入基线；SOC，标准护理；TCn，治疗周 期(次数)；TCnB，治疗周期(次数)基线。 图14描绘用于ADAPT 研究(实施例5)中的ARGX-113III期临床试验方案的研究设 计示意图。EOS，研究结束；ITSnV，治疗间序列(次数)访诊；SEB，研究进入基线；SOC，标准护理； TSnB，治疗序列(次数)基线；ITSnV，治疗序列(次数)访诊。
