技术摘要：
本发明涉及活性分子的新前药。这些前药尤其使得能够皮下或肌内给药活性分子，其中，特别是由于在注射部位的毒性，皮下或肌内给药存在问题或不可能。本发明的前药包含与聚合物链，优选亲水和/或热敏聚合物链共价连接的活性成分。本发明尤其涉及包含至少部分地由丙烯酰胺 全部
背景技术：
据发明人所知，在皮下(SC)或肌内(IM)注射的制剂的开发过程中，三个主要参数 阻止了它们的使用：活性成分(AI)的生物利用度、SC或IM制剂中AI的稳定性以及给药部位 的局部反应。 ·AI通过SC途径具有较低的生物利用度。它们的物理-化学性质(logP、溶解度、摩 尔质量等)不允许它们穿过SC屏障，或者它们在生物介质中不稳定并且在到达循环之前被 降解，有时甚至具有两种缺点； ·它们在皮下组织中引起严重的局部毒性，例如刺激或坏死(刺激性/发泡性)。这 些反应可能有多种来源，例如溶液的渗透压、AI的血管收缩作用、组织中的作用或滞留机制 等； ·SC给药固有的低注射体积与当前的化疗剂量不兼容。通常，我们可以通过直接 注射来注射2ml，而通过缓慢注射(输液、“胰岛素泵”型)则可以注射相对较大的体积。这些 体积将取决于AI的吸收速率(5％葡萄糖最多1l/24h)。因此，有必要浓缩溶液中的AI。但是， AI在高浓度溶液中不再稳定，因此会结晶或聚集。 但是，皮下(SC)途径比静脉(IV)途径更具吸引力，因为它使用起来更容易、更快 捷。甚至可以考虑患者在家自我给药。但是，在肿瘤学中，SC途径仅可用于9种抗癌化学疗剂 (甲氨蝶呤、阿糖胞苷、阿扎胞苷、克拉屈滨、博来霉素、硼替佐米、奥马西他汀 (omacetaxine)、利妥昔单抗、曲妥珠单抗)。其中，我们发现很少有最有效和最常用的AI用 于治疗癌症。 各种各样的参与者正在试图解决上述问题。例如，Otsuka(与BMS合作)已经开发了 一种基于环糊精的技术。这些环状低聚糖具有疏水的内部空腔和亲水的外表面。因此，疏水 性AI将被封装在内部空腔中，从而导致其表观溶解度增加。溶解度的增加导致SC生物利用 度的增加。 Adocia公司正在开发生物分子伴侣聚合物，该聚合物将通过物理-化学相互作用 与诸如胰岛素之类的生物分子缔合。胰岛素将以单一(“单体”)形式稳定，并且比其经典六 聚体形式的胰岛素具有更高的SC生物利用度(“单体”形式的吸收更快，因为其摩尔质量较 低)。因此，在这里发挥高浓度胰岛素单体的稳定性。 Halozyme公司正在开发一种基于透明质酸酶的制剂；主要由透明质酸组成的酶将 可逆地降解SC组织。因此，直接注射体积可以从2ml增加到5ml。 尽管所有这些制剂通过发挥Otsuka的生物利用度、Adocia的稳定性或Halozyme的 注射体积来改善SC给药，但它们仅适用于有限数量的分子(分别是抗精神病药、蛋白质(胰 4 CN 111615405 A 说 明 书 2/37 页 岛素)和单克隆抗体)。 目前可用于SC途径的技术局限性与以下事实有关：它们一次仅对上述参数之一 (生物利用度和稳定性、注射量)起作用，而没有一个能够降低SC毒性。 因此，需要允许AI皮下或肌内给药、同时避免与其生物利用度及其稳定性有关的 问题，并且最重要的是不会在注射部位对患者造成刺激/坏死的技术。 此外，给药高浓度的AI以达到有效的治疗剂量(例如5mg/ml、特别是10mg/ml)通常 具有技术上的缺点，即制剂变得太粘并且与SC注射剂不相容。 发明目的 本发明旨在解决上述技术问题。 特别地，本发明旨在解决特别是通过一种或多种活性成分(例如抗癌活性成分)的 皮下(SC)或肌内(IM)途径提供可注射组合物的技术问题，同时避免了活性成分的生物利用 度和稳定性的问题，并且不会在注射部位对患者造成刺激甚至坏死。 本发明旨在解决特别是通过皮下(SC)或肌内(IM)给药提供具有高浓度AI(特别是 浓度5mg/ml、或甚至10mg/ml或更高)的可注射组合物的技术问题。 本发明旨在解决特别是通过皮下(SC)或肌内(IM)给药在小体积可注射溶液(例如 1-20ml)中提供治疗有效量的至少一种药物活性成分的可注射组合物的技术问题。 本发明旨在解决特别是通过皮下(SC)或肌内(IM)给药提供在易于注射的低粘度 溶液中配制的至少一种药物活性成分的可注射组合物的技术问题。 发明描述 发明人开发了一种新的聚合物前药技术，该技术允许通过SC或IM途径给药活性成 分，而没有观察到任何皮肤/局部毒性。令人惊讶地发现，前药方法可以使感兴趣的AI在SC 或IM组织的水平上失活，并通过在全身循环中或在作用位点裂解AI/聚合物键来释放AI。AI 与高水溶性聚合物(例如聚丙烯酰胺)之间的化学偶联也使修饰治疗分子的物理-化学性质 成为可能。聚合物的物理-化学性质将赋予AI。与用于形成前药的其他聚合物(例如聚(乙二 醇)及其衍生物)不同，聚丙烯酰胺即使具有较低的摩尔质量，也可以大大提高AI的溶解度。 这些特性使得可以在高浓度下保持稳定性，同时限制粘度，以使其从SC或IM组织的吸收最 大化，并将其代谢限制在该水平，从而提高生物利用度。能够调整吸收速度和速率的事实结 合前药方法(在AI释放前一直处于非活性状态)使得可以抑制坏死性/刺激性AI的局部不良 影响。一旦进入全身循环或在作用部位，活性成分就会通过键的裂解从前药中释放出来，然 后恢复活性。 发明人开发的技术导致活性成分的物理-化学性质的改变。这使得它们的SC或IM 可以高浓度给药，同时限制了刺激和坏死的问题。有利地，本发明的聚合物前药增加了AI的 生物利用度和稳定性。 有利地，本发明的聚合物前药保持AI在高浓度下的稳定性，特别是在至少1mg/ml， 例如至少2mg/ml的浓度下，优选当量AI浓度中至少5mg/ml的高浓度下的稳定性。根据一个 变体，可以以至少10mg/ml，优选至少20mg/ml的AI当量浓度注射聚合物前药。 有利地，本发明的聚合物前药使来自SC或IM组织的AI的吸收最大化。 有利地，本发明的聚合物前药限制了AI的代谢，因此导致生物利用度增加。 有利地，本发明的聚合物前药允许SC注射大剂量的AI，同时避免SC或IM刺激和/或 5 CN 111615405 A 说 明 书 3/37 页 坏死的现象。 有利地，本发明的聚合物前药使得可以适应多种活性成分，这使得聚合物前药、其 制备及其用途特别令人感兴趣。 出人意料的是，发明人已经鉴定了其性质允许它们通过SC或IM途径给药而没有刺 激或坏死反应的聚合物前药。 发明人已经发现，聚合物的物理化学性质被赋予前药，尤其是通过SC或IM途径在 注射溶液中的溶解性。 实际上，与某些活性成分的低溶解度(约1μg/ml)相比，根据本发明的聚合物前药 的使用导致获得等效浓度活性成分的溶液，例如从1mg/ml至高于20mg/ml。选择本发明的聚 合物前药是因为它们与大量测试的聚合物相比具有高水溶性。由于其极强的亲水性，它们 将能够溶解疏水性AI，同时具有较低的摩尔质量。由于这种低摩尔质量，电荷速率将升高， 粘度将降低，而在SC组织水平上吸收将迅速(吸收速度与摩尔质量成反比)。此外，聚合物和 AI之间键的选择使得仅在被SC或IM组织吸收后(在组织中没有早期释放)才释放分子成为 可能。这三个特征使得可以注射大量无毒性的AI。此外，体内试验显示，在不使用我们的制 剂进行注射时，以前药形式对通常导致该类型反应的细胞毒素进行SC给药后，没有毒性、刺 激或坏死的表现。因此，本发明中使用的前药显示出适合通过SC或IM途径给药的性质。
技术实现要素：
本发明涉及一种聚合物前药，其包括： -至少部分由丙烯酰胺单体或其衍生物之一形成的聚合物链，所述衍生物例如N- 羟基丙烯酰胺、N-(4-羟基丁基)甲基丙烯酰胺、N-(聚(乙二醇))-丙烯酰胺、N-(3-甲氧基丙 基)甲基丙烯酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基甲基丙烯酰胺、N-(2-(二乙基氨基)乙 基)-N-甲基甲基丙烯酰胺，所述聚合物包括近端部分和末端部分； -与聚合物的近端部分共价偶联的第一药物活性分子； -可能地，与聚合物的末端部分共价偶联的第二药物活性分子。 近端部分和末端部分被任意地定义为基本上线性的聚合物链的端部，即侧链(当 存在时)的长度短于主链的长度。通常，主链是包含用于聚合的反应基团的链，并在聚合过 程中传播。近端部分和末端部分表示聚合物的端部。优选地，当聚合是定向的时，近端部分 表示未延长的端部，而末端部分表示延长的端部。术语近端“部分”和末端“部分”通常并分 别表示近端和末端，从而近端部分可包含第一AI和第一单体，而末端部分可包含最后单体 以及当存在时的第二AI。本发明还涉及自由基聚合控制剂的近端部分和末端部分。 本发明尤其涉及一种聚合物前药，其包括近端部分和末端部分并且包括： -至少第一药物活性分子， -至少一条至少部分地由丙烯酰胺单体或其衍生物之一形成的聚合物链， -至少一种自由基聚合控制剂，其包括近端部分和末端部分； 第一药物活性分子位于前药聚合物的近端部分并与自由基聚合控制剂的近端部 分共价偶联，而自由基聚合控制剂的末端部分位于前药聚合物的末端部分，并与聚合物链 共价偶联。 本发明还涉及一种水溶性聚合物前药，其包括近端部分和末端部分并且包括： 6 CN 111615405 A 说 明 书 4/37 页 -至少一个第一药物活性分子 -至少一条聚合物链 -至少一种自由基聚合控制剂，其包括近端部分和末端部分； 第一药物活性分子位于前药聚合物的近端部分并与自由基聚合控制剂的近端部 分共价偶联， 自由基聚合控制剂的末端部分位于前药聚合物的末端部分并与聚合物链共价偶 联，水溶性聚合物前药的溶解度在紫杉醇作为第一药物活性分子的情况在蒸馏水中的浓度 为200mg/ml时被赞赏。 根据一个变体，该聚合物至少部分地由丙烯酰胺单体或其衍生物之一形成，并且 由共聚单体形成，以形成无规或嵌段聚合物，例如丙烯酰胺-丙烯腈共聚物。 根据一个具体变体，该聚合物是聚(丙烯酰胺)。 本发明涉及一种聚合物前药，其包括： -水溶性聚合物链，所述聚合物包括近端部分和末端部分； -与聚合物的近端部分共价偶联的第一药物活性分子； -可能地，与聚合物的末端部分共价偶联的第二药物活性分子； 所述水溶性聚合物链的溶解度在紫杉醇作为第一药物活性分子在蒸馏水中的浓 度为200mg/ml时被赞赏。 根据一个变体，聚合物链的多分散指数小于1.5，所述多分散指数通过空间排阻色 谱法确定。 根据一个变体，聚合物链的摩尔质量为1000-1 ,000 ,000g/mol，优选为小于100, 000g/mol，更优选为小于50,000g/mol。 有利地，聚合物包含选自以下自由基聚合控制剂中的自由基聚合控制剂：可逆加 成-断裂链转移(RAFT)、原子转移自由基聚合(ATRP)及其衍生物(铜(I)介导的自由基聚 合)、氮氧化物-介导的聚合(NMP)、钴介导的自由基聚合(CoMRP)、有机碲介导的活性自由基 聚合(TERP)和有机锑介导的自由基聚合(SBRP)，以及例如硫代羰基硫基转移剂(如二硫代 碳酸酯、黄原酸酯、二硫代氨基甲酸酯和三硫代碳酸酯)，基于过渡金属(铜、铁、钌等)的配 合物，烷氧基胺，钴和有机碲基配合物，以及有机锑。 根据一个变体，聚合物可以包含自由基聚合控制剂，该自由基聚合控制剂在末端 部分中包含末端烷基链，该末端烷基链例如包含1-20个碳原子、羧酸官能团、醇官能团、胺 官能团、酰胺官能团、硫醇官能团，所述官能团可能由末端烷基链支持，并且所述官能团可 能与第二药物活性分子连接。 根据一个变体，该聚合物可以包含自由基聚合控制剂，该自由基聚合控制剂在近 端包括选自酰胺、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、琥珀酸酯、二硫化物、乙缩醛、硫醚、三唑官能团 中的近端官能团；和/或二甘醇酸酯、琥珀酸酯、4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-甲酸琥珀 酰亚胺基酯(SMCC)、甘氨酸酯、葡糖醛酸酯、缬氨酸-瓜氨酸、马来酰亚胺连接子，所述官能 团和/或近端连接子与第一药学活性成分形成共价键。 根据一个变体，所述活性分子是抗癌分子、抗生素分子(细菌/真菌-抑制、细菌/真 菌-毒性或抗病毒剂)、抗糖尿病分子、治疗血管或心血管疾病的分子、治疗中枢神经系统疾 病的分子、抗炎分子、生理受体的激动剂分子、生理受体的拮抗剂或部分拮抗剂分子、免疫 7 CN 111615405 A 说 明 书 5/37 页 调节分子。 根据一个变体，活性分子可以是选自以下的抗癌分子：紫杉醇、多西他赛、吉西他 滨、克拉屈滨、卡培他滨、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、放线菌素、安吖啶、达卡巴 嗪、放线菌素D、长春新碱、长春碱、长春地辛、甲氨蝶呤、秋水仙碱、环磷酰胺、6-巯基嘌呤、 硫唑嘌呤、洛莫司汀、卡莫司汀、达卡巴嗪、西异洛丁(cisoroatin)、替诺泊苷或依托泊苷、 福莫司汀、丝裂霉素C、米托蒽醌、链脲霉素、曲贝替定、长春氟宁、长春瑞滨、三氧化二砷、苯 达莫司汀、白消安、卡巴他赛、卡铂、艾瑞布林、伊立替康、拓扑替康、伊沙匹隆、奈拉滨、奥沙 利铂、普拉曲沙、替莫唑胺、培美曲塞、伊马替尼、舒尼替尼和索拉非尼。 有利地，聚合物前药诱导药物活性分子随着时间的流逝散布到血液循环中或作用 部位，例如在肿瘤水平或细胞内水平。 本发明涉及根据本发明的聚合物前药及其在人或动物中通过皮下或肌内给药在 治疗方法、诊断方法或医学成像方法中的用途。 本发明涉及根据本发明的聚合物前药及其在通过皮下或肌内给药治疗人或动物 的方法中的用途，所述聚合物前药包含在药物活性分子和聚合物之间的共价键，所述药物 活性分子当未通过共价键与所述聚合物连接时，由于其在注射部位的毒性(组织的刺激/坏 死)而不能通过皮下或肌内途径给药，优选所述聚合物前药具有防止局部毒性(在注射部 位)的分子的生物利用度，并将药物活性分子释放到血液循环中。 根据一个变体，根据本发明的治疗方法可以是治疗癌症的方法。 本发明涉及至少一种根据本发明的聚合物前药的受控自由基聚合方法，特别是通 过称为引发剂活性成分的方法的受控自由基聚合方法，所述方法包括以下步骤： -至少一个第一药物活性分子与包含近端部分和末端部分的自由基聚合控制剂共 价偶联，以形成第一偶联分子； -在丙烯酰胺单体或其衍生物之一的存在下，第一偶联分子的受控自由基聚合，形 成聚合物前药； -可能地，在聚合物的受控自由基聚合之后，在控制剂的末端部分共价偶联第二药 物活性分子。 本发明还涉及一种用于至少一种根据本发明的聚合物前药的受控自由基聚合的 方法，所述方法包括以下步骤： -在丙烯酰胺单体或其衍生物之一的存在下聚合物的受控自由基聚合，形成包含 近端部分和末端部分的聚合物； -至少一个第一药物活性分子与聚合物的近端部分共价偶联，以形成所述聚合物 前药； -可能地，在聚合物前药的末端部分共价偶联第二药物活性分子。 本发明还涉及包含至少一种根据本发明的聚合物前药的药物。 本发明还涉及可注射到哺乳动物、优选人的组织中的组合物，并且特别是配制用 于通过皮下或肌内途径注射的组合物，所述组合物包含根据本发明定义的聚合物前药。 本发明涉及一种用于治疗方法的聚合物前药。该方法包括将药学有效量的所述聚 合物前药皮下或肌内给药于患者。 定义 8 CN 111615405 A 说 明 书 6/37 页 在本发明中，以下术语定义如下： -“聚合物”是指聚合物或共聚物。 -术语“自由基聚合引发剂”是指用于产生自由基并由此引发自由基聚合的所有化 合物。这些化合物具有能够通过氧化还原反应、电离辐射、电化学反应和超声处理在热处 理、光照射下释放自由基的化学功能。引发剂的非限制性实施例包括偶氮类型的化合物，例 如2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)、4,4'-偶氮二(4-氰基戊酸)、1,1'-偶氮二(环己烷甲腈)；无 机过氧化物类型；或有机过氧化物类型，例如过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、过氧化甲乙酮 和过氧苯甲酸叔丁酯。 -术语“控制剂”是指在聚合反应期间用于获得数均摩尔质量与重均摩尔质量之比 或分散性小于1.5的聚合物的所有化合物。这些化合物的性质取决于受控自由基聚合技术 的实施。对于通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)进行的受控聚合，这些是二硫代碳酸酯(黄 原酸酯)、三硫代碳酸酯、二硫酸酯或二硫代氨基甲酸酯化合物。对于氮氧化物-介导的聚合 (NMP)，自由基聚合引发剂和控制剂结合在一个烷氧基胺型分子中。对于原子转移自由基聚 合(ATRP)，自由基聚合引发剂是卤代烷，而控制剂是参与基于过渡金属的复合型催化剂特 别设计的氧化还原反应的卤原子。 -“引发剂活性成分”的方法表示使用通过与活性成分化学偶联而改性的控制剂的 受控自由基聚合技术。因此，改性的控制剂带有活性成分分子，而获得的聚合物在每条聚合 物链的近端部分也带有活性成分。 -“烷基”是指任何线性或支链的饱和烃链，具有1-20个碳原子，优选地具有1-6个 碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基及其异构体 (例如正戊基、异戊基)、己基及其异构体(例如正己基、异己基)。 -术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基，并且可以写为：芳基-烷基-。 -术语“芳基”是指具有一个单环(例如苯基)或几个稠合的芳族环(例如萘基)或共 价偶联的多不饱和芳族烃基，通常含有5-12个碳原子；优选6-10个，其中至少一个环是芳族 的。芳环可以包括与其稠合的1-2个另外的环(环烷基、杂环基或杂芳基)。芳基的非限制性 实施例包括苯基、联苯基、联苯基、5或6四亚烷基、萘-1-或-2-基、4，5，6或7-茚基、1-，2-， 3-，4-或5-烯基、3-，4-或5-烯基、1-或2-戊烯基、4-或5-茚满基、5-，6-，7-或8-四氢萘基、1, 2,3,4-四氢萘基、1、4-二氢萘基、1-，2-，3-，4-或5-吡啶基。 -放在数字前的术语“大约”表示该数字标称值的加减10％。 -“药学上可接受的赋形剂”是指用作溶剂或稀释剂的惰性溶媒或载体，其中配制 和/或给药了药物活性剂，并且当将其给药于动物、优选是人类时不会产生不希望的、过敏 性或其他反应。这包括所有溶剂、分散介质、涂料、抗菌和抗真菌剂、等渗剂、吸收抑制剂、表 面活性剂(例如表面活性剂聚合物)、脂质等。药学上可接受的赋形剂的选择可以由本领域 技术人员根据固有属性和药物活性剂的性质、待治疗的受试者以及给药途径来进行选择。 对于人类给药，制剂必须符合监管机构(例如FDA或EMA)要求的无菌性、一般安全性和纯度 标准。 -“药物或治疗有效量”是指给予受试者所需的足够量的药物或治疗剂，以减慢或 停止其至少一种疾病症状的进展、加重或恶化。该量可能有助于缓解疾病症状或治愈疾病。 -“药物”是指健康领域中的化合物或活性成分，例如具有治疗和/或用于治疗诊断 9 CN 111615405 A 说 明 书 7/37 页 (特别是治疗(治愈和/或对症和/或预防)疾病的目的)或用于治疗研究的性质。因此，术语 药物的将治疗性分子或活性成分以及诊断性分子组在一起。 -“水性介质”是指基于水分子(H2O)的介质，尤其是水溶液。优选地，相对于介质的 总质量，水性介质包含50％-100％的水。水性介质尤其可以是生物流体，例如血液、淋巴液、 唾液或尿液。 -“活性分子”和“活性成分”是同义词，是指与健康有关的用于治疗用途的化合物。 特别地，可指优选在受试者中治疗或预防疾病的活性分子。这被称为药物活性分子。在本发 明的含义内，术语“疾病的治疗”表示减少或减轻与器官、组织或细胞的功能受损有关的疾 病、病症或病状的至少一种不良作用或症状。为了本发明的目的，表述“预防疾病”或“抑制 疾病的发展”是指预防或避免症状出现的事实。活性成分是指尤其具有用于治疗诊断(特别 是用于治疗(治愈和/或对症和/或预防)疾病的目的)或用于治疗研究的治疗和/或用途特 性的化合物。 -“前药”：术语“前药”是指活性分子化合物的药理学可接受的衍生物，例如酰胺或 酯，其生物转化产物在体内产生生物活性分子。前药通常以生物利用度增加为特征，并且在 体内容易代谢为生物活性化合物。优选地，前药是与活性分子共价偶联的水溶性聚合物。 -“聚合物前药”：该术语是指与至少一种活性成分缀合的聚合物。 -“受试者”是指动物，包括人。在本发明的含义内，受试者可以是患者，即正在接受 治疗，正在接受或已经接受过医学治疗，或在疾病发展过程中受到监视的人。在一个实施方 式中，受试者是第一次接受治疗。在另一个实施方式中，受试者对另一种类型的治疗具有抗 性，并且用本发明的前药作为第二、第三或第四作用的一部分进行治疗。 -“上临界溶液温度(UCST)”是指热敏聚合物可完全溶解的临界温度。 -“热敏性”是指其物理性质随温度突然变化的聚合物的性质。在本发明中，有关的 性质是聚合物在水性介质中的溶解度。优选地，热敏聚合物具有最高临界溶液温度(UCST)。
本发明涉及活性分子的新前药。这些前药尤其使得能够皮下或肌内给药活性分子，其中，特别是由于在注射部位的毒性，皮下或肌内给药存在问题或不可能。本发明的前药包含与聚合物链，优选亲水和/或热敏聚合物链共价连接的活性成分。本发明尤其涉及包含至少部分地由丙烯酰胺 全部
背景技术：
据发明人所知，在皮下(SC)或肌内(IM)注射的制剂的开发过程中，三个主要参数 阻止了它们的使用：活性成分(AI)的生物利用度、SC或IM制剂中AI的稳定性以及给药部位 的局部反应。 ·AI通过SC途径具有较低的生物利用度。它们的物理-化学性质(logP、溶解度、摩 尔质量等)不允许它们穿过SC屏障，或者它们在生物介质中不稳定并且在到达循环之前被 降解，有时甚至具有两种缺点； ·它们在皮下组织中引起严重的局部毒性，例如刺激或坏死(刺激性/发泡性)。这 些反应可能有多种来源，例如溶液的渗透压、AI的血管收缩作用、组织中的作用或滞留机制 等； ·SC给药固有的低注射体积与当前的化疗剂量不兼容。通常，我们可以通过直接 注射来注射2ml，而通过缓慢注射(输液、“胰岛素泵”型)则可以注射相对较大的体积。这些 体积将取决于AI的吸收速率(5％葡萄糖最多1l/24h)。因此，有必要浓缩溶液中的AI。但是， AI在高浓度溶液中不再稳定，因此会结晶或聚集。 但是，皮下(SC)途径比静脉(IV)途径更具吸引力，因为它使用起来更容易、更快 捷。甚至可以考虑患者在家自我给药。但是，在肿瘤学中，SC途径仅可用于9种抗癌化学疗剂 (甲氨蝶呤、阿糖胞苷、阿扎胞苷、克拉屈滨、博来霉素、硼替佐米、奥马西他汀 (omacetaxine)、利妥昔单抗、曲妥珠单抗)。其中，我们发现很少有最有效和最常用的AI用 于治疗癌症。 各种各样的参与者正在试图解决上述问题。例如，Otsuka(与BMS合作)已经开发了 一种基于环糊精的技术。这些环状低聚糖具有疏水的内部空腔和亲水的外表面。因此，疏水 性AI将被封装在内部空腔中，从而导致其表观溶解度增加。溶解度的增加导致SC生物利用 度的增加。 Adocia公司正在开发生物分子伴侣聚合物，该聚合物将通过物理-化学相互作用 与诸如胰岛素之类的生物分子缔合。胰岛素将以单一(“单体”)形式稳定，并且比其经典六 聚体形式的胰岛素具有更高的SC生物利用度(“单体”形式的吸收更快，因为其摩尔质量较 低)。因此，在这里发挥高浓度胰岛素单体的稳定性。 Halozyme公司正在开发一种基于透明质酸酶的制剂；主要由透明质酸组成的酶将 可逆地降解SC组织。因此，直接注射体积可以从2ml增加到5ml。 尽管所有这些制剂通过发挥Otsuka的生物利用度、Adocia的稳定性或Halozyme的 注射体积来改善SC给药，但它们仅适用于有限数量的分子(分别是抗精神病药、蛋白质(胰 4 CN 111615405 A 说 明 书 2/37 页 岛素)和单克隆抗体)。 目前可用于SC途径的技术局限性与以下事实有关：它们一次仅对上述参数之一 (生物利用度和稳定性、注射量)起作用，而没有一个能够降低SC毒性。 因此，需要允许AI皮下或肌内给药、同时避免与其生物利用度及其稳定性有关的 问题，并且最重要的是不会在注射部位对患者造成刺激/坏死的技术。 此外，给药高浓度的AI以达到有效的治疗剂量(例如5mg/ml、特别是10mg/ml)通常 具有技术上的缺点，即制剂变得太粘并且与SC注射剂不相容。 发明目的 本发明旨在解决上述技术问题。 特别地，本发明旨在解决特别是通过一种或多种活性成分(例如抗癌活性成分)的 皮下(SC)或肌内(IM)途径提供可注射组合物的技术问题，同时避免了活性成分的生物利用 度和稳定性的问题，并且不会在注射部位对患者造成刺激甚至坏死。 本发明旨在解决特别是通过皮下(SC)或肌内(IM)给药提供具有高浓度AI(特别是 浓度5mg/ml、或甚至10mg/ml或更高)的可注射组合物的技术问题。 本发明旨在解决特别是通过皮下(SC)或肌内(IM)给药在小体积可注射溶液(例如 1-20ml)中提供治疗有效量的至少一种药物活性成分的可注射组合物的技术问题。 本发明旨在解决特别是通过皮下(SC)或肌内(IM)给药提供在易于注射的低粘度 溶液中配制的至少一种药物活性成分的可注射组合物的技术问题。 发明描述 发明人开发了一种新的聚合物前药技术，该技术允许通过SC或IM途径给药活性成 分，而没有观察到任何皮肤/局部毒性。令人惊讶地发现，前药方法可以使感兴趣的AI在SC 或IM组织的水平上失活，并通过在全身循环中或在作用位点裂解AI/聚合物键来释放AI。AI 与高水溶性聚合物(例如聚丙烯酰胺)之间的化学偶联也使修饰治疗分子的物理-化学性质 成为可能。聚合物的物理-化学性质将赋予AI。与用于形成前药的其他聚合物(例如聚(乙二 醇)及其衍生物)不同，聚丙烯酰胺即使具有较低的摩尔质量，也可以大大提高AI的溶解度。 这些特性使得可以在高浓度下保持稳定性，同时限制粘度，以使其从SC或IM组织的吸收最 大化，并将其代谢限制在该水平，从而提高生物利用度。能够调整吸收速度和速率的事实结 合前药方法(在AI释放前一直处于非活性状态)使得可以抑制坏死性/刺激性AI的局部不良 影响。一旦进入全身循环或在作用部位，活性成分就会通过键的裂解从前药中释放出来，然 后恢复活性。 发明人开发的技术导致活性成分的物理-化学性质的改变。这使得它们的SC或IM 可以高浓度给药，同时限制了刺激和坏死的问题。有利地，本发明的聚合物前药增加了AI的 生物利用度和稳定性。 有利地，本发明的聚合物前药保持AI在高浓度下的稳定性，特别是在至少1mg/ml， 例如至少2mg/ml的浓度下，优选当量AI浓度中至少5mg/ml的高浓度下的稳定性。根据一个 变体，可以以至少10mg/ml，优选至少20mg/ml的AI当量浓度注射聚合物前药。 有利地，本发明的聚合物前药使来自SC或IM组织的AI的吸收最大化。 有利地，本发明的聚合物前药限制了AI的代谢，因此导致生物利用度增加。 有利地，本发明的聚合物前药允许SC注射大剂量的AI，同时避免SC或IM刺激和/或 5 CN 111615405 A 说 明 书 3/37 页 坏死的现象。 有利地，本发明的聚合物前药使得可以适应多种活性成分，这使得聚合物前药、其 制备及其用途特别令人感兴趣。 出人意料的是，发明人已经鉴定了其性质允许它们通过SC或IM途径给药而没有刺 激或坏死反应的聚合物前药。 发明人已经发现，聚合物的物理化学性质被赋予前药，尤其是通过SC或IM途径在 注射溶液中的溶解性。 实际上，与某些活性成分的低溶解度(约1μg/ml)相比，根据本发明的聚合物前药 的使用导致获得等效浓度活性成分的溶液，例如从1mg/ml至高于20mg/ml。选择本发明的聚 合物前药是因为它们与大量测试的聚合物相比具有高水溶性。由于其极强的亲水性，它们 将能够溶解疏水性AI，同时具有较低的摩尔质量。由于这种低摩尔质量，电荷速率将升高， 粘度将降低，而在SC组织水平上吸收将迅速(吸收速度与摩尔质量成反比)。此外，聚合物和 AI之间键的选择使得仅在被SC或IM组织吸收后(在组织中没有早期释放)才释放分子成为 可能。这三个特征使得可以注射大量无毒性的AI。此外，体内试验显示，在不使用我们的制 剂进行注射时，以前药形式对通常导致该类型反应的细胞毒素进行SC给药后，没有毒性、刺 激或坏死的表现。因此，本发明中使用的前药显示出适合通过SC或IM途径给药的性质。
技术实现要素：
本发明涉及一种聚合物前药，其包括： -至少部分由丙烯酰胺单体或其衍生物之一形成的聚合物链，所述衍生物例如N- 羟基丙烯酰胺、N-(4-羟基丁基)甲基丙烯酰胺、N-(聚(乙二醇))-丙烯酰胺、N-(3-甲氧基丙 基)甲基丙烯酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基甲基丙烯酰胺、N-(2-(二乙基氨基)乙 基)-N-甲基甲基丙烯酰胺，所述聚合物包括近端部分和末端部分； -与聚合物的近端部分共价偶联的第一药物活性分子； -可能地，与聚合物的末端部分共价偶联的第二药物活性分子。 近端部分和末端部分被任意地定义为基本上线性的聚合物链的端部，即侧链(当 存在时)的长度短于主链的长度。通常，主链是包含用于聚合的反应基团的链，并在聚合过 程中传播。近端部分和末端部分表示聚合物的端部。优选地，当聚合是定向的时，近端部分 表示未延长的端部，而末端部分表示延长的端部。术语近端“部分”和末端“部分”通常并分 别表示近端和末端，从而近端部分可包含第一AI和第一单体，而末端部分可包含最后单体 以及当存在时的第二AI。本发明还涉及自由基聚合控制剂的近端部分和末端部分。 本发明尤其涉及一种聚合物前药，其包括近端部分和末端部分并且包括： -至少第一药物活性分子， -至少一条至少部分地由丙烯酰胺单体或其衍生物之一形成的聚合物链， -至少一种自由基聚合控制剂，其包括近端部分和末端部分； 第一药物活性分子位于前药聚合物的近端部分并与自由基聚合控制剂的近端部 分共价偶联，而自由基聚合控制剂的末端部分位于前药聚合物的末端部分，并与聚合物链 共价偶联。 本发明还涉及一种水溶性聚合物前药，其包括近端部分和末端部分并且包括： 6 CN 111615405 A 说 明 书 4/37 页 -至少一个第一药物活性分子 -至少一条聚合物链 -至少一种自由基聚合控制剂，其包括近端部分和末端部分； 第一药物活性分子位于前药聚合物的近端部分并与自由基聚合控制剂的近端部 分共价偶联， 自由基聚合控制剂的末端部分位于前药聚合物的末端部分并与聚合物链共价偶 联，水溶性聚合物前药的溶解度在紫杉醇作为第一药物活性分子的情况在蒸馏水中的浓度 为200mg/ml时被赞赏。 根据一个变体，该聚合物至少部分地由丙烯酰胺单体或其衍生物之一形成，并且 由共聚单体形成，以形成无规或嵌段聚合物，例如丙烯酰胺-丙烯腈共聚物。 根据一个具体变体，该聚合物是聚(丙烯酰胺)。 本发明涉及一种聚合物前药，其包括： -水溶性聚合物链，所述聚合物包括近端部分和末端部分； -与聚合物的近端部分共价偶联的第一药物活性分子； -可能地，与聚合物的末端部分共价偶联的第二药物活性分子； 所述水溶性聚合物链的溶解度在紫杉醇作为第一药物活性分子在蒸馏水中的浓 度为200mg/ml时被赞赏。 根据一个变体，聚合物链的多分散指数小于1.5，所述多分散指数通过空间排阻色 谱法确定。 根据一个变体，聚合物链的摩尔质量为1000-1 ,000 ,000g/mol，优选为小于100, 000g/mol，更优选为小于50,000g/mol。 有利地，聚合物包含选自以下自由基聚合控制剂中的自由基聚合控制剂：可逆加 成-断裂链转移(RAFT)、原子转移自由基聚合(ATRP)及其衍生物(铜(I)介导的自由基聚 合)、氮氧化物-介导的聚合(NMP)、钴介导的自由基聚合(CoMRP)、有机碲介导的活性自由基 聚合(TERP)和有机锑介导的自由基聚合(SBRP)，以及例如硫代羰基硫基转移剂(如二硫代 碳酸酯、黄原酸酯、二硫代氨基甲酸酯和三硫代碳酸酯)，基于过渡金属(铜、铁、钌等)的配 合物，烷氧基胺，钴和有机碲基配合物，以及有机锑。 根据一个变体，聚合物可以包含自由基聚合控制剂，该自由基聚合控制剂在末端 部分中包含末端烷基链，该末端烷基链例如包含1-20个碳原子、羧酸官能团、醇官能团、胺 官能团、酰胺官能团、硫醇官能团，所述官能团可能由末端烷基链支持，并且所述官能团可 能与第二药物活性分子连接。 根据一个变体，该聚合物可以包含自由基聚合控制剂，该自由基聚合控制剂在近 端包括选自酰胺、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、琥珀酸酯、二硫化物、乙缩醛、硫醚、三唑官能团 中的近端官能团；和/或二甘醇酸酯、琥珀酸酯、4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-甲酸琥珀 酰亚胺基酯(SMCC)、甘氨酸酯、葡糖醛酸酯、缬氨酸-瓜氨酸、马来酰亚胺连接子，所述官能 团和/或近端连接子与第一药学活性成分形成共价键。 根据一个变体，所述活性分子是抗癌分子、抗生素分子(细菌/真菌-抑制、细菌/真 菌-毒性或抗病毒剂)、抗糖尿病分子、治疗血管或心血管疾病的分子、治疗中枢神经系统疾 病的分子、抗炎分子、生理受体的激动剂分子、生理受体的拮抗剂或部分拮抗剂分子、免疫 7 CN 111615405 A 说 明 书 5/37 页 调节分子。 根据一个变体，活性分子可以是选自以下的抗癌分子：紫杉醇、多西他赛、吉西他 滨、克拉屈滨、卡培他滨、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、放线菌素、安吖啶、达卡巴 嗪、放线菌素D、长春新碱、长春碱、长春地辛、甲氨蝶呤、秋水仙碱、环磷酰胺、6-巯基嘌呤、 硫唑嘌呤、洛莫司汀、卡莫司汀、达卡巴嗪、西异洛丁(cisoroatin)、替诺泊苷或依托泊苷、 福莫司汀、丝裂霉素C、米托蒽醌、链脲霉素、曲贝替定、长春氟宁、长春瑞滨、三氧化二砷、苯 达莫司汀、白消安、卡巴他赛、卡铂、艾瑞布林、伊立替康、拓扑替康、伊沙匹隆、奈拉滨、奥沙 利铂、普拉曲沙、替莫唑胺、培美曲塞、伊马替尼、舒尼替尼和索拉非尼。 有利地，聚合物前药诱导药物活性分子随着时间的流逝散布到血液循环中或作用 部位，例如在肿瘤水平或细胞内水平。 本发明涉及根据本发明的聚合物前药及其在人或动物中通过皮下或肌内给药在 治疗方法、诊断方法或医学成像方法中的用途。 本发明涉及根据本发明的聚合物前药及其在通过皮下或肌内给药治疗人或动物 的方法中的用途，所述聚合物前药包含在药物活性分子和聚合物之间的共价键，所述药物 活性分子当未通过共价键与所述聚合物连接时，由于其在注射部位的毒性(组织的刺激/坏 死)而不能通过皮下或肌内途径给药，优选所述聚合物前药具有防止局部毒性(在注射部 位)的分子的生物利用度，并将药物活性分子释放到血液循环中。 根据一个变体，根据本发明的治疗方法可以是治疗癌症的方法。 本发明涉及至少一种根据本发明的聚合物前药的受控自由基聚合方法，特别是通 过称为引发剂活性成分的方法的受控自由基聚合方法，所述方法包括以下步骤： -至少一个第一药物活性分子与包含近端部分和末端部分的自由基聚合控制剂共 价偶联，以形成第一偶联分子； -在丙烯酰胺单体或其衍生物之一的存在下，第一偶联分子的受控自由基聚合，形 成聚合物前药； -可能地，在聚合物的受控自由基聚合之后，在控制剂的末端部分共价偶联第二药 物活性分子。 本发明还涉及一种用于至少一种根据本发明的聚合物前药的受控自由基聚合的 方法，所述方法包括以下步骤： -在丙烯酰胺单体或其衍生物之一的存在下聚合物的受控自由基聚合，形成包含 近端部分和末端部分的聚合物； -至少一个第一药物活性分子与聚合物的近端部分共价偶联，以形成所述聚合物 前药； -可能地，在聚合物前药的末端部分共价偶联第二药物活性分子。 本发明还涉及包含至少一种根据本发明的聚合物前药的药物。 本发明还涉及可注射到哺乳动物、优选人的组织中的组合物，并且特别是配制用 于通过皮下或肌内途径注射的组合物，所述组合物包含根据本发明定义的聚合物前药。 本发明涉及一种用于治疗方法的聚合物前药。该方法包括将药学有效量的所述聚 合物前药皮下或肌内给药于患者。 定义 8 CN 111615405 A 说 明 书 6/37 页 在本发明中，以下术语定义如下： -“聚合物”是指聚合物或共聚物。 -术语“自由基聚合引发剂”是指用于产生自由基并由此引发自由基聚合的所有化 合物。这些化合物具有能够通过氧化还原反应、电离辐射、电化学反应和超声处理在热处 理、光照射下释放自由基的化学功能。引发剂的非限制性实施例包括偶氮类型的化合物，例 如2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)、4,4'-偶氮二(4-氰基戊酸)、1,1'-偶氮二(环己烷甲腈)；无 机过氧化物类型；或有机过氧化物类型，例如过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、过氧化甲乙酮 和过氧苯甲酸叔丁酯。 -术语“控制剂”是指在聚合反应期间用于获得数均摩尔质量与重均摩尔质量之比 或分散性小于1.5的聚合物的所有化合物。这些化合物的性质取决于受控自由基聚合技术 的实施。对于通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)进行的受控聚合，这些是二硫代碳酸酯(黄 原酸酯)、三硫代碳酸酯、二硫酸酯或二硫代氨基甲酸酯化合物。对于氮氧化物-介导的聚合 (NMP)，自由基聚合引发剂和控制剂结合在一个烷氧基胺型分子中。对于原子转移自由基聚 合(ATRP)，自由基聚合引发剂是卤代烷，而控制剂是参与基于过渡金属的复合型催化剂特 别设计的氧化还原反应的卤原子。 -“引发剂活性成分”的方法表示使用通过与活性成分化学偶联而改性的控制剂的 受控自由基聚合技术。因此，改性的控制剂带有活性成分分子，而获得的聚合物在每条聚合 物链的近端部分也带有活性成分。 -“烷基”是指任何线性或支链的饱和烃链，具有1-20个碳原子，优选地具有1-6个 碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基及其异构体 (例如正戊基、异戊基)、己基及其异构体(例如正己基、异己基)。 -术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基，并且可以写为：芳基-烷基-。 -术语“芳基”是指具有一个单环(例如苯基)或几个稠合的芳族环(例如萘基)或共 价偶联的多不饱和芳族烃基，通常含有5-12个碳原子；优选6-10个，其中至少一个环是芳族 的。芳环可以包括与其稠合的1-2个另外的环(环烷基、杂环基或杂芳基)。芳基的非限制性 实施例包括苯基、联苯基、联苯基、5或6四亚烷基、萘-1-或-2-基、4，5，6或7-茚基、1-，2-， 3-，4-或5-烯基、3-，4-或5-烯基、1-或2-戊烯基、4-或5-茚满基、5-，6-，7-或8-四氢萘基、1, 2,3,4-四氢萘基、1、4-二氢萘基、1-，2-，3-，4-或5-吡啶基。 -放在数字前的术语“大约”表示该数字标称值的加减10％。 -“药学上可接受的赋形剂”是指用作溶剂或稀释剂的惰性溶媒或载体，其中配制 和/或给药了药物活性剂，并且当将其给药于动物、优选是人类时不会产生不希望的、过敏 性或其他反应。这包括所有溶剂、分散介质、涂料、抗菌和抗真菌剂、等渗剂、吸收抑制剂、表 面活性剂(例如表面活性剂聚合物)、脂质等。药学上可接受的赋形剂的选择可以由本领域 技术人员根据固有属性和药物活性剂的性质、待治疗的受试者以及给药途径来进行选择。 对于人类给药，制剂必须符合监管机构(例如FDA或EMA)要求的无菌性、一般安全性和纯度 标准。 -“药物或治疗有效量”是指给予受试者所需的足够量的药物或治疗剂，以减慢或 停止其至少一种疾病症状的进展、加重或恶化。该量可能有助于缓解疾病症状或治愈疾病。 -“药物”是指健康领域中的化合物或活性成分，例如具有治疗和/或用于治疗诊断 9 CN 111615405 A 说 明 书 7/37 页 (特别是治疗(治愈和/或对症和/或预防)疾病的目的)或用于治疗研究的性质。因此，术语 药物的将治疗性分子或活性成分以及诊断性分子组在一起。 -“水性介质”是指基于水分子(H2O)的介质，尤其是水溶液。优选地，相对于介质的 总质量，水性介质包含50％-100％的水。水性介质尤其可以是生物流体，例如血液、淋巴液、 唾液或尿液。 -“活性分子”和“活性成分”是同义词，是指与健康有关的用于治疗用途的化合物。 特别地，可指优选在受试者中治疗或预防疾病的活性分子。这被称为药物活性分子。在本发 明的含义内，术语“疾病的治疗”表示减少或减轻与器官、组织或细胞的功能受损有关的疾 病、病症或病状的至少一种不良作用或症状。为了本发明的目的，表述“预防疾病”或“抑制 疾病的发展”是指预防或避免症状出现的事实。活性成分是指尤其具有用于治疗诊断(特别 是用于治疗(治愈和/或对症和/或预防)疾病的目的)或用于治疗研究的治疗和/或用途特 性的化合物。 -“前药”：术语“前药”是指活性分子化合物的药理学可接受的衍生物，例如酰胺或 酯，其生物转化产物在体内产生生物活性分子。前药通常以生物利用度增加为特征，并且在 体内容易代谢为生物活性化合物。优选地，前药是与活性分子共价偶联的水溶性聚合物。 -“聚合物前药”：该术语是指与至少一种活性成分缀合的聚合物。 -“受试者”是指动物，包括人。在本发明的含义内，受试者可以是患者，即正在接受 治疗，正在接受或已经接受过医学治疗，或在疾病发展过程中受到监视的人。在一个实施方 式中，受试者是第一次接受治疗。在另一个实施方式中，受试者对另一种类型的治疗具有抗 性，并且用本发明的前药作为第二、第三或第四作用的一部分进行治疗。 -“上临界溶液温度(UCST)”是指热敏聚合物可完全溶解的临界温度。 -“热敏性”是指其物理性质随温度突然变化的聚合物的性质。在本发明中，有关的 性质是聚合物在水性介质中的溶解度。优选地，热敏聚合物具有最高临界溶液温度(UCST)。
