技术摘要：
本发明提供了一种盐酸右美托咪定的合成工艺，涉及药物合成技术领域，该工艺以1‑(1‑氯乙基)‑2,3‑二甲苯和三甲基硅咪唑为起始物料，通过烷基化、拆分、游离和成盐合成盐酸右美托咪定。本发明使用L‑酒石酸作为拆分剂，通过控制拆分剂比例和拆分次数，提高了拆分效率  全部
背景技术：
盐酸右美托咪定注射液是由Abott（美国）公司和芬兰Orion  Pharma公司合作研发 的α2-肾上腺素受体激动剂，于1999年12月17日在美国被批准上市，商品名为PRECEDEX ® 。 于2006年3月Presetex静脉注射液200μg“Pfizer”在日本上市，持证商为美国辉瑞公司 （HOSPIRA被辉瑞收购），商品名为Precedex ® 。在EMA于2011年9月16日上市，持证商为芬兰 Orion  Pharma公司，商品名为Dexdor ® 。截至目前，盐酸右美托咪定注射液原研制剂尚未进 口至中国。本品具有半衰期短，用量小的特点，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和 使用呼吸机病人的镇静。 盐酸右美托咪定的化学名称为4-[（1s）-1-（2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑盐酸 盐，具体结构如下： 盐酸右美托咪定是通过对美托咪定外消旋体进行拆分成盐所得，拆分步骤是影响盐酸 右美托咪定质量的关键步骤。其合成工艺在文献与专利中有多种报道，主要汇总如下： 合成路线一，参考专利US4443466，合成路线如下： 该合成路线以1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲游基-1H-咪唑-5-基)乙醇为起始物料，通 过脱水、还原、拆分三步反应生成盐酸右美托咪定。该路线该起始物料昂贵，第二步反应需 要使用氢化还原反应，为高危易爆反应，不符合商业化生产要求。 合成路线二，参考专利CN106588778，合成路线如下： 3 CN 111548308 A 说　明　书 2/4 页 该合成路线以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯和咪唑为起始物料，通过对接、拆分两步反应 生成利盐酸右美托咪定。该路线起始物料廉价易得，各步反应操作简单，但三氯化铁后处理 比较麻烦，咪唑未保护容易发生副反应，不利于商业化生产。 合成路线三，参考专利CN107879979，合成路线如下： 该合成路线通过甲基化、脱保护两步反应生成利盐酸右美托咪定。该路线起始物料不 易得到，手性杂质无法质控，不符合商业化生产要求。
技术实现要素：
本发明的目的是解决现有技术反应操作复杂，工艺总收率低的问题，提供了一种 盐酸右美托咪定的合成工艺，以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯和三甲基硅咪唑为起始物料，通 过烷基化、拆分、游离和成盐合成盐酸右美托咪定，具备操作简单、收率较高、生产可控、原 料药质量稳定的优点。 为了实现以上目的，本发明采用的技术方案是：一种盐酸右美托咪定的合成工艺， 包括以下步骤： 步骤一：合成美托咪定，在氮气保护条件下，将四氯化钛加入到二氯甲烷中，制备成反 应液A，向反应液A中依次加入N-三甲基硅基咪唑、1-(1-氯乙基  )-2，3-二甲基苯，搅拌30分 钟，然后减压、浓缩干溶剂，制得美托咪定； 步骤二：合成酒石酸右美托咪定，将步骤一中制得的美托咪定加入至拆分溶剂B，然后 加入拆分剂L-酒石酸，加热至75℃搅拌澄清，然后降温至15℃析晶1h，过滤制得粗品酒石酸 盐C，将上述制得的粗品酒石酸盐C用90%乙醇/水重复结晶2～3次制得固体酒石酸右美托咪 定；其中美托咪定、L-酒石酸的摩尔当量比为1：0.4～0.6；拆分溶剂B选用甲醇、乙醇、异丙 醇、丙酮、乙酸乙酯、丙酮/水、乙醇/水中的一种或者两种混合溶剂； 步骤三：合成右美托咪定游离碱，将步骤二中制得的酒石酸右美托咪定溶解于水中，加 入氢氧化钠调碱至PH不小于10，加入游离溶剂D进行萃取、干燥，有机相浓缩后得右美托咪 定游离碱；其中游离溶剂D为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚中的一 种或者两种混合溶剂； 步骤四：合成盐酸右美托咪定，将步骤三中制得的右美托咪定游离碱溶解于乙醇中，慢 慢滴入盐酸/乙醇溶液，浓缩除去溶剂和过量的盐酸，浓缩物加入乙醇重新溶解，加入析晶 4 CN 111548308 A 说　明　书 3/4 页 溶剂E进行析晶，然后过滤烘干得成品盐酸右美托咪定，其中析晶溶剂E选用乙酸乙酯、乙酸 异丙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种，其中乙醇、甲基叔丁基醚溶剂的摩尔当量 比为1：10～30。 为了进一步优化本发明，可优先选用以下技术方案： 优选的，步骤一中，所述拆分溶剂B为乙醇。 优选的，步骤二中，所述美托咪定、L-酒石酸的摩尔当量比为1：0.6。 优选的，步骤三中，所述游离溶剂D为二氯甲烷。 优选的，步骤四中，所述析晶溶剂为甲基叔丁基醚。 优选的，步骤四中，所述乙醇、甲基叔丁基醚溶剂的摩尔当量比为1：10。 本发明的有益效果是： 1、本发明采用L-酒石酸作为拆分剂，通过投入适量的拆分剂，通过一次拆分和重结晶， 即可得到符合工艺要求的酒石酸右美托咪，操作简单，质量可控，符合商业化的放大生产。 2、本发明的一步法采用碱将酒石酸盐游离后，无需进一步的纯化和质控，用乙醇 溶解，滴入盐酸乙醇溶液成盐，加入甲基叔丁基醚后直接析晶，所得成品纯度和异构体即符 合原料药的要求。 附图说明 图1：盐酸右美托咪定1H-NMR谱； 图2：盐酸右美托咪定有关物质HPLC图； 图3：盐酸右美托咪定异构体HPLC图。