技术摘要：
本发明涉及一种用于合成舒更葡糖或其盐的改进的方法，涉及通过所述方法获得的具有高纯度的舒更葡糖或其盐，并且涉及包含所述高纯度舒更葡糖或其盐的药物组合物。
背景技术：
舒更葡糖(Sugammadex)是6-全脱氧-6-全(2-羧乙基)硫代-γ-环糊精的国际通用 非专利名称(INN)，并且具有C72H112O48S8的经验式和2002.18g/mol的分子量。 舒更葡糖(化合物I)的八纳盐，在下文中被称为舒更葡糖纳，在逆转由罗库溴铵 (rocuronium)或维库溴铵(vecuronium)引起的神经肌肉阻滞方面有治疗用处。在欧洲和美 国，舒更葡糖纳以BridionTM的名称市售。 舒更葡糖最早是在美国专利号RE44,733中描述的。具体地，此专利的实施例4公开 了用干燥的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在氢化钠的存在下3-巯基丙酸和6-全脱氧-6-全 碘代-γ-环糊精之间的反应。在后处理(work-up)后，分离舒更葡糖纳，产率是43％。6-全脱 氧-6-全碘代-γ-环糊精的制备在此专利的实施例3中进行了公开并且涉及在三苯基膦 (PPh3)和N,N-二甲基甲酰胺的存在下γ-环糊精与碘的反应。此过程势必(entails)形成三 苯基氧化膦作为副产物。三苯基氧化膦的去除非常困难，因为其易溶于大多数的有机溶剂 中并且很难从终产物中分离，因此需要反复地用水和丙酮洗涤并导致终产物的产率方面的 不一致。 6 CN 111615522 A 说 明 书 2/21 页 美国专利号9,120,876的实施例2公开了通过在作为溶剂的N,N-二甲基甲酰胺中， 在氢化钠的存在下使6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精与巯基丙酸进行反应来制备舒更葡糖 纳。描述了层析纯化以获得纯的舒更葡糖纳(产率60％)。在此情况下，中间体6-全脱氧-6- 全氯代-γ-环糊精的制备涉及使用五氯化磷与N,N-二甲基甲酰胺(参见实施例1)。五氯化 磷的使用是不期望的，因为它有毒性。 这两种过程涉及氢化钠的使用和舒更葡糖纳的层析纯化，两者在工业操作上都不 是很便捷。氢化钠很难操控，因为其能在空气中引燃，尤其与水接触后释放也易燃的氢气。 因此，在实践中，将氢化钠作为分散体分配在油中；通常是作为矿物油中的60％氢化钠(w/ w)的混合物。利用在油中的此种分散使反应完成之后的过程的后处理变得复杂。 WO 2014/125501 A1的实施例2公开了在N,N-二甲基甲酰胺中，在甲醇钠的存在下 6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的反应，从而得到粗质舒更葡糖纳。此粗质物 质用活性炭(20％w/w)进行处理并从水和甲醇的混合物中结晶，而不是用色谱进行纯化。尽 管甲醇钠比氢化钠容易操控，但是甲醇钠具有高腐蚀性且易水解，使得对其操控还需要特 别的谨慎和防范。此外，出于环境原因，在工业规模上使用大量活性炭是不期望的，因为大 量的饱和碳会作为残留物产生。 WO 2016/194001 A1的实施例4公开了在N,N-二甲基甲酰胺中，在氨基钠的存在下 6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的反应，从而得到粗质舒更葡糖纳。通过制备 型HPLC方法来纯化此粗质物。WO 2016/194001 A1的实施例5公开了在N,N-二甲基甲酰胺 中，在氨基钠的存在下6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的反应，从而得到粗质 舒更葡糖纳。此粗质物质用木炭进行处理并从水和甲醇的混合物中结晶。WO 2016/194001 A1的实施例6公开了在N,N-二甲基甲酰胺中，在氢氧化钠的存在下6-全脱氧-6-全氯代-γ- 环糊精与3-巯基丙酸的反应，从而得到粗质舒更葡糖纳。此粗质物在水中用活性炭进行处 理并从甲醇和水的混合物中重结晶。在此情况下，通过使γ-环糊精与光气(参见实施例1) 或乙二酰氯(参见实施例2和3)反应来产生中间体6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。WO 2016/194001 A1教导了按照此专利申请中公开的方法，需要制备型HPLC方法以获得更高纯 度的舒更葡糖纳。此制备型HPLC方法将无法在工业规模上适用。 CN 106749771 A公开了舒更葡糖纳的几种制备，其中在作为溶剂的N,N-二甲基甲 酰胺中，在碱(如氢氧化钠、叔丁醇纳、碳酸钠、碳酸氢钠或甲醇钠)的存在下中间体6-全脱 氧-6-全溴代-γ-环糊精与3-巯基丙酸反应。CN 106749771 A的实施例1公开了舒更葡糖纳 的制备，其中在作为溶剂的N,N-二甲基甲酰胺中，在氢氧化钠的存在下中间体6-全脱氧-6- 全碘代-γ-环糊精与3-巯基丙酸反应。提供了62％至83％的产率。未提供所获得的粗质舒 更葡糖纳的纯度。 WO 2017/084401 A1的实施例5-10公开了用干燥的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂， 在氢化钠的存在下使6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精和3-巯基丙酸反应来制备舒更葡糖 纳。在实施例11-21中，粗质舒更葡糖纳用大量的至少20％w/w的木炭和/或氧化铝进行处理 并从水和甲醇或乙醇的混合物中重结晶。 WO 2017/089966 A1的实施例7公开了用二甲基亚砜作为溶剂，在叔丁醇纳的存在 下通过使6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精和3-巯基丙酸反应来制备舒更葡糖纳。通过超滤 来纯化粗质舒更葡糖纳，超滤是一种在工业规模上不便捷的纯化技术。WO 2017/089966 A1 7 CN 111615522 A 说 明 书 3/21 页 的实施例8公开了用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在氢化钠的存在下通过使6-全脱氧-6-全 氯代-γ-环糊精和3-巯基丙酸反应来制备舒更葡糖纳。通过硅胶和使用Sephadex G-25柱 的尺寸排阻层析来纯化粗质舒更葡糖纳。所使用的两种纯化方法在工业规模上都是不便捷 的。 WO 2017/144734 A2公开了用二甲基亚砜作为溶剂，在氢氧化钠的存在下使6-全 脱氧-6-全溴代-γ-环糊精和3-巯基丙酸反应来制备舒更葡糖纳。实施例3描述了所获得的 舒更葡糖纳具有88.4％的纯度(HPLC)。 WO 2017/163165 A1公开了在二甲基亚砜中，在不存在碱的情况下使6-全脱氧-6- 全氯代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的二钠盐反应来制备舒更葡糖纳(实施例4-6)。通过在四 氢呋喃中使3-巯基丙酸与氢氧化钠反应来制备3-巯基丙酸的二钠盐(实施例3)。然后将所 得的3-巯基丙酸的二钠盐分离并通过在四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中打浆 (slurrying)来进一步纯化(实施例3)。所获得的3-巯基丙酸的二钠盐具有按面积％HPLC计 97％的纯度。WO 2017/163165 A1指出在6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精和3-巯基丙酸之间 进行的取代反应期间，过量的碱的存在产生了不需要的杂质，该杂质很难从反应混合物中 去除。实施例6公开了通过使6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的二钠盐反应来 制备舒更葡糖纳，其具有按面积％HPLC计98.0％的纯度。在水中用活性炭来处理粗质舒更 葡糖纳。通过冻干获得最终的舒更葡糖纳。产率约40％。 WO 2018/136013 A1公开了在氢氧化钠(实施例2-3)、叔丁醇纳(实施例4)或甲醇 钠(实施例5)的存在下使6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精和3-巯基丙酸反应来制备舒更葡 糖纳。WO 2018/136013 A1公开了一种纯化粗质舒更葡糖纳的方法，该方法包括将舒更葡糖 纳转化为舒更葡糖酸(实施例6)，然后通过RP-18硅胶或活性炭进行纯化(实施例7)。然后将 舒更葡糖酸转化为纯化的舒更葡糖纳(实施例8)。未提供最终的纯化的舒更葡糖纳的纯度。 WO 2018/185784 A1公开了用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在甲醇中的甲醇钠的 存在下使6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精和3-巯基丙酸反应来制备舒更葡糖纳(实施例3)。 WO 2018/185784 A1还公开了纯化粗质舒更葡糖纳的多步骤方法，该方法包括将舒更葡糖 纳转化为舒更葡糖酸，通过制备型HPLC纯化舒更葡糖酸，并还对舒更葡糖纳进行冻干以获 得最终的舒更葡糖纳。制备型HPLC以及冻干是在工业规模上执行方面效率不高的过程。 现有技术中公开的方法均不涉及用碱金属来制备和分离3-巯基丙酸的单盐。 欧洲药品管理局(EMA)对BridionTM的公共评估报告(Public Assessment Report) 指出，舒更葡糖的合成很复杂，因为它需要每分子八个相同的官能团完全转化，因此产生高 水平的杂质，这些杂质在结构上与γ-环糊精相关，因此很难去除。 具体而言，美国食品药品监督管理局(FDA)的化学审查数据表(Chemistry Review Data Sheet)指出，BridionTM可能含有舒更葡糖钠的高达7％的单OH-衍生物，被称为 Org48302。 8 CN 111615522 A 说 明 书 4/21 页 因此，需要提供改进的和工业上适用的方法，以高产率和高纯度制备舒更葡糖或 其药学上可接受的盐，优选舒更葡糖钠。 附图说明 图1描绘了根据实施例1获得的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(化合物II-A)的X 射线粉末衍射图(XRPD)。 图2描绘了根据实施例4获得的3-巯基丙酸的单纳盐(化合物IV-A)的X射线粉末衍 射图(XRPD)。 图3描绘了根据实施例7获得的舒更葡糖纳(化合物I)的X射线粉末衍射图(XRPD)。 图4描绘了干燥后立即发生的，在80±2％的相对湿度(RH)且25℃下的水合过程中 3-巯基丙酸的单纳盐(化合物IV-A)和3-巯基丙酸的二钠盐(化合物V-A)在重量上的百分数 增加情况。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种用于以大型商业规模制备舒更葡糖或其药学上可接受 的盐，优选舒更葡糖钠的改进的方法，该方法克服了现有技术中公开方法的缺点并允许获 得具有更高纯度和更高产率的舒更葡糖或其药学上可接受的盐，优选舒更葡糖钠。 本发明的方法提供了高纯度的舒更葡糖或其药学上可接受的盐，优选舒更葡糖 钠，其产率更高而无需进行工业规模上不便捷的纯化过程。 9 CN 111615522 A 说 明 书 5/21 页
