技术摘要：
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种结构如以下通式(I)所示的具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环化合物及其制备方法和用途。该杂环化合物由于其新颖的杂原子富集的刚性结构有望在有机合成、生物医药、功能材料等领域具有广泛的应用。本发明还涉及一种含膦磺酰胺化合物 全部
背景技术：
杂环化合物是一类重要的核心骨架，在自然界中广泛存在。所有核酸、大多数生物 质(纤维素和相关材料)、大多数药物、以及许多天然和合成染料都含有至少一个杂环系统。 美国FDA批准的药物中有59％含有氮杂环(J.Med. Chem.2014,57,10257-10274)。 含磺酰、S＝N双键的五元杂环已经作为氮宾前体(Org .Lett .2011 ,13 , 1738- 1741)、潜在的环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的抑制剂和5-脂氧合酶(5- lipoxygenase，5-LOX)的抑制剂(Bioorg.Med.Chem.2011,19,6316–6328) 被报导过。然而， 含磺酰、P＝N双键的新型刚性杂环化合物尚未被报道。我们计划合成含磺酰、P＝N双键的新 型刚性杂环化合物，以便研究这种新型杂环化合物的各种性质和用途。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种同时具有磺酰和五价磷氮双键的新型刚性杂环化合物， 其新颖的杂原子富集的刚性结构有望在有机合成、生物医药、功能材料等领域有广泛的应 用。 本发明还有一个目的是提供一种新型含膦磺酰胺。新型含膦磺酰胺还可以有诸如 与醛酮反应制备含膦磺酰亚胺的诸多用途。 本发明的另一个目的是提供上述新型刚性杂环化合物的制备方法。 本发明还有一个目的是将上述新型刚性杂环化合物用作潜在药物分子和路易斯 碱催化剂。 基于之前合成的一类新型含膦磺酰氟，设想利用该化合物与TMSN3反应得到一种 新型刚性杂环化合物；或者利用氧化剂进行关环。新的杂环系统能够帮助我们了解有机化 学的规律，进一步发现潜在的应用，比如作为药物分子、功能材料等。 第一种合成方法是利用氧化剂关环，膦被氧化剂氧化，再脱去磺酰胺的氢。第二种 方法则是利用之前合成的含膦磺酰氟，将其与TMSN3反应关环。膦先进攻TMSN3，然后脱去一 份子氮气和TMSF，得到关环产物。 11 CN 111574567 A 说 明 书 2/18 页 具体地，本发明的目的是这样实现的：本发明提供一种具有磺酰和五价磷氮双键 的刚性杂环化合物，其结构如以下通式(I)所示： 其中， 两个R1可以相同或不同，彼此独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基C1-6烷基、 C1-6烷氧 基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基、包含1-3个N、O 和/或S杂原子的五至八元杂 芳基、饱和或不饱和的三至八元碳环基、饱和或不饱和的包含1-3个N、O和/或S杂原子的三 至八元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基，前述基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、-NH2、 C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-和苯基或其组合的基团单取代或多取代的； X为C原子； Y为C、N或O原子； n为0或1； (a)当n为0时， (a1)Ra和Rb分别为*＝C(R2)2并且为顺式结构，其中*处的双键分别直接连接到X原 子和Y原子上，四个R2可以相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基羰基、 C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基、 C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷 氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基、包含1-3个N、O和/或S杂原子的五至六元杂芳基、饱和或不饱和 的四至八元碳环基、饱和或不饱和的包含1-3个N、O和/或S杂原子的四至八元杂环基、C2-6烯 基、C2-6炔基，这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷 基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、 -C(＝O)OC1-6烷基和C6-C10芳基或其组合的基团 单取代或多取代的，Rc和Rd不存在，Y为C原子；或者， (a2)Ra和Rb连同它们所连接的原子一起形成单环结构， (a21)当Y为C原子时，Ra和Rb连同它们所连接的原子一起形成苯基、包含1-3个N、O 和/或S杂原子的五至六元杂芳基、饱和或不饱和的四至八元碳环基、饱和或不饱和的包含 12 CN 111574567 A 说 明 书 3/18 页 1-3个N、O和/或S杂原子的四至八元杂环基，这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和 C6-C10芳基或其组合的基团单取代或多取代的，Rc和Rd不存在或者在存在时彼此独立地为 氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基； (a22)当Y为N原子时，Ra和Rb连同它们所连接的原子一起形成吡啶环、除了Y原子之 外还包含1-3个N、O和/或S杂原子的五至六元杂芳基、除了Y原子之外不包含其他杂原子的 饱和或不饱和的四至八元环、除了Y 原子之外还包含1-3个N、O和/或S的饱和或不饱和的四 至八元杂环基，这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、 C1-6 烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和C6-C10芳基或其组合的基 团单取代或多取代的，Rc和Rd不存在或者在存在时彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷 基、C1-6烷氧基； (b)当n为1时， (b1)Ra、Rb和Re连同它们所连接的原子一起形成稠合双环结构， (b11)当Y为C原子时，Ra、Rb和Re连同它们所连接的原子一起形成萘环、苯并杂芳 基、苯并碳环基、苯并杂环基、杂芳基并杂芳基、杂芳基并碳环基、杂芳基并杂环基、碳环基 并碳环基、碳环基并杂环基、杂环基并杂环基，其中X原子和Y原子之间的碳原子是两个稠合 碳原子之一，并且其中这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 - NH2、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和C6-C10芳基或其组 合的基团单取代或多取代的，Rc和Rd不存在或者在存在时彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰 基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述杂芳基是包含1-3个N、O和/或S杂原子的五至六元杂芳基，所 述碳环基是饱和或不饱和的四至八元碳环，所述杂环基是饱和或不饱和的包含1-3 个N、O 和/或S杂原子的四至八元杂环基； (b12)当Y为N原子时，Ra、Rb和Re连同它们所连接的原子一起形成喹啉环、杂芳基并 吡啶环、碳环基并吡啶环、杂环基并吡啶环、二氢喹啉环、杂芳基并哌啶环、碳环基并哌啶 环、杂环基并哌啶环、吲哚环、杂芳基并吡咯环、碳环基并吡咯环、杂环基并吡咯环、二氢吲 哚环、杂芳基并吡咯烷环、碳环基并吡咯烷环、杂环基并吡咯烷环，其中X原子和Y原子之间 的碳原子是两个稠合碳原子之一，并且其中这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和 C6-C10芳基或其组合的基团单取代或多取代的，Rc和Rd不存在或者在存在时彼此独立地为 氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述杂芳基是包含1-3个N、O和/或 S杂原子的五 至六元杂芳基，所述碳环基是饱和或不饱和的四至八元碳环，所述杂环基是饱和或不饱和 的包含1-3个N、O和/或S杂原子的四至八元杂环基；或者 (b2)Rb和Re连同它们所连接的原子一起形成苯基、包含1-3个N、O和/ 或S的五至六 元杂芳基、饱和或不饱和的四至八元碳环基、饱和或不饱和的包含1-3个N、O和/或S的四至 八元杂环基，这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷 基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、 C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和C6-C10芳基或其组合的基团 单取代或多取代的，其中Rd不存在或者在存在时为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧 基， (b21)当Y原子为C原子时，Ra和Rc彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6 13 CN 111574567 A 说 明 书 4/18 页 烷氧基； (b22)当Y原子为N原子时，Ra为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基，Rc不存 在， (b23)当Y原子为O原子时，Ra和Rc均不存在。 在一个实施方案中，所述的具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环化合物具有以下 通式(II)所示的结构， 两个R1可以相同或不同，彼此独立地选自C1-6烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基叔丁基；苯基；萘基，优选1-萘基或2-萘基；噻吩基，优选2-噻吩基，前述 基团是任选地被选自卤素，优选F或Cl；C1-4烷基，优选甲基、乙基、异丙基或叔丁基；C1-4烷氧 基，优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；-NH2；C1-4烷基NH-，优选CH3NH-、CH3CH2NH-、 CH3CH2 CH2NH-；(C1-4烷基)2N-，优选(CH3)2N-、(CH3CH2)2N-、(CH3CH2CH2)2N-；和苯基；或其组 合的基团单取代或多取代的； X为C原子； Y为C原子； n为0； Ra和Rb连同它们所连接的原子一起形成环A，环A为苯环或萘环；包含 1-3个N、O和/ 或S杂原子的五至六元杂芳环，优选为噻吩、呋喃、吡啶或吡喃；四至八元环烷，优选为环戊 烷或环己烷，所述环A任选地被选自卤素，优选F或Cl；C1-3烷基，优选甲基或乙基；-NH2；C1-4 烷基NH-，优选CH3NH-、CH3CH2NH-、CH3CH2 CH2NH-；(C1-4烷基)2N-，优选(CH3)2N-、(CH3CH2)2N-、 (CH3CH2CH2)2N-；硝基；C1-3卤代烷基，优选三氟甲基；C6-C10芳基，优选苯基、甲基苯基、二甲 基苯基、三甲基苯基、1-萘基或2-萘基；氰基；-C(＝O)OC1-3烷基，优选-C(＝O)OCH3、-C(＝O) OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3；和C1-3烷氧基，优选甲氧基或乙氧基；或其组合的基团单取代或 多取代的， 当环A为苯环、萘环或杂芳环时，Rc和Rd不存在； 当环A为环烷时，Rc和Rd彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。 在一个实施方案中，所述的具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环化合物选自： 14 CN 111574567 A 说 明 书 5/18 页 本发明还提供一种含膦磺酰胺化合物，其结构如以下通式(V′)所示： 其中， 两个R1可以相同或不同，彼此独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基C1-6烷基、 C1-6烷氧 基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基、包含1-3个N、O 和/或S杂原子的五至八元杂 芳基、饱和或不饱和的三至八元碳环基、饱和或不饱和的包含1-3个N、O和/或S杂原子的三 至八元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基，前述基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、-NH2、 C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-和苯基或其组合的基团单取代或多取代的； X为C原子； Y为C、N或O原子； n为0或1； (x)当n为0时， (x1)Ra和Rb分别为*＝C(R2)2并且为顺式结构，其中*处的双键分别直接连接到X原 子和Y原子上，四个R2可以相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基羰基、 C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基、 C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷 15 CN 111574567 A 说 明 书 6/18 页 氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基、包含1-3个N、O和/或S杂原子的五至六元杂芳基、饱和或不饱和 的四至八元碳环基、饱和或不饱和的包含1-3个N、O和/或S杂原子的四至八元杂环基、C2-6烯 基、C2-6炔基，这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷 基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、 -C(＝O)OC1-6烷基和C6-C10芳基或其组合的基团 单取代或多取代的，Rc和Rd不存在，Y为C原子；或者， (x2)Ra和Rb连同它们所连接的原子一起形成单环结构， (x21)当Y为C原子时，Ra和Rb连同它们所连接的原子一起形成苯基、包含1-3个N、O 和/或S杂原子的五至六元杂芳基、饱和或不饱和的四至八元碳环基、饱和或不饱和的包含 1-3个N、O和/或S杂原子的四至八元杂环基，这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和 C -C 芳基或其组合的基团单取代或多取代的，Rc d6 10 和R 不存在或者在存在时彼此独立地为 氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基； (x22)当Y为N原子时，Ra和Rb连同它们所连接的原子一起形成吡啶环、除了Y原子之 外还包含1-3个N、O和/或S杂原子的五至六元杂芳基、除了Y原子之外不包含其他杂原子的 饱和或不饱和的四至八元环、除了Y 原子之外还包含1-3个N、O和/或S的饱和或不饱和的四 至八元杂环基，这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、 C1-6 烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和 C6-C10芳基或其组合的基 团单取代或多取代的，Rc和Rd不存在或者在存在时彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷 基、C1-6烷氧基； (y)当n为1时， (y1)Ra、Rb和Re连同它们所连接的原子一起形成稠合双环结构， (y11)当Y为C原子时，Ra、Rb和Re连同它们所连接的原子一起形成萘环、苯并杂芳 基、苯并碳环基、苯并杂环基、杂芳基并杂芳基、杂芳基并碳环基、杂芳基并杂环基、碳环基 并碳环基、碳环基并杂环基、杂环基并杂环基，其中X原子和Y原子之间的碳原子是两个稠合 碳原子之一，并且其中这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 - NH2、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和C6-C10芳基或其组 合的基团单取代或多取代的，Rc和Rd不存在或者在存在时彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰 基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述杂芳基是包含1-3个N、O和/或S杂原子的五至六元杂芳基，所 述碳环基是饱和或不饱和的四至八元碳环，所述杂环基是饱和或不饱和的包含1-3 个N、O 和/或S杂原子的四至八元杂环基； (y12)当Y为N原子时，Ra、Rb和Re连同它们所连接的原子一起形成喹啉环、杂芳基并 吡啶环、碳环基并吡啶环、杂环基并吡啶环、二氢喹啉环、杂芳基并哌啶环、碳环基并哌啶 环、杂环基并哌啶环、吲哚环、杂芳基并吡咯环、碳环基并吡咯环、杂环基并吡咯环、二氢吲 哚环、杂芳基并吡咯烷环、碳环基并吡咯烷环、杂环基并吡咯烷环，其中X原子和Y原子之间 的碳原子是两个稠合碳原子之一，并且其中这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和 C6-C10芳基或其组合的基团单取代或多取代的，Rc和Rd不存在或者在存在时彼此独立地为 氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述杂芳基是包含1-3个N、O和/或 S杂原子的五 至六元杂芳基，所述碳环基是饱和或不饱和的四至八元碳环，所述杂环基是饱和或不饱和 16 CN 111574567 A 说 明 书 7/18 页 的包含1-3个N、O和/或S杂原子的四至八元杂环基；或者 (y2)Rb和Re连同它们所连接的原子一起形成苯基、包含1-3个N、O和/ 或S的五至六 元杂芳基、饱和或不饱和的四至八元碳环基、饱和或不饱和的包含1-3个N、O和/或S的四至 八元杂环基，这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷 基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、 C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和C6-C10芳基或其组合的基团 单取代或多取代的，其中Rd不存在或者在存在时为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧 基， (y21)当Y原子为C原子时，Ra和Rc彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基； (y22)当Y原子为N原子时，Ra为氢、卤素、羟基、氰基、C c1-6烷基、 C1-6烷氧基，R 不存 在， (y23)当Y原子为O原子时，Ra和Rc均不存在。 在一个实施方案中，所述的含膦磺酰胺化合物的结构如以下通式(VII′)所示： 两个R1可以相同或不同，彼此独立地选自C1-6烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基叔丁基；苯基；萘基，优选1-萘基或2-萘基；噻吩基，优选2-噻吩基，前述 基团是任选地被选自卤素，优选F或Cl；C1-4烷基，优选甲基、乙基、异丙基或叔丁基；C1-4烷氧 基，优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；-NH2；C1-4烷基NH-，优选CH3NH-、CH3CH2NH-、 CH3CH2 CH2NH-；(C1-4烷基)2N-，优选(CH3)2N-、(CH3CH2)2N-、(CH3CH2CH2)2N-；和苯基；或其组 合的基团单取代或多取代的； X为C原子； Y为C原子； n为0； Ra和Rb连同它们所连接的原子一起形成环A，环A为苯环或萘环；包含 1-3个N、O和/ 或S杂原子的五至六元杂芳环，优选为噻吩、呋喃、吡啶或吡喃；四至八元环烷，优选为环戊 烷或环己烷，所述环A任选地被选自卤素，优选F或Cl；C1-3烷基，优选甲基或乙基；-NH2；C1-4 烷基NH-，优选CH3NH-、 CH3CH2NH-、CH3CH2 CH2NH-；(C1-4烷基)2N-，优选(CH3)2N-、(CH3CH2) 2N-、 (CH3CH2CH2)2N-；硝基；C1-3卤代烷基，优选三氟甲基；C6-C10芳基，优选苯基、甲基苯基、 二甲基苯基、三甲基苯基、1-萘基或2-萘基；氰基；-C(＝O)OC1-3烷基，优选-C(＝O)OCH3、-C (＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3；和C1-3烷氧基，优选甲氧基或乙氧基；或其组合的基团单 取代或多取代的， 当环A为苯环、萘环或杂芳环时，Rc和Rd不存在； 当环A为环烷时，Rc和Rd彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。 本发明还提供一种制备具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环化合物的方法，所述 17 CN 111574567 A 说 明 书 8/18 页 方法包括： (i)使通式(V)的含膦磺酰氟化合物与通式(VI)的叠氮基硅烷在极性有机溶剂，优 选四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中在0-100℃、优选20- 80℃、更优选25-75℃的温度下反应，得到通式(I)的具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环 化合物； 其中，通式(VI)中的基团Rt相同或不同，彼此独立地选自C1-C6烷基，优选甲基或乙 基，更优选甲基； 或者 (i′)使通式(V′)的含膦磺酰胺化合物在有机溶剂，优选四氢呋喃、甲苯、二氯甲 烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中在0-100℃、优选20-80℃、更 优选25-75℃的温度下在氧化剂作用下关环得到通式(I)的具有磺酰和五价磷氮双键的刚 性杂环化合物； 其中，优选地，所述氧化剂为叠氮化物，优选为(Rt) u v3Si-N3、R -N3或R -N ，其中Rt3 相 同或不同并且彼此独立地选自C1-C6烷基，优选甲基或乙基，更优选甲基，Ru为C1-C6烷基，优 选甲基或乙基，更优选甲基，Rv为C6-C10芳基，优选苯基；或偶氮化物，优选为偶氮二甲酸二 甲酯、偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酰二哌啶； 以上通式中R1和Ra-Rf的定义与前述的定义相同。 在一个实施方案中，所述的制备具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环化合物的方 法包括： (i)使通式(VII)的含膦磺酰氟化合物与通式(VI)的叠氮基硅烷在极性有机溶剂， 优选四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，更优选乙腈中在0- 100℃、优选20-80℃、更优选25-75℃的温度下反应，得到通式(II)的具有磺酰和五价磷氮 双键的刚性杂环化合物； 18 CN 111574567 A 说 明 书 9/18 页 其中，通式(VI)中的三个基团Rt相同或不同，彼此独立地选自C1-C6烷基，优选甲基 或乙基，更优选甲基； 或者 (i′)使通式(VII′)的含膦磺酰胺化合物在有机溶剂，优选四氢呋喃、甲苯、二氯甲 烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，更优选四氢呋喃中在0-100℃、 优选20-80℃、更优选25-75℃的温度下在氧化剂作用下关环得到通式(II)的具有磺酰和五 价磷氮双键的刚性杂环化合物； 其中，优选地，所述氧化剂为叠氮化物，优选为(Rt) Si-N 、Ru-N 或Rv3 3 3 -N3，其中Rt相 同或不同并且彼此独立地选自C1-C6烷基，优选甲基或乙基，更优选甲基，Ru为C1-C6烷基，优 选甲基或乙基，更优选甲基，Rv为C6-C10芳基，优选苯基、苯甲基或苯乙基，更优选苯甲基；或 偶氮化物，优选为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酰二哌啶； 以上通式中R和Ar的定义与上述的定义相同。 在制备具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环化合物的方法中，溶剂的种类不受特 别限制，只要能够溶解反应物即可；反应时间不受特别限制，只要能够实现反应即可，优选 地反应时间为12小时以上。 在利用氧化剂关环来制备具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环化合物的方法中， 对氧化剂的种类没有特别的限制，只要能够将含膦磺酰胺中的膦氧化并使磺酰胺中的氢脱 去即可。优选地，可用的氧化剂为偶氮化物或叠氮化物或醌类或卤素或二硫化物。 本发明还提供一种如通式(V′)所示的含膦磺酰胺化合物的制备方法，所述方法包 括： 使通式(X)的磺酰胺化合物与通式(XI)的化合物在碱和钯催化剂存在下在有机溶 剂、优选甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜，1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中在20-180℃、优 选20-150℃、更优选20-120℃的温度下反应，得到通式(V′) 所示的含膦磺酰胺化合物； 19 CN 111574567 A 说 明 书 10/18 页 其中，通式(X)中的基团Rh为卤素，优选为Br或I，并且以上通式中R1、Ra-Rf、X和Y的 定义与前述的定义相同。 优选地，所述碱为有机碱或无机碱，优选三乙胺、二异丙基乙基胺、N- 甲基吗啉、 碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾或1,4-二氮杂二环[2.2.2] 辛烷； 优选地，所述钯催化剂为零价钯或二价钯化合物，所述零价钯或二价钯化合物任 选地与膦配体组合使用，优选地，所述膦配体为三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦双(2-二 苯基膦)苯醚、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、 2-(二叔丁基膦)联苯、2- 二叔丁基膦-2-(N,N-二甲氨基)联苯、2-二-叔丁基膦-2'- 甲基联苯、2-二叔丁基膦-2,4, 6-三异丙基-1,1-联苯、2-(二环己基膦)联苯、2-二环己基膦-2-(N,N-二甲基氨基)联苯、2- 二苯基膦-2-(N,N-二甲氨基)联苯、双(2- 二苯基膦)苯醚、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双 (二苯基膦)丁烷、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁， 更优选地，所述膦配体为三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、2-(二叔丁基磷)联苯、双(2- 二苯基膦) 苯醚、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、4,5-双(二苯基膦)-9, 9-二甲基氧杂蒽或1,1 '-双(二苯基膦基)二茂铁，更优选地，所述钯催化剂为四三苯基膦 钯、Pd2(dba)3、醋酸钯、氯化钯或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。 在一个实施方案中，所述制备含膦磺酰胺化合物的方法包括：使通式(XII) 的磺 酰胺化合物与通式(XI)的化合物在碱和钯催化剂存在下在有机溶剂、优选甲苯、四氢呋喃、 二甲基亚砜，1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中在20-180℃、优选20-150℃、更优选20- 120℃的温度下反应，得到通式(VII′)所示的含膦磺酰胺化合物； 其中，通式(XII)中的基团Rh为卤素，优选为Br或I，并且以上通式中R1、 Rc、Rd、X、Y 和环A的定义与前述的定义相同。 在制备含膦磺酰胺化合物的方法中，溶剂的种类不受特别限制，只要能够溶解反 应物即可；反应时间不受特别限制，只要能够实现反应即可，优选地反应时间为12小时以 上。碱的种类不受特别限制，只要能够实现碱性条件即可。钯催化剂的类型不受特别限制。 本发明还提供如本发明所述的具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环化合物用作 药物分子或路易斯碱催化剂的用途。 本发明还提供如本发明所述的含膦磺酰胺化合物与醛酮反应制备含膦磺酰亚胺 20 CN 111574567 A 说 明 书 11/18 页 的用途。 本发明的同时具有磺酰和五价磷氮双键的新型刚性杂环化合物，由于其结构新 颖，有望在生物医药、功能材料和有机合成领域发挥重要作用。 不受任何理论束缚，发明人发现了五价磷氮双键化合物由于磷氮双键具有叶立德 的性质，通常比较容易水解，但本发明的同时具有磺酰和五价磷氮双键的杂环化合物由于 刚性环状结构固定了杂环化合物的构型，因而提升了磷氮双键抵抗水解的能力。同时，此类 化合物依然保留了叶立德正负电荷分离的特性，因此可以作为新型的路易斯碱类的催化 剂。
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种结构如以下通式(I)所示的具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环化合物及其制备方法和用途。该杂环化合物由于其新颖的杂原子富集的刚性结构有望在有机合成、生物医药、功能材料等领域具有广泛的应用。本发明还涉及一种含膦磺酰胺化合物 全部
背景技术：
杂环化合物是一类重要的核心骨架，在自然界中广泛存在。所有核酸、大多数生物 质(纤维素和相关材料)、大多数药物、以及许多天然和合成染料都含有至少一个杂环系统。 美国FDA批准的药物中有59％含有氮杂环(J.Med. Chem.2014,57,10257-10274)。 含磺酰、S＝N双键的五元杂环已经作为氮宾前体(Org .Lett .2011 ,13 , 1738- 1741)、潜在的环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的抑制剂和5-脂氧合酶(5- lipoxygenase，5-LOX)的抑制剂(Bioorg.Med.Chem.2011,19,6316–6328) 被报导过。然而， 含磺酰、P＝N双键的新型刚性杂环化合物尚未被报道。我们计划合成含磺酰、P＝N双键的新 型刚性杂环化合物，以便研究这种新型杂环化合物的各种性质和用途。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种同时具有磺酰和五价磷氮双键的新型刚性杂环化合物， 其新颖的杂原子富集的刚性结构有望在有机合成、生物医药、功能材料等领域有广泛的应 用。 本发明还有一个目的是提供一种新型含膦磺酰胺。新型含膦磺酰胺还可以有诸如 与醛酮反应制备含膦磺酰亚胺的诸多用途。 本发明的另一个目的是提供上述新型刚性杂环化合物的制备方法。 本发明还有一个目的是将上述新型刚性杂环化合物用作潜在药物分子和路易斯 碱催化剂。 基于之前合成的一类新型含膦磺酰氟，设想利用该化合物与TMSN3反应得到一种 新型刚性杂环化合物；或者利用氧化剂进行关环。新的杂环系统能够帮助我们了解有机化 学的规律，进一步发现潜在的应用，比如作为药物分子、功能材料等。 第一种合成方法是利用氧化剂关环，膦被氧化剂氧化，再脱去磺酰胺的氢。第二种 方法则是利用之前合成的含膦磺酰氟，将其与TMSN3反应关环。膦先进攻TMSN3，然后脱去一 份子氮气和TMSF，得到关环产物。 11 CN 111574567 A 说 明 书 2/18 页 具体地，本发明的目的是这样实现的：本发明提供一种具有磺酰和五价磷氮双键 的刚性杂环化合物，其结构如以下通式(I)所示： 其中， 两个R1可以相同或不同，彼此独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基C1-6烷基、 C1-6烷氧 基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基、包含1-3个N、O 和/或S杂原子的五至八元杂 芳基、饱和或不饱和的三至八元碳环基、饱和或不饱和的包含1-3个N、O和/或S杂原子的三 至八元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基，前述基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、-NH2、 C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-和苯基或其组合的基团单取代或多取代的； X为C原子； Y为C、N或O原子； n为0或1； (a)当n为0时， (a1)Ra和Rb分别为*＝C(R2)2并且为顺式结构，其中*处的双键分别直接连接到X原 子和Y原子上，四个R2可以相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基羰基、 C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基、 C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷 氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基、包含1-3个N、O和/或S杂原子的五至六元杂芳基、饱和或不饱和 的四至八元碳环基、饱和或不饱和的包含1-3个N、O和/或S杂原子的四至八元杂环基、C2-6烯 基、C2-6炔基，这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷 基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、 -C(＝O)OC1-6烷基和C6-C10芳基或其组合的基团 单取代或多取代的，Rc和Rd不存在，Y为C原子；或者， (a2)Ra和Rb连同它们所连接的原子一起形成单环结构， (a21)当Y为C原子时，Ra和Rb连同它们所连接的原子一起形成苯基、包含1-3个N、O 和/或S杂原子的五至六元杂芳基、饱和或不饱和的四至八元碳环基、饱和或不饱和的包含 12 CN 111574567 A 说 明 书 3/18 页 1-3个N、O和/或S杂原子的四至八元杂环基，这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和 C6-C10芳基或其组合的基团单取代或多取代的，Rc和Rd不存在或者在存在时彼此独立地为 氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基； (a22)当Y为N原子时，Ra和Rb连同它们所连接的原子一起形成吡啶环、除了Y原子之 外还包含1-3个N、O和/或S杂原子的五至六元杂芳基、除了Y原子之外不包含其他杂原子的 饱和或不饱和的四至八元环、除了Y 原子之外还包含1-3个N、O和/或S的饱和或不饱和的四 至八元杂环基，这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、 C1-6 烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和C6-C10芳基或其组合的基 团单取代或多取代的，Rc和Rd不存在或者在存在时彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷 基、C1-6烷氧基； (b)当n为1时， (b1)Ra、Rb和Re连同它们所连接的原子一起形成稠合双环结构， (b11)当Y为C原子时，Ra、Rb和Re连同它们所连接的原子一起形成萘环、苯并杂芳 基、苯并碳环基、苯并杂环基、杂芳基并杂芳基、杂芳基并碳环基、杂芳基并杂环基、碳环基 并碳环基、碳环基并杂环基、杂环基并杂环基，其中X原子和Y原子之间的碳原子是两个稠合 碳原子之一，并且其中这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 - NH2、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和C6-C10芳基或其组 合的基团单取代或多取代的，Rc和Rd不存在或者在存在时彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰 基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述杂芳基是包含1-3个N、O和/或S杂原子的五至六元杂芳基，所 述碳环基是饱和或不饱和的四至八元碳环，所述杂环基是饱和或不饱和的包含1-3 个N、O 和/或S杂原子的四至八元杂环基； (b12)当Y为N原子时，Ra、Rb和Re连同它们所连接的原子一起形成喹啉环、杂芳基并 吡啶环、碳环基并吡啶环、杂环基并吡啶环、二氢喹啉环、杂芳基并哌啶环、碳环基并哌啶 环、杂环基并哌啶环、吲哚环、杂芳基并吡咯环、碳环基并吡咯环、杂环基并吡咯环、二氢吲 哚环、杂芳基并吡咯烷环、碳环基并吡咯烷环、杂环基并吡咯烷环，其中X原子和Y原子之间 的碳原子是两个稠合碳原子之一，并且其中这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和 C6-C10芳基或其组合的基团单取代或多取代的，Rc和Rd不存在或者在存在时彼此独立地为 氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述杂芳基是包含1-3个N、O和/或 S杂原子的五 至六元杂芳基，所述碳环基是饱和或不饱和的四至八元碳环，所述杂环基是饱和或不饱和 的包含1-3个N、O和/或S杂原子的四至八元杂环基；或者 (b2)Rb和Re连同它们所连接的原子一起形成苯基、包含1-3个N、O和/ 或S的五至六 元杂芳基、饱和或不饱和的四至八元碳环基、饱和或不饱和的包含1-3个N、O和/或S的四至 八元杂环基，这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷 基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、 C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和C6-C10芳基或其组合的基团 单取代或多取代的，其中Rd不存在或者在存在时为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧 基， (b21)当Y原子为C原子时，Ra和Rc彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6 13 CN 111574567 A 说 明 书 4/18 页 烷氧基； (b22)当Y原子为N原子时，Ra为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基，Rc不存 在， (b23)当Y原子为O原子时，Ra和Rc均不存在。 在一个实施方案中，所述的具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环化合物具有以下 通式(II)所示的结构， 两个R1可以相同或不同，彼此独立地选自C1-6烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基叔丁基；苯基；萘基，优选1-萘基或2-萘基；噻吩基，优选2-噻吩基，前述 基团是任选地被选自卤素，优选F或Cl；C1-4烷基，优选甲基、乙基、异丙基或叔丁基；C1-4烷氧 基，优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；-NH2；C1-4烷基NH-，优选CH3NH-、CH3CH2NH-、 CH3CH2 CH2NH-；(C1-4烷基)2N-，优选(CH3)2N-、(CH3CH2)2N-、(CH3CH2CH2)2N-；和苯基；或其组 合的基团单取代或多取代的； X为C原子； Y为C原子； n为0； Ra和Rb连同它们所连接的原子一起形成环A，环A为苯环或萘环；包含 1-3个N、O和/ 或S杂原子的五至六元杂芳环，优选为噻吩、呋喃、吡啶或吡喃；四至八元环烷，优选为环戊 烷或环己烷，所述环A任选地被选自卤素，优选F或Cl；C1-3烷基，优选甲基或乙基；-NH2；C1-4 烷基NH-，优选CH3NH-、CH3CH2NH-、CH3CH2 CH2NH-；(C1-4烷基)2N-，优选(CH3)2N-、(CH3CH2)2N-、 (CH3CH2CH2)2N-；硝基；C1-3卤代烷基，优选三氟甲基；C6-C10芳基，优选苯基、甲基苯基、二甲 基苯基、三甲基苯基、1-萘基或2-萘基；氰基；-C(＝O)OC1-3烷基，优选-C(＝O)OCH3、-C(＝O) OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3；和C1-3烷氧基，优选甲氧基或乙氧基；或其组合的基团单取代或 多取代的， 当环A为苯环、萘环或杂芳环时，Rc和Rd不存在； 当环A为环烷时，Rc和Rd彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。 在一个实施方案中，所述的具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环化合物选自： 14 CN 111574567 A 说 明 书 5/18 页 本发明还提供一种含膦磺酰胺化合物，其结构如以下通式(V′)所示： 其中， 两个R1可以相同或不同，彼此独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基C1-6烷基、 C1-6烷氧 基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基、包含1-3个N、O 和/或S杂原子的五至八元杂 芳基、饱和或不饱和的三至八元碳环基、饱和或不饱和的包含1-3个N、O和/或S杂原子的三 至八元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基，前述基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、-NH2、 C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-和苯基或其组合的基团单取代或多取代的； X为C原子； Y为C、N或O原子； n为0或1； (x)当n为0时， (x1)Ra和Rb分别为*＝C(R2)2并且为顺式结构，其中*处的双键分别直接连接到X原 子和Y原子上，四个R2可以相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基羰基、 C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基、 C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷 15 CN 111574567 A 说 明 书 6/18 页 氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基、包含1-3个N、O和/或S杂原子的五至六元杂芳基、饱和或不饱和 的四至八元碳环基、饱和或不饱和的包含1-3个N、O和/或S杂原子的四至八元杂环基、C2-6烯 基、C2-6炔基，这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷 基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、 -C(＝O)OC1-6烷基和C6-C10芳基或其组合的基团 单取代或多取代的，Rc和Rd不存在，Y为C原子；或者， (x2)Ra和Rb连同它们所连接的原子一起形成单环结构， (x21)当Y为C原子时，Ra和Rb连同它们所连接的原子一起形成苯基、包含1-3个N、O 和/或S杂原子的五至六元杂芳基、饱和或不饱和的四至八元碳环基、饱和或不饱和的包含 1-3个N、O和/或S杂原子的四至八元杂环基，这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和 C -C 芳基或其组合的基团单取代或多取代的，Rc d6 10 和R 不存在或者在存在时彼此独立地为 氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基； (x22)当Y为N原子时，Ra和Rb连同它们所连接的原子一起形成吡啶环、除了Y原子之 外还包含1-3个N、O和/或S杂原子的五至六元杂芳基、除了Y原子之外不包含其他杂原子的 饱和或不饱和的四至八元环、除了Y 原子之外还包含1-3个N、O和/或S的饱和或不饱和的四 至八元杂环基，这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、 C1-6 烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和 C6-C10芳基或其组合的基 团单取代或多取代的，Rc和Rd不存在或者在存在时彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷 基、C1-6烷氧基； (y)当n为1时， (y1)Ra、Rb和Re连同它们所连接的原子一起形成稠合双环结构， (y11)当Y为C原子时，Ra、Rb和Re连同它们所连接的原子一起形成萘环、苯并杂芳 基、苯并碳环基、苯并杂环基、杂芳基并杂芳基、杂芳基并碳环基、杂芳基并杂环基、碳环基 并碳环基、碳环基并杂环基、杂环基并杂环基，其中X原子和Y原子之间的碳原子是两个稠合 碳原子之一，并且其中这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 - NH2、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和C6-C10芳基或其组 合的基团单取代或多取代的，Rc和Rd不存在或者在存在时彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰 基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述杂芳基是包含1-3个N、O和/或S杂原子的五至六元杂芳基，所 述碳环基是饱和或不饱和的四至八元碳环，所述杂环基是饱和或不饱和的包含1-3 个N、O 和/或S杂原子的四至八元杂环基； (y12)当Y为N原子时，Ra、Rb和Re连同它们所连接的原子一起形成喹啉环、杂芳基并 吡啶环、碳环基并吡啶环、杂环基并吡啶环、二氢喹啉环、杂芳基并哌啶环、碳环基并哌啶 环、杂环基并哌啶环、吲哚环、杂芳基并吡咯环、碳环基并吡咯环、杂环基并吡咯环、二氢吲 哚环、杂芳基并吡咯烷环、碳环基并吡咯烷环、杂环基并吡咯烷环，其中X原子和Y原子之间 的碳原子是两个稠合碳原子之一，并且其中这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和 C6-C10芳基或其组合的基团单取代或多取代的，Rc和Rd不存在或者在存在时彼此独立地为 氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述杂芳基是包含1-3个N、O和/或 S杂原子的五 至六元杂芳基，所述碳环基是饱和或不饱和的四至八元碳环，所述杂环基是饱和或不饱和 16 CN 111574567 A 说 明 书 7/18 页 的包含1-3个N、O和/或S杂原子的四至八元杂环基；或者 (y2)Rb和Re连同它们所连接的原子一起形成苯基、包含1-3个N、O和/ 或S的五至六 元杂芳基、饱和或不饱和的四至八元碳环基、饱和或不饱和的包含1-3个N、O和/或S的四至 八元杂环基，这些基团是任选地被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷 基NH-、(C1-6烷基)2N-、硝基、 C1-6卤代烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和C6-C10芳基或其组合的基团 单取代或多取代的，其中Rd不存在或者在存在时为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧 基， (y21)当Y原子为C原子时，Ra和Rc彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基； (y22)当Y原子为N原子时，Ra为氢、卤素、羟基、氰基、C c1-6烷基、 C1-6烷氧基，R 不存 在， (y23)当Y原子为O原子时，Ra和Rc均不存在。 在一个实施方案中，所述的含膦磺酰胺化合物的结构如以下通式(VII′)所示： 两个R1可以相同或不同，彼此独立地选自C1-6烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基叔丁基；苯基；萘基，优选1-萘基或2-萘基；噻吩基，优选2-噻吩基，前述 基团是任选地被选自卤素，优选F或Cl；C1-4烷基，优选甲基、乙基、异丙基或叔丁基；C1-4烷氧 基，优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；-NH2；C1-4烷基NH-，优选CH3NH-、CH3CH2NH-、 CH3CH2 CH2NH-；(C1-4烷基)2N-，优选(CH3)2N-、(CH3CH2)2N-、(CH3CH2CH2)2N-；和苯基；或其组 合的基团单取代或多取代的； X为C原子； Y为C原子； n为0； Ra和Rb连同它们所连接的原子一起形成环A，环A为苯环或萘环；包含 1-3个N、O和/ 或S杂原子的五至六元杂芳环，优选为噻吩、呋喃、吡啶或吡喃；四至八元环烷，优选为环戊 烷或环己烷，所述环A任选地被选自卤素，优选F或Cl；C1-3烷基，优选甲基或乙基；-NH2；C1-4 烷基NH-，优选CH3NH-、 CH3CH2NH-、CH3CH2 CH2NH-；(C1-4烷基)2N-，优选(CH3)2N-、(CH3CH2) 2N-、 (CH3CH2CH2)2N-；硝基；C1-3卤代烷基，优选三氟甲基；C6-C10芳基，优选苯基、甲基苯基、 二甲基苯基、三甲基苯基、1-萘基或2-萘基；氰基；-C(＝O)OC1-3烷基，优选-C(＝O)OCH3、-C (＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3；和C1-3烷氧基，优选甲氧基或乙氧基；或其组合的基团单 取代或多取代的， 当环A为苯环、萘环或杂芳环时，Rc和Rd不存在； 当环A为环烷时，Rc和Rd彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。 本发明还提供一种制备具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环化合物的方法，所述 17 CN 111574567 A 说 明 书 8/18 页 方法包括： (i)使通式(V)的含膦磺酰氟化合物与通式(VI)的叠氮基硅烷在极性有机溶剂，优 选四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中在0-100℃、优选20- 80℃、更优选25-75℃的温度下反应，得到通式(I)的具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环 化合物； 其中，通式(VI)中的基团Rt相同或不同，彼此独立地选自C1-C6烷基，优选甲基或乙 基，更优选甲基； 或者 (i′)使通式(V′)的含膦磺酰胺化合物在有机溶剂，优选四氢呋喃、甲苯、二氯甲 烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中在0-100℃、优选20-80℃、更 优选25-75℃的温度下在氧化剂作用下关环得到通式(I)的具有磺酰和五价磷氮双键的刚 性杂环化合物； 其中，优选地，所述氧化剂为叠氮化物，优选为(Rt) u v3Si-N3、R -N3或R -N ，其中Rt3 相 同或不同并且彼此独立地选自C1-C6烷基，优选甲基或乙基，更优选甲基，Ru为C1-C6烷基，优 选甲基或乙基，更优选甲基，Rv为C6-C10芳基，优选苯基；或偶氮化物，优选为偶氮二甲酸二 甲酯、偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酰二哌啶； 以上通式中R1和Ra-Rf的定义与前述的定义相同。 在一个实施方案中，所述的制备具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环化合物的方 法包括： (i)使通式(VII)的含膦磺酰氟化合物与通式(VI)的叠氮基硅烷在极性有机溶剂， 优选四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，更优选乙腈中在0- 100℃、优选20-80℃、更优选25-75℃的温度下反应，得到通式(II)的具有磺酰和五价磷氮 双键的刚性杂环化合物； 18 CN 111574567 A 说 明 书 9/18 页 其中，通式(VI)中的三个基团Rt相同或不同，彼此独立地选自C1-C6烷基，优选甲基 或乙基，更优选甲基； 或者 (i′)使通式(VII′)的含膦磺酰胺化合物在有机溶剂，优选四氢呋喃、甲苯、二氯甲 烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，更优选四氢呋喃中在0-100℃、 优选20-80℃、更优选25-75℃的温度下在氧化剂作用下关环得到通式(II)的具有磺酰和五 价磷氮双键的刚性杂环化合物； 其中，优选地，所述氧化剂为叠氮化物，优选为(Rt) Si-N 、Ru-N 或Rv3 3 3 -N3，其中Rt相 同或不同并且彼此独立地选自C1-C6烷基，优选甲基或乙基，更优选甲基，Ru为C1-C6烷基，优 选甲基或乙基，更优选甲基，Rv为C6-C10芳基，优选苯基、苯甲基或苯乙基，更优选苯甲基；或 偶氮化物，优选为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酰二哌啶； 以上通式中R和Ar的定义与上述的定义相同。 在制备具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环化合物的方法中，溶剂的种类不受特 别限制，只要能够溶解反应物即可；反应时间不受特别限制，只要能够实现反应即可，优选 地反应时间为12小时以上。 在利用氧化剂关环来制备具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环化合物的方法中， 对氧化剂的种类没有特别的限制，只要能够将含膦磺酰胺中的膦氧化并使磺酰胺中的氢脱 去即可。优选地，可用的氧化剂为偶氮化物或叠氮化物或醌类或卤素或二硫化物。 本发明还提供一种如通式(V′)所示的含膦磺酰胺化合物的制备方法，所述方法包 括： 使通式(X)的磺酰胺化合物与通式(XI)的化合物在碱和钯催化剂存在下在有机溶 剂、优选甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜，1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中在20-180℃、优 选20-150℃、更优选20-120℃的温度下反应，得到通式(V′) 所示的含膦磺酰胺化合物； 19 CN 111574567 A 说 明 书 10/18 页 其中，通式(X)中的基团Rh为卤素，优选为Br或I，并且以上通式中R1、Ra-Rf、X和Y的 定义与前述的定义相同。 优选地，所述碱为有机碱或无机碱，优选三乙胺、二异丙基乙基胺、N- 甲基吗啉、 碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾或1,4-二氮杂二环[2.2.2] 辛烷； 优选地，所述钯催化剂为零价钯或二价钯化合物，所述零价钯或二价钯化合物任 选地与膦配体组合使用，优选地，所述膦配体为三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦双(2-二 苯基膦)苯醚、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、 2-(二叔丁基膦)联苯、2- 二叔丁基膦-2-(N,N-二甲氨基)联苯、2-二-叔丁基膦-2'- 甲基联苯、2-二叔丁基膦-2,4, 6-三异丙基-1,1-联苯、2-(二环己基膦)联苯、2-二环己基膦-2-(N,N-二甲基氨基)联苯、2- 二苯基膦-2-(N,N-二甲氨基)联苯、双(2- 二苯基膦)苯醚、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双 (二苯基膦)丁烷、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁， 更优选地，所述膦配体为三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、2-(二叔丁基磷)联苯、双(2- 二苯基膦) 苯醚、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、4,5-双(二苯基膦)-9, 9-二甲基氧杂蒽或1,1 '-双(二苯基膦基)二茂铁，更优选地，所述钯催化剂为四三苯基膦 钯、Pd2(dba)3、醋酸钯、氯化钯或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。 在一个实施方案中，所述制备含膦磺酰胺化合物的方法包括：使通式(XII) 的磺 酰胺化合物与通式(XI)的化合物在碱和钯催化剂存在下在有机溶剂、优选甲苯、四氢呋喃、 二甲基亚砜，1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中在20-180℃、优选20-150℃、更优选20- 120℃的温度下反应，得到通式(VII′)所示的含膦磺酰胺化合物； 其中，通式(XII)中的基团Rh为卤素，优选为Br或I，并且以上通式中R1、 Rc、Rd、X、Y 和环A的定义与前述的定义相同。 在制备含膦磺酰胺化合物的方法中，溶剂的种类不受特别限制，只要能够溶解反 应物即可；反应时间不受特别限制，只要能够实现反应即可，优选地反应时间为12小时以 上。碱的种类不受特别限制，只要能够实现碱性条件即可。钯催化剂的类型不受特别限制。 本发明还提供如本发明所述的具有磺酰和五价磷氮双键的刚性杂环化合物用作 药物分子或路易斯碱催化剂的用途。 本发明还提供如本发明所述的含膦磺酰胺化合物与醛酮反应制备含膦磺酰亚胺 20 CN 111574567 A 说 明 书 11/18 页 的用途。 本发明的同时具有磺酰和五价磷氮双键的新型刚性杂环化合物，由于其结构新 颖，有望在生物医药、功能材料和有机合成领域发挥重要作用。 不受任何理论束缚，发明人发现了五价磷氮双键化合物由于磷氮双键具有叶立德 的性质，通常比较容易水解，但本发明的同时具有磺酰和五价磷氮双键的杂环化合物由于 刚性环状结构固定了杂环化合物的构型，因而提升了磷氮双键抵抗水解的能力。同时，此类 化合物依然保留了叶立德正负电荷分离的特性，因此可以作为新型的路易斯碱类的催化 剂。
