技术摘要：
本发明属于中药制剂领域，涉及一种补骨脂药材的炮制方法，具体为补骨脂药材加水提取，弃去水提液后收集药渣，即得可入药的补骨脂提取物。此外，还涉及上述炮制方法制得的补骨脂提取物和该提取物的医药用途。本发明的炮制方法去除了补骨脂中的大部分补骨脂苷和异补骨脂  全部
背景技术：
补骨脂(Psoralea  corylifolia  L.)，为豆科植物补骨脂Psoralea  corylifolia  L.的干燥成熟果实，又名破故纸、婆固脂、胡韭子，属蔷薇目，豆科一年生直立草本。补骨脂 高60～150cm，叶为单叶，长7～8mm；叶柄长2～4.5cm，叶宽卵形，花序腋生，有花10～30朵， 花冠黄色或蓝色，花瓣明显具瓣柄，旗瓣倒卵形，荚果卵形，花、果期7～10月。 补骨脂具有温肾助阳、纳气平喘、温脾止泻的功效，主要用于治疗腰膝冷痛、滑精、 遗尿、尿频、五更泄泻、虚寒咳嗽；外用治白癜风。补骨脂中主要含有香豆素、黄酮、单萜酚等 成分。现代药理研究表明，补骨脂具有扩张血管、增加心肌收缩力、抗菌、抗肿瘤、增强免疫、 雌激素样作用。 补骨脂为传统中药，内服多以炮制品入药。中华人民共和国药典和地方性的炮制 规范均为“盐炙法”，经调查，除个别地方使用“盐蒸法”外，其他遵古炮制方法大半已失传。 目前普遍采用的盐炙法是否为炮制最佳工艺，尚未见报道。 杨滨等在《补骨脂古今主要炮制方法比较》中公开了几种已知的补骨脂炮制方法， 包括： 雷公法，以黄酒浸泡补骨脂过夜，滤除酒后加水浸泡3日，滤去水后蒸即可； 酒浸炒，以黄酒浸泡补骨脂过夜，滤除酒后置电炒锅内炒至有噼啪声响，微鼓起； 清炒法，取补骨脂置于电炒锅内炒至噼啪有声，微鼓起； 盐炙法，取补骨脂以盐水拌匀，闷润后，置于电炒锅内炒至噼啪有声，微鼓起； 蒸法，取补骨脂加盐水闷润过夜，蒸即可。 文献报道：从补骨脂中分离鉴定了30余种化学成分，主要包括香豆素、黄酮、单萜 酚等成分。其中，补骨脂素和异补骨脂素(呋喃香豆素)的研究较为透彻，具有抗肿瘤、止血、 光敏作用，是治疗白癜风的主要成分；中华人民共和国药典以补骨脂素和异补骨脂素作为 补骨脂的含量测定和薄层鉴别指标。补骨脂酚在补骨脂中有较高的含量，具有抗诱变、抗细 胞毒、抗菌等作用。 随着补骨脂的临床应用范围不断扩大，补骨脂的肝脏毒性也逐渐引起科研工作者 的重视。已有临床案例显示，补骨脂存在一定的肝脏毒性损伤。Soon  Woo  Nam等于2005年在 Clinical  toxicology发表了《补骨脂导致急性黄疸型肝炎一例》，报道了一例绝经后妇女 在服用10倍正常剂量的补骨脂后引起急性胆汁郁积型肝炎，肝组织检查发现肝脏中三个区 3 CN 111588746 A 说　明　书 2/17 页 域出现坏死、细胞变异、胆汁郁积及炎症细胞浸润。2009年Wing  I  Cheung等在Clinical  toxicology又发表了《应用补骨脂及其中成药导致肝损伤》，文中报道了在服用补骨脂和含 有补骨脂的中成药后出现了三例急性肝炎病例，补骨脂素和异补骨脂素或相关成分可能是 引起肝脏毒性的化学成分。 目前，已知方法炮制出的补骨脂存有较大的肝毒性损伤危害，诸多含有补骨脂的 中成药均出现了一定的副作用。
技术实现要素：
现有技术已知的补骨脂药材炮制方法炮制出的补骨脂具有肝毒性损伤，本发明的 目的在于提供一种可有效降低肝毒性损伤的补骨脂药材的炮制方法。 本发明第一方面提供了一种补骨脂药材的炮制方法，包括以下步骤：补骨脂药材 加水提取，弃掉水提液收集药渣，即为补骨脂提取物。 本发明第一方面的一个实施方式中，加水量为补骨脂药材重量的至少2倍量；具体 为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25倍量或者上述 任意两数值之间的倍量，更具体为2-4倍量、3-5倍量、4-6倍量、5-8倍量、6-8倍量、6-10倍 量，优选地，加水量为补骨脂药材重量的6-8倍量，更优选为6、7或8倍量。 本发明第一方面的一个实施方式中，加水提取至少1次；具体为1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10次；更具体为1-8次、1-5次、1-6次、1-3次；优选地，加水提取2-3次，优选为2次。 本发明第一方面的一个实施方式中，每次提取至少10分钟；具体为10分钟、15分 钟、20分钟、24分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小 时、4小时或者上述任意两数值之间的时间；更具体为10分钟-0 .5小时、0.5-1小时、1-2小 时、0.5-2小时、1-1.5小时；优选地，每次提取1-2小时；更优选地，每次提取0.5、1、1.5或2小 时。 本发明第一方面的一个实施方式中，包括如下(1)至(3)中的任意一项或者多项： (1)所述提取为热回流提取； (2)提取温度至少为70℃，具体为70℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110 ℃、115℃、120℃、125℃、130℃、140℃或者上述任意两数值之间的温度；优选为70-80℃、 75-90℃、85-90℃、90-100℃或80-120℃，更优选为100℃； (3)提取时对补骨脂药材进行包煎；具体地，所述包煎为将补骨脂药材用纱布包装 后加水提取。 本发明第一方面的一个实施方式中，还包括干燥所述药渣的步骤；具体地，采用烘 箱干燥所述药渣。 本发明第一方面的一个实施方式中，干燥温度至少为70℃，干燥时间至少为5小 时；具体地，干燥温度为70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、 170℃、180℃、190℃、200℃、210℃或者上述任意两数值之间的温度；具体地，干燥时间为5 小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小 时、18小时、20小时或者上述任意两数值之间的时间；优选地，干燥温度为70-90℃、80-100 ℃、80-120℃、90-110℃、100-130℃，干燥时间为5-7小时、5-8小时、6-7小时、6-9小时、7-10 小时、7-9小时、8-11小时、8-13小时、9-12小时、9-13小时；更优选地，干燥温度为80、100或 4 CN 111588746 A 说　明　书 3/17 页 120℃，干燥时间为6、7、8、9或10小时。 本发明第二方面提供了一种补骨脂提取物，包括如下1)-10)中的任意一项或者多 项，其中化合物的脱除率、保留率参照实验例4.2.6测定： 1)相比于补骨脂药材，补骨脂提取物中补骨脂苷的脱除率≥45％、≥50％、≥ 55％、≥60％、≥65％、≥69％、≥73％、≥75％、≥80％、≥85％、≥88、≥90％、≥92％、≥ 95％、≥96％、≥97％、≥98％或≥99％； 2)相比于补骨脂药材，补骨脂提取物中异补骨脂苷的脱除率≥40％、≥45％、≥ 50％、≥55％、≥60％、≥65％、≥68％、≥70％、≥73％、≥75％、≥79％、≥80％、≥82％、≥ 85％、≥88％、≥90％、≥91％或≥95％； 3)相比于补骨脂药材，补骨脂提取物中补骨脂酚的保留率≥45％、≥50％、≥ 55％、≥60％、≥65％、≥70％、≥75％、≥80％、≥84％、≥87％、≥89％、≥91％、≥92％或 ≥95％； 4)相比于补骨脂药材，补骨脂提取物中补骨脂素的保留率≥49％、≥50％、≥ 55％、≥57％、≥60％、≥65％、≥68％、≥70％、≥75％、≥77％、≥80％、≥84％、≥87％、≥ 90％、≥94％、≥96％或≥99％； 5)相比于补骨脂药材，补骨脂提取物中异补骨脂素的保留率≥50％、≥55％、≥ 65％、≥70％、≥75％、≥80％、≥84％、≥90％、≥95％或≥98％； 6)所述补骨脂提取物还含有补骨脂黄酮类成分；具体地，所述补骨脂黄酮类成分 为甲素和/或补骨脂乙素，例如补骨脂乙素；更具体地，相比于补骨脂药材，补骨脂提取物中 补骨脂乙素的保留率≥60％、≥64％、≥66％、≥70％、≥75％、≥80％、≥85％、≥88％、≥ 90％、≥92％、≥95％、≥97％或≥99％； 7)由权利要求1至7任一项所述的方法制得； 8)补骨脂提取物中补骨脂苷和异补骨脂苷的含量之和小于0.5％、小于0.3％、小 于0.2％、小于0.15％、小于0.1％、小于0.05％或为零；优选小于0.2％； 9)补骨脂提取物中补骨脂素和异补骨脂素的含量≥0.5％、≥0.7％、≥1％或≥ 1.2％；优选为≥0.7％； 10)补骨脂提取物中补骨脂酚含量≥1％、≥2％、≥3％、≥4％、≥5％、≥6％或者 ≥7％；更具体地，所述补骨脂提取物还含有补骨脂黄酮类成分。 本发明第三方面提供了一种药物组合物，其含第二方面的补骨脂提取物，以及任 选地药学上可接受的载体或辅料。 本发明第四方面提供了第二方面所述的补骨脂提取物在制备治疗腰膝冷痛、滑 精、遗尿、尿频、五更泄泻、虚寒咳嗽、白癜风、骨质疏松、白细胞减少的药物中的用途或者在 制备具有温肾助阳、纳气平喘、温脾止泻、扩张血管、增加心肌收缩力、抗菌、抗肿瘤、抗细胞 毒、增强免疫、抗诱变、止血、光敏、雌激素样作用的药物中的用途。 术语“ERα”指雌激素受体α。 术语“ERβ”指雌激素受体β。 本发明取得的有益效果： 本发明的炮制方法，对补骨脂药材加水进行炮制，并弃去水提液以药渣入药。实验 证明，本发明所述炮制方法得到的药渣中补骨脂苷和异补骨脂苷水溶性成分的含量很低， 5 CN 111588746 A 说　明　书 4/17 页 有效降低了补骨脂药材的肝毒性损伤。经过对炮制工艺进行研究，加入相当于补骨脂药材 重量8倍量的水，提取2次，每次1小时，能更大限度地去除药渣中补骨脂苷和异补骨脂苷水 溶性成分，同时更大限度地保留补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂乙素以及补骨脂酚等有效成 分。 附图说明 为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合 附图，对本发明作进一步详细的说明，其中 图1为C57小鼠正常肝组织对照组形态(HE染色，400倍)。 图2A为C57小鼠腹腔注射补骨脂素4周后肝组织病理组织学检测形态(HE染色，400 倍)。 图2B为C57小鼠腹腔注射异补骨脂素9天后肝组织病理组织学检测形态—1(HE染 色，400倍)。 图2C为C57小鼠腹腔注射异补骨脂素9天后肝组织病理组织学检测形态—2(HE染 色，400倍)。 图3A为补骨脂原药粉的超高效液相色谱图。 图3B为补骨脂水提物的超高效液相色谱图。 图3C为水提后的补骨脂药渣的超高效液相色谱图。 其中，1-补骨脂苷，2-异补骨脂苷，3-补骨脂素，4-异补骨脂素，5-补骨脂乙素，6- 补骨脂酚。