技术摘要：
本发明提供了一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤：于缚酸剂A中，N‑甲基‑1‑萘甲胺(Ⅱ)与(E)‑1，3‑二氯丙烯(Ⅲ)经取代反应得N‑(3‑氯烯丙基‑1)‑甲基‑1‑萘甲胺(Ⅳ)反应液；将反应液中N‑(3‑氯烯丙基‑1)‑甲基‑1‑萘甲胺(Ⅳ)与3，3‑二甲基‑1‑丁炔(Ⅴ)在 全部
背景技术：
盐酸特比萘芬为广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物，可以特异性的干扰真菌细胞壁 的合成，并使细胞膜破坏和死亡，从而达到杀灭或抑制真菌的作用。盐酸特比萘芬适用于手 癣、足癣、体癣、甲癣以及花斑癣等。盐酸特比萘芬(TerbinafineHydrochioride)，是一种白 色或类白色粉末的化学品，化学名称为(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘 甲胺盐酸盐，其结构式如下式I所示。 现有技术中已有关于盐酸特比萘芬的制备方法的报道，如：中国专利文件 CN110423200A提供了一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，该方法向水中加入缚酸剂， 搅拌溶解后加入N-甲基-1-萘甲胺和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔进行反应，冷却至室 温；加入乙酸乙酯进行萃取，过滤后加入盐酸水溶液，搅拌、过滤得到盐酸特比萘芬粗品；之 后将粗品提纯得到盐酸特比萘芬。中国专利文件CN101870655A提供了一种特比萘芬盐酸盐 的制备方法，该方法将一定量的催化剂溶于有机溶剂中，加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4- 炔，再依次加入碱、N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，于10-40℃进行缩合，所得产物在醇的体系中 用氯化氢成盐得特比萘芬盐酸盐，通过醇水混合液重结晶得到合格产品。中国专利文件 CN108017544A提供了一种特比萘芬的合成方法，该方法以水为溶剂，由一甲胺和1-氯甲基 萘、1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔经过一步反应生成特比萘芬。 但是，以上反应路线中，特比萘芬是在溶剂中进行反应制备得到，产生大量废液， 成本高，并且所得中间产物需后处理后进行下一步反应，制备步骤复杂。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸特比萘芬的制备方法，本发明的制 备方法不使用有机溶剂，成本低，环境友好，操作简单，适宜工业化生产。 术语说明： 式Ⅰ化合物：盐酸特比萘芬，化学名称为：(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N- 甲基-1-萘甲胺盐酸盐； 4 CN 111606811 A 说 明 书 2/7 页 式Ⅱ化合物：N-甲基-1-萘甲胺； 式Ⅲ化合物：(E)-1，3-二氯丙烯； 式Ⅳ化合物：N-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺； 式Ⅴ化合物：3，3-二甲基-1-丁炔； 式Ⅵ化合物：(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺； 本发明化合物编号与结构式编号具有相同的指代关系，以结构式为依据。 本发明的技术方案如下： 一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤如下： (1)于缚酸剂A中，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物经取代反应得到式Ⅳ化合物的反应 液；反应液不经处理，直接进行下一步反应； (2)将步骤(1)所得式Ⅳ化合物的反应液，直接与式Ⅴ化合物在复合催化剂和缚酸 剂B的作用下缩合反应得到式Ⅵ化合物的反应液；反应液经过氨水络合水洗处理，所得上层 油状物用于下一步反应； (3)将步骤(2)所得油状物中的式Ⅵ化合物在盐酸水溶液中成盐得到盐酸特比萘 芬粗品； (4)步骤(3)所得盐酸特比萘芬粗品经重结晶得到盐酸特比萘芬。 根据本发明优选的，步骤(1)中所述缚酸剂A为正丁胺、异丁胺、三乙胺，所述的缚 酸剂A与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.2-1.4:1.0。 根据本发明优选的，步骤(1)中所述式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1.0: 1.1-1.3。 根据本发明优选的，步骤(1)中所述取代反应的步骤为：将式Ⅱ化合物与缚酸剂A 混合，控温至10-20℃向体系中滴加式Ⅲ化合物，滴加完毕后升温至50-55℃反应10-12h。 根据本发明优选的，步骤(2)中所述复合催化剂为氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的 5 CN 111606811 A 说 明 书 3/7 页 混合物，其中氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的质量比为1:10-15:3-5，所述复合催化剂的质量 为式Ⅱ化合物质量的3.0-3.5％。 根据本发明优选的，步骤(2)中所述缚酸剂B为正丁胺、异丁胺、三乙胺，所述的缚 酸剂B与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.2-1.4:1.0。 根据本发明优选的，步骤(2)中所述式Ⅴ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.1- 1.3:1.0。 根据本发明优选的，步骤(2)中所述缩合反应的步骤为：将步骤(1)所得反应液降 温至20-25℃，加入缚酸剂B和复合催化剂，之后向体系中滴加式Ⅴ化合物，滴加完毕后，升 温至60-65℃反应20-25h。 根据本发明优选的，步骤(2)中所述氨水络合水洗处理步骤为：将反应液浓缩至原 质量的93-94％，之后向浓缩液中加入浓氨水和水进行络合洗涤0.5-1h，静置分层，得到上 层油状物；所述水的加入体积与式Ⅱ化合物的质量比为3-4mL:1g；所述浓氨水的质量分数 为22-25％，所述浓氨水的加入体积为式Ⅱ化合物的质量比为0.20-0.25mL:1g。 根据本发明优选的，步骤(3)中所述成盐步骤为：向得到的油状物中加入水和浓盐 酸，升温至85-90℃，成盐0.5-1h，之后降至0-5℃，过滤、用水洗涤，得到盐酸特比萘芬粗品； 所述水的加入体积与式Ⅱ化合物的质量比为18-20mL:1g；所述浓盐酸的质量分数为36- 38％，所述浓盐酸的加入体积为式Ⅱ化合物的质量比为0.6-0.8mL:1g。 根据本发明优选的，步骤(4)中所述重结晶步骤为：向得到的盐酸特比萘芬粗品中 加入水升温至85-90℃重结晶，降温至0-5℃过滤、用水洗涤、干燥得到盐酸特比萘芬；所述 水的加入体积与盐酸特比萘芬粗品湿品的质量比为7-9mL:1g。 本发明的反应路线如下： 6 CN 111606811 A 说 明 书 4/7 页 本发明的技术特点及有益效果如下： 1、本发明以N-甲基-1-萘甲胺与(E)-1，3-二氯丙烯为原料经取代反应得到N-(3- 氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺；然后N-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺与3，3-二甲基-1-丁 炔经偶联缩合得到特比萘芬，特比萘芬在盐酸水溶液中成盐得到盐酸特比萘芬。本发明方 法原料易得，成本低，制备方法简单，前两步化学合成“一锅法”即可制备得到特比萘芬。本 发明前两步反应的原料均溶解在缚酸剂中，原料浓度高，反应转化率较高；成盐得到的盐酸 特比萘芬能够完全溶解在高温条件下的水中，成盐充分，产品收率较高。 2、本发明的制备方法不使用有机溶剂，环境友好，适宜工业化生产。
本发明提供了一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤：于缚酸剂A中，N‑甲基‑1‑萘甲胺(Ⅱ)与(E)‑1，3‑二氯丙烯(Ⅲ)经取代反应得N‑(3‑氯烯丙基‑1)‑甲基‑1‑萘甲胺(Ⅳ)反应液；将反应液中N‑(3‑氯烯丙基‑1)‑甲基‑1‑萘甲胺(Ⅳ)与3，3‑二甲基‑1‑丁炔(Ⅴ)在 全部
背景技术：
盐酸特比萘芬为广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物，可以特异性的干扰真菌细胞壁 的合成，并使细胞膜破坏和死亡，从而达到杀灭或抑制真菌的作用。盐酸特比萘芬适用于手 癣、足癣、体癣、甲癣以及花斑癣等。盐酸特比萘芬(TerbinafineHydrochioride)，是一种白 色或类白色粉末的化学品，化学名称为(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘 甲胺盐酸盐，其结构式如下式I所示。 现有技术中已有关于盐酸特比萘芬的制备方法的报道，如：中国专利文件 CN110423200A提供了一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，该方法向水中加入缚酸剂， 搅拌溶解后加入N-甲基-1-萘甲胺和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔进行反应，冷却至室 温；加入乙酸乙酯进行萃取，过滤后加入盐酸水溶液，搅拌、过滤得到盐酸特比萘芬粗品；之 后将粗品提纯得到盐酸特比萘芬。中国专利文件CN101870655A提供了一种特比萘芬盐酸盐 的制备方法，该方法将一定量的催化剂溶于有机溶剂中，加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4- 炔，再依次加入碱、N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，于10-40℃进行缩合，所得产物在醇的体系中 用氯化氢成盐得特比萘芬盐酸盐，通过醇水混合液重结晶得到合格产品。中国专利文件 CN108017544A提供了一种特比萘芬的合成方法，该方法以水为溶剂，由一甲胺和1-氯甲基 萘、1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔经过一步反应生成特比萘芬。 但是，以上反应路线中，特比萘芬是在溶剂中进行反应制备得到，产生大量废液， 成本高，并且所得中间产物需后处理后进行下一步反应，制备步骤复杂。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸特比萘芬的制备方法，本发明的制 备方法不使用有机溶剂，成本低，环境友好，操作简单，适宜工业化生产。 术语说明： 式Ⅰ化合物：盐酸特比萘芬，化学名称为：(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N- 甲基-1-萘甲胺盐酸盐； 4 CN 111606811 A 说 明 书 2/7 页 式Ⅱ化合物：N-甲基-1-萘甲胺； 式Ⅲ化合物：(E)-1，3-二氯丙烯； 式Ⅳ化合物：N-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺； 式Ⅴ化合物：3，3-二甲基-1-丁炔； 式Ⅵ化合物：(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺； 本发明化合物编号与结构式编号具有相同的指代关系，以结构式为依据。 本发明的技术方案如下： 一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤如下： (1)于缚酸剂A中，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物经取代反应得到式Ⅳ化合物的反应 液；反应液不经处理，直接进行下一步反应； (2)将步骤(1)所得式Ⅳ化合物的反应液，直接与式Ⅴ化合物在复合催化剂和缚酸 剂B的作用下缩合反应得到式Ⅵ化合物的反应液；反应液经过氨水络合水洗处理，所得上层 油状物用于下一步反应； (3)将步骤(2)所得油状物中的式Ⅵ化合物在盐酸水溶液中成盐得到盐酸特比萘 芬粗品； (4)步骤(3)所得盐酸特比萘芬粗品经重结晶得到盐酸特比萘芬。 根据本发明优选的，步骤(1)中所述缚酸剂A为正丁胺、异丁胺、三乙胺，所述的缚 酸剂A与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.2-1.4:1.0。 根据本发明优选的，步骤(1)中所述式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1.0: 1.1-1.3。 根据本发明优选的，步骤(1)中所述取代反应的步骤为：将式Ⅱ化合物与缚酸剂A 混合，控温至10-20℃向体系中滴加式Ⅲ化合物，滴加完毕后升温至50-55℃反应10-12h。 根据本发明优选的，步骤(2)中所述复合催化剂为氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的 5 CN 111606811 A 说 明 书 3/7 页 混合物，其中氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的质量比为1:10-15:3-5，所述复合催化剂的质量 为式Ⅱ化合物质量的3.0-3.5％。 根据本发明优选的，步骤(2)中所述缚酸剂B为正丁胺、异丁胺、三乙胺，所述的缚 酸剂B与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.2-1.4:1.0。 根据本发明优选的，步骤(2)中所述式Ⅴ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.1- 1.3:1.0。 根据本发明优选的，步骤(2)中所述缩合反应的步骤为：将步骤(1)所得反应液降 温至20-25℃，加入缚酸剂B和复合催化剂，之后向体系中滴加式Ⅴ化合物，滴加完毕后，升 温至60-65℃反应20-25h。 根据本发明优选的，步骤(2)中所述氨水络合水洗处理步骤为：将反应液浓缩至原 质量的93-94％，之后向浓缩液中加入浓氨水和水进行络合洗涤0.5-1h，静置分层，得到上 层油状物；所述水的加入体积与式Ⅱ化合物的质量比为3-4mL:1g；所述浓氨水的质量分数 为22-25％，所述浓氨水的加入体积为式Ⅱ化合物的质量比为0.20-0.25mL:1g。 根据本发明优选的，步骤(3)中所述成盐步骤为：向得到的油状物中加入水和浓盐 酸，升温至85-90℃，成盐0.5-1h，之后降至0-5℃，过滤、用水洗涤，得到盐酸特比萘芬粗品； 所述水的加入体积与式Ⅱ化合物的质量比为18-20mL:1g；所述浓盐酸的质量分数为36- 38％，所述浓盐酸的加入体积为式Ⅱ化合物的质量比为0.6-0.8mL:1g。 根据本发明优选的，步骤(4)中所述重结晶步骤为：向得到的盐酸特比萘芬粗品中 加入水升温至85-90℃重结晶，降温至0-5℃过滤、用水洗涤、干燥得到盐酸特比萘芬；所述 水的加入体积与盐酸特比萘芬粗品湿品的质量比为7-9mL:1g。 本发明的反应路线如下： 6 CN 111606811 A 说 明 书 4/7 页 本发明的技术特点及有益效果如下： 1、本发明以N-甲基-1-萘甲胺与(E)-1，3-二氯丙烯为原料经取代反应得到N-(3- 氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺；然后N-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺与3，3-二甲基-1-丁 炔经偶联缩合得到特比萘芬，特比萘芬在盐酸水溶液中成盐得到盐酸特比萘芬。本发明方 法原料易得，成本低，制备方法简单，前两步化学合成“一锅法”即可制备得到特比萘芬。本 发明前两步反应的原料均溶解在缚酸剂中，原料浓度高，反应转化率较高；成盐得到的盐酸 特比萘芬能够完全溶解在高温条件下的水中，成盐充分，产品收率较高。 2、本发明的制备方法不使用有机溶剂，环境友好，适宜工业化生产。
