技术摘要：
本发明提供了一种核壳结构的放射栓塞微球，其由生物可降解的高分子材料作为外壳包裹放射性核素作为的内核形成核壳结构的微球。本发明提供的可生物降解的核壳结构的放射栓塞微球，放射性核素被1‑30μm厚的可生物降解的聚合物外壳包裹在微球内部。由于较厚的聚合物外壳  全部
背景技术：
由于肝细胞癌(HCC)独特的血液供给方式，其几乎完全来自肝动脉，而正常肝脏的 血液供给组成为～75％来自门静脉和～25％来自肝动脉，放射性核素标记的微球可以通过 向肝癌组织供血的肝动脉选择性地滞留肝细胞癌区域。微球所携带的放射性核素释射线一 般为β射线，其作用距离一般在几个毫米到十几毫米，可以引起周围肿瘤细胞的死亡，而对 距离微球较远的正常肝细胞几乎没有损害。 目前有两种投入临床使用的放射微球，分别是由加拿大NORDION开发的 和澳大利亚的Sirtex  Medical开发的 这两种微球都是利用 钇-90释放的β射线发挥治疗作用，但其物理性质和生产方式不同。 是一种 含有非放射性钇-89的玻璃微球，使用前通过中子活化使玻璃微球中的钇-89活化为放射性 的钇-90(US  4,789,501和US  5,011,677)。 使用离子交换树脂微球吸附活化 的钇-90离子，并以其磷酸盐形式固化在吸附位点(US  20070253898  A1)。玻璃微球携带的 反射性核素较吸附微球多，但是其密度远高于水，在肝脏血管中的沉积效果不好。而密度接 近水的树脂微球有较好效果但其核素携带量不高。除了放射性核素90Y，专利CN1080266A公 布了一种使用32P的放射玻璃微球。专利WO  2018,028644A1公布了一种同时使用32P和90Y的 磷酸钇碳微球。上述微球都是使用不可生物降解材料来制作栓塞微球，会造成即使接受治 疗的病变消失后，相关的区域的毛细血管网永久堵塞。 为了使毛细血管网在治疗结束后重新打开从而恢复正常组织的血流供应，一些放 射性微球采用生物可降解材料，如聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLLA)和人 血清蛋白(HSA)等。例如，专利US  8,691,280  B2公布了一种含166Ho的PLA微球以及其他文献 公开了一种188Re标记的PLGA微球。可生物降解的放射微球按核素标记方式一般可分为两 类。一类通过微球表面螯合放射性核素或者包裹核素的有机配位物，然后通过中子活化使 包裹的核素具有放射性。另一类通过表面螯合核素的微球携带的放射性核素剂量受表面螯 合位点的限制，其核素携带一般很小，需要通过增加微球的注射量来满足治疗剂量的要求。 通过包裹核素的有机配位物这类微球，可以实现较大的核素携带量，核素的携带率在10- 30wt％之间，但是该类微球，在中子激活步骤中，聚合物微球表面结构和表面聚合物材料容 易被中子束破坏造成聚合物链断裂，从而导致包裹在靠近微球表面聚合物之间的放射性核 素失去聚合物包裹从而在注射后发生泄露，对射线敏感的正常器官如肾脏造成损伤。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种可生物降解的核壳 3 CN 111603575 A 说　明　书 2/8 页 结构的放射栓塞微球，其结构如示意图1所示。放射性核素以其无机盐、氧化物或者有机配 位物等形式被厚度在1-30μm的可生物降解的聚合物外壳包裹在中间。由于可生物降解聚合 外壳的限制，微球中间的放射性核素在失去放射性前不会泄露，而外壳利用其可生物降解 的特性逐渐降解，治疗结束后，血管可以重新疏通。 为实现上述目的，本发明采取的技术方案为： 一种核壳结构的放射栓塞微球，由生物可降解的高分子材料作为外壳包裹放射性 核素作为的内核形成核壳结构的微球。本发明中的放射栓塞微球将放射性核素包裹在生物 可降解的高分子材料中，以保证微球具有较高的核素携带率而放射性核素不会泄漏。 优选地，所述放射性核素选自90Y、32P、18F、140La、153Sm、165Dy、166Ho、169Er、169Yb、 177Lu、186Re、188Re、103Pd、198Au、192Ir、90Sr、111In和67Ga中的一种或多种核素的组合。 优选地，所述放射性核素的携带率为10-30wt％。 优选地，所述生物可降解的高分子材料为聚丙交酯(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚(丙 交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚(丙交酯-己内酯)共聚物(PLC)或聚(丙交酯-乙交酯-聚乙 二醇醚)共聚物(PLGE)中的任一种。高分子材料的降解生命周期须至少五倍于放射性核素 的半衰期，以保证微球的物理形态的完整性来防止放射性核素的泄露。 优选地，所述微球中高分子材料构成的外壳的厚度为1-30μm。 本发明还提供了本发明制备的放射栓塞微球在治疗肿瘤中的应用。 本发明还提供一种如上所述核壳结构的放射栓塞微球的制备方法，包括将所述含 放射性核素复合物与生物可降解的高分子材料通过乳液蒸发法制备成核壳结构的微球以 及通过中子激发使得微球中包裹的核素具有放射性而获得放射性栓塞微球的步骤。 优选地，所述的制备方法还包括将获得的栓塞微球溶液制备成栓塞微球干粉。 优选地，所述的制备方法中所述放射性核素选自90Y、32P、18F、140La、153Sm、165Dy、 166Ho、169Er、169Yb、177Lu、186Re、188Re、103Pd、198Au、192Ir、90Sr、111In和67Ga中的一种或多种核素 的组合。所述放射性核素的携带率为10-30wt％。 优选地，所述的制备方法中放射性核素为放射性核素的水溶性无机盐、放射性核 素不溶于水的无机盐、放射性核素的离子螯合物、放射性核素的氧化物或其有机配位物。 优选地，所述放射性核素选用其不溶于水的无机盐、氧化物以及有机配位物时，先 将其制备成粒径为10nm–20μm的微/纳米颗粒。 优选地，所述放射性核素的水溶性无机盐为其氯化盐或硝酸盐。 优选地，所述放射性核素不水溶性的无机盐为其磷酸盐、碳酸盐或硫酸盐。 优选地，所述制备方法中为了帮助溶解或者分散放射性核素，在溶液中会加入一 定量的表面活性剂，所述活性表面剂选自聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物(如 F68 , F108或 188等)、棕榈酸、硬脂酸聚烃氧(40)酯(PEG-40- Stearate)、聚乙烯醇(PVA)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)或二 硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-mPEG2000)中的任意一种或者多种。 优选地，所述的制备方法还包括将所述栓塞微球进行冻干，所述冻干保护剂包括 以下组分：葡萄糖、半乳糖、果糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、可溶性淀粉、聚乙二醇或甘露醇 中的任意一种或几种。 优选地，所述冻干保护剂为聚乙二醇、甘露醇和蔗糖的混合物。 4 CN 111603575 A 说　明　书 3/8 页 优选地，所述冻干保护剂包括以下组分：25mM甘油、0.5％w/v  F-127、 0.1％w/v蔗糖、3％w/v甘露醇和5％w/v聚乙二醇4000。 本发明的有益效果：本发明提供的可生物降解的核壳结构的放射栓塞微球，放射 性核素被1um-30um厚的可生物降解的聚合物外壳包裹在微球内部。由于较厚的聚合物外壳 且全部放射性核素位于微球中心，中子激活对聚合物外壳表层的破坏，并不会导致放射性 核素的泄露。在治疗结束后，核素失去放射性，外壳的可生物降解的特性使栓塞微球逐步溶 解，从而使治疗区域的血管重新疏通。另外，由于本发明中的核壳结构的微球有一定比例的 空腔(孔隙率在5％-80％)，其整体密度更接近水的密度从而具备更好的分散性。 附图说明 图1为本发明放射栓塞微球的核壳结构示意图。 图2为实施例2制备的放射栓塞微球的扫描电镜图像。 图3为实施例1和对比例制备的栓塞微球中的177Lu在人血清中的释放曲线图。