技术摘要：
本发明公开了一种贝达喹啉消旋体的制备方法及所使用的关键中间体化合物。本发明的制备贝达喹啉消旋体的方法改变了现有工艺的超低温反应，将原来工业上不容易实现的超低温反应在常规温度下进行，使大规模产业化成为可能。此外，本发明的方法大大提高了反应底物的转化率 全部
背景技术：
贝达喹啉是由美国强生制药有限公司研发，于2012年12月28日被美国食品与药物 管理局批准用于治疗耐药性结核病的药物。其化学名为(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹 啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇，结构如下所示： 贝达喹啉。 贝达喹啉通过抑制分枝杆菌的ATP合成酶的质子转移链，阻止结核分枝杆菌利用 ATP产生能量，从而发挥抗结核作用，这是一种全新的对抗结核分枝杆菌的作用途径。贝达 喹啉是40多年以来首个获准用于临床的具有新作用机制的抗结核病药物，而且也是目前唯 一的治疗耐多药结核病的药物。 报道贝达喹啉的合成路线的文献相对较少。European Journal of Organic Chemistry,(11) ,2057-2061，2011报道了一种通过手性催化和不对称合成制得贝达喹啉的 方法。该方法收率较高，但是存在步骤较多，使用昂贵的试剂和催化剂，不适合工业化生产 的问题。具体的合成路线如下： 4 CN 111606850 A 说 明 书 2/14 页 专利文献US2005148581A和CN101180302A公开了以4-溴苯胺和苯丙酰氯为起始原 料，经多步反应得到贝达喹啉的消旋体，然后经过手性柱色谱纯化或引入手性试剂诱导重 结晶得到目标产物的方法，具体的合成路线如下： 该工艺路线物料成本低廉，操作简单，但是化合物1和化合物3在LDA作用下于-78 ℃下反应，反应时间长，原料不能转化完全，副反应多，所得贝达喹啉纯度不高，导致收率很 低，总收率约为6％。 专利文献CN105085395A公开了将化合物1与化合物4反应，再经还原得到贝达喹啉 消旋体的方法。具体的合成路线如下， 专利文献CN105175329A公开了利用格氏试剂与萘甲醛反应，经氧化后再次利用格 氏试剂得到贝达喹啉消旋体的方法。具体合成路线如下： 5 CN 111606850 A 说 明 书 3/14 页 然而上述方法都存在一些问题。例如，第一种方法由于步骤长、所用试剂昂贵且反 应条件苛刻，因此，不太适合工业化生产。第二和第三种方法都不可避免需要在超低温条件 下反应，不适合工业化生产。造成以上问题的主要原因是化合物1在LDA作用下有两个反应 位点，第一个是喹啉环的苄位，这是期望的反应位点，相对也比较活泼，第二个是喹啉环上 的溴在LDA的作用下也可以反应，生成脱溴的副产物。为了使反应在期望的位点上进行，只 有在超低温条件下能够得到比较好的选择性。此外，该反应会产生两个手性中心，四个手性 异构体，再加上脱溴产物的四个手性异构体，通过结晶纯化得到目标构型几乎是不可能的， 所以反应必须严格控制反应温度低于-70℃以下进行。此外，两个底物——化合物1和化合 物3——反应位阻较大，所需的反应温度低，反应时间长，能耗巨大。目前国内很多药企都没 有大型的超低温反应釜，如此低的反应温度在实验室或者100L～200L的反应釜里容易实 现，但是到几千升的大反应釜实施起来非常困难。而第四种方法，虽然避免了超低温反应， 但需要进行两次格氏反应。特别是第一次格氏反应，反应底物上有两个溴，在镁粉条件下选 择性会比较差，造成收率低，且去除杂质较为困难。因此，目前的工艺在一定程度上限制了 贝达喹啉的大规模生产。
技术实现要素：
为改善上述技术问题，本发明首先提供如下式III所示的化合物， 本发明还提供式III所示化合物的制备方法，包括如下步骤： 步骤a)：使式II所示的化合物N-(4-(1,3-二酮异吲哚-2-基)苯基)-3-苯丙酰胺在 DMF和POCl3的作用下制备得到式III所示的化合物， 6 CN 111606850 A 说 明 书 4/14 页 根据本发明的实施方案，步骤a)中，反应的时间可以为2-10小时。 根据本发明的实施方案，步骤a)中，反应温度可以为10～120℃，例如30～110℃， 50～100℃，例如80℃。 根据本发明的实施方案，步骤a)中，N-(4-(1 ,3-二酮异吲哚-2-基)苯基)-3-苯丙 酰胺与DMF及POCl3的摩尔比可以为1:(1～10):(1～10)，例如为1:(2～9):(2～9)，1:(3～ 8):(3～8)，1:(4～7):(4～7)，例如为1:5:5、1:6:5、1:5:6、1:5:7、1:7:5等。 根据本发明的实施方案，步骤a)可以在适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可 以是任何适当的、包括但不限于甲苯，氯苯，乙腈。 在一个实施方案中，式II所示化合物N-(4-(1,3-二酮异吲哚-2-基)苯基)-3-苯丙 酰胺可以通过以下步骤1)制备： 步骤1)：式I所示化合物2-(4-氨基苯基)异吲哚-1,3-二酮与苯丙酰氯在碱的作用 下反应得到式II所示的化合物， 步骤1)的反应时间可以为1-10小时，例如，1-8小时、2-7小时，优选为2-3小时。 步骤1)的反应温度可以为0℃～80℃，进一步优选为10℃～30℃，如室温。 步骤1)中所述的碱可以是无机碱也可以是有机碱，无机碱可以是例如碳酸锂、碳 酸钾、碳酸钠、磷酸三钾和磷酸三钠中的一种、两种或更多种。有机碱可以是例如三乙胺、三 丁胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶和DBU中的一种、两种或更多种。 在步骤1)中，式I所示化合物2-(4-氨基苯基)异吲哚-1,3-二酮与苯丙酰氯及碱的 摩尔比可以为1:(1～2):(1～4)，例如1:(1.01～1.9):(1.1～3.5)、1:(1.02～1.8):(1.2～ 3)、1:(1.03～1.7):(1.3～2.5)、1:(1.04～1.6):(1.4～2)，1:(1.05～1.6):(1.5～1.9)， 例如1:1.05:1.5。 步骤1)的反应可以在任何适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是例如二氯 甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、二氧六环、乙腈、THF、DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲 基吡咯烷酮中的一种、两种或更多种。 在一个实施方案中，式I所示化合物2-(4-氨基苯基)异吲哚-1,3-二酮可以通过以 下步骤0)制备得到： 步骤0)：使邻苯二甲酸酐与对苯二胺反应，即得式I所示的化合物； 7 CN 111606850 A 说 明 书 5/14 页 步骤0)的反应时间可以为1-5小时，优选为3小时； 步骤0)的反应温度可以为10～150℃，例如10～130℃。 在步骤0)的反应中，邻苯二甲酸酐与对苯二胺的摩尔比可以为1:(1～2)，例如1: (1.05～1.9)、1:(1.1～1.8)、1:(1.15～1.7)、1:(1.2～1.6)，例如为1:1.2、1:1.3、1:1.4、 1:1.5、1:1.6等。 步骤0)的反应可以在任何适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是例如1,2- 二氯乙烷、甲苯、氯苯、二氧六环、DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一 种、两种或更多种。 本发明还提供式III所示化合物在制备式IV所示化合物中的用途， 本发明还提供如上所述式IV所示化合物， 本发明还提供式IV所示化合物的制备方法，包括如下步骤： 步骤b)：使式III所示化合物与甲醇钠反应得到式IV所示化合物， 根据本发明的实施方案，步骤b)中，所述反应的时间可以为2-10小时，例如为8小 时。 根据本发明的实施方案，步骤b)中，所述反应的温度可以为10～80℃，例如为15～ 8 CN 111606850 A 说 明 书 6/14 页 70℃，例如65℃。 根据本发明的实施方案，步骤b)中，2-(3-苄基-2-氯-喹啉-6-基)异吲哚-1 ,3-二 酮与甲醇钠的摩尔比可以为1:(1～10)，例如1:(1.5～9)，1:(2～8)，1:(2.5～7)，1:(3～ 6)，例如为1:3、1:4、1:5或1:6。 根据本发明的实施方案，步骤b)中，所述反应可以在任何适当的有机溶剂中进行， 所述有机溶剂可以是例如甲醇、二氧六环、THF和甲基四氢呋喃中的一种、两种或更多种，优 选甲醇。 本发明还提供式IV所示化合物在制备化合物V中的用途， 本发明还提供如上所述式V所示化合物， 本发明还提供如上所述式V所示化合物的制备方法，包括如下步骤： 步骤c)：使式IV所示化合物2-(3-苄基-2-甲氧基-喹啉-6-基)异吲哚-1,3-二酮在 水合肼或甲胺的作用下反应得到式V所示的化合物， 根据本发明的实施方案，步骤c)中，2-(3-苄基-2-甲氧基-喹啉-6-基)异吲哚-1 , 3-二酮与水合肼的摩尔比可以为1:(1～5)，例如1:(1.5～4.5)，1:(2～4)，例如为1:2。 根据本发明的实施方案，步骤c)中，所述反应的时间可以为5～30小时，例如为6～ 20小时，例如7-15小时，例如8小时。 根据本发明的实施方案，步骤c)中，所述反应的温度可以为10～100℃，例如，10～ 80℃，10～60℃，例如10～30℃。 根据本发明的实施方案，步骤c)中，所述反应可以在任何适当的有机溶剂中进行， 所述有机溶剂可以是例如二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氧六环、乙腈、THF、DMF、DMSO、N,N-二甲 基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种、两种或更多种，优选甲醇或乙醇与二氯甲烷的混合 物。 9 CN 111606850 A 说 明 书 7/14 页 本发明还提供式V所示化合物在制备化合物VI中的用途， 本发明还提供如上所述式VI所示化合物， 本发明还提供如上所述式VI所示化合物的制备方法，包括如下步骤： 步骤d)：使式V所示化合物3-苄基-6-氨基-2-甲氧基-喹啉与卤化苄反应得到式VI 所示的化合物， 根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述卤化苄可以为氯化苄、溴化苄或二者以任 意比的混合物。 根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述反应的时间可以为4～12小时，例如，5～ 11小时，6～10小时，例如7小时、8小时、9小时或10小时。 根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述反应的温度可以为10～100℃，例如20～ 90℃，30～80℃，例如为40℃、50℃、60℃、70℃、75℃。 根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述反应可以在碱的存在下进行，所述碱可以 是无机碱也可以是有机碱，包括但不限于碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷 酸三钾、磷酸三钠、吡啶、DBU。 根据本发明的实施方案，步骤d)中，3-苄基-6-氨基-2-甲氧基-喹啉与卤化苄的摩 尔比可以为1:(2～4)，例如1:(2.1～3.9)，1:(2.2～3.8)，1:(2.3～3.7)，1:(2.4～3.6)，1: (2.5～3.5)，例如为1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3:4、1:3.5。 根据本发明的实施方案，步骤d)中，3-苄基-6-氨基-2-甲氧基-喹啉与卤化苄及碱 的摩尔比可以为1:(2～4):(2～5)，例如为1:3:4。 根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述反应可以在任何适当的有机溶剂中进行， 10 CN 111606850 A 说 明 书 8/14 页 所述有机溶剂可以是例如甲苯、二氧六环、乙腈、THF、DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲 基吡咯烷酮等中的一种、两种或更多种。 本发明还提供如上所述式VI所示化合物在制备化合物VIII中的用途， 本发明还提供如上所述式VIII所示化合物， 本发明还提供如上所述式VIII所示化合物的制备方法，包括如下步骤： 步骤e)：使式VI所示化合物3-苄基-6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉与式VII 所示化合物3-二甲基氨基-1-(萘基-5-基)-1-丙酮反应得到式VIII所示的化合物， 根据本发明的实施方案，步骤e)中，所述反应的时间可以为1-5小时，例如为1-4小 时。 根据本发明的实施方案，步骤e)中，所述反应的温度可以为-20℃～30℃，例如0℃ ～30℃。 根据本发明的实施方案，步骤e)中，所述反应可以在任何适当的有机溶剂中进行， 所述有机溶剂可以是例如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。 根据本发明的实施方案，步骤e)中，所述反应可以在LDA的作用下进行。根据本发 明的实施方案，步骤e)中，化合物VI与化合物VII的摩尔比可以为1:(1～3)，例如为1:1.1、 1:1 .2、1:1 .3、1:1 .4、1:1 .5、1:1 .6、1:1 .7、1:1 .8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1: 2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0。 根据本发明的实施方案，步骤e)中，化合物VI、化合物VII及LDA的摩尔比为1:(1～ 3):(1～2)，例如为1:(1～2):(1～1.5)，例如为1:1.3:1.1。 本发明还提供式VIII所示化合物在制备化合物IX中的用途， 11 CN 111606850 A 说 明 书 9/14 页 本发明还提供如上所述式IX所示化合物， 本发明还提供如上所述式IX所示化合物的制备方法，包括如下步骤： 步骤f)：使式VIII所示化合物1-(6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4- 二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇在Pd/C催化下加氢条件下反应得到式IX所示的化 合物， 根据本发明的实施方案，步骤f)中，所述反应的时间可以为1～8小时，例如2～7小 时，例如为4～5小时。 根据本发明的实施方案，步骤f)中，所述反应的温度可以为10～60℃，例如可以为 10～30℃。 根据本发明的实施方案，步骤f)中，式VIII所示化合物1-(6-(N,N-二苄基氨基)- 2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇与Pd/C的重量比可以为 1:0.01～0.2，例如1:0.01～1:0.05。 根据本发明的实施方案，步骤f)中，所述反应可以在任何适当的有机溶剂中进行， 所述有机溶剂可以是例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一 种、两种或更多种。 本发明还提供式IX所示化合物在制备式X所示的贝达喹啉消旋体中的用途。 本发明还提供式X所示的贝达喹啉消旋体的制备方法，包括如下步骤： 12 CN 111606850 A 说 明 书 10/14 页 步骤g)：使式IX所示化合物与溴化铜或溴化亚铜反应得到式X所示的贝达喹啉消 旋体， 根据本发明的实施方案，步骤g)中，所述反应的时间可以为1～5小时，例如为2～4 小时，例如3小时。 根据本发明的实施方案，步骤g)中，反应的温度可以为0℃～70℃，例如0℃～50 ℃，例如为0℃～20℃。 根据本发明的实施方案，步骤g)中，所述反应在亚硝基叔丁酯或亚硝酸异戊酯的 存在下进行。 根据本发明的实施方案，步骤g)中，式IX所示化合物1-(6-氨基-2-甲氧基-喹啉- 3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇与亚硝基叔丁酯或亚硝酸异戊酯及溴化 铜或溴化亚铜的摩尔比可以为1:(1～3):(1～3)，优选为1:1.5:2。 根据本发明的实施方案，步骤g)中，所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以是 任何适当的溶解反应物但不与反应物反应的溶剂，包括但不限于DMF、N,N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、乙腈、水、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或者它们的混合物。 作为一个实施方案，采用如下方法制备式X所示的贝达喹啉消旋体， 该方法包括以下步骤： 步骤a)：使式II所示的化合物N-(4-(1,3-二酮异吲哚-2-基)苯基)-3-苯丙酰胺与 DMF和POCl3反应得到式III所示的化合物； 步骤b)：使式III所示化合物与甲醇钠反应得到式IV所示化合物； 13 CN 111606850 A 说 明 书 11/14 页 步骤c)：使式IV所示化合物2-(3-苄基-2-甲氧基-喹啉-6-基)异吲哚-1,3-二酮在 水合肼或甲胺作用下反应得到式V所示的化合物； 步骤d)：使式V所示化合物3-苄基-6-氨基-2-甲氧基-喹啉与卤化苄反应得到式VI 所示的化合物； 步骤e)：使式VI所示化合物3-苄基-6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉与式VII 所示化合物3-二甲基氨基-1-(萘基-5-基)-1-丙酮反应得到式VIII所示的化合物； 步骤f)：使式VIII所示化合物1-(6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4- 二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇在Pd/C催化下加氢条件下反应得到式IX所示的化 合物；以及 步骤g)：使式IX所示化合物与溴化铜或溴化亚铜反应得到式X所示的贝达喹啉消 旋体。 有益效果 本发明提供了结构新颖的贝达喹啉关键中间体(化合物III～VIII)及这些中间体 的制备方法。本发明还提供了一种新颖的根据上述中间体制备贝达喹啉消旋体的方法，从 而可以更方便、高效、经济地工业化生产贝达喹啉消旋体。本发明的优点具体表现在： 1.本发明贝达喹啉消旋体的制备方法彻底改变了原工艺的超低温反应，将原来工 业上不容易实现的超低温反应在常规温度下进行，使大规模产业化成为可能。 2.本发明的方法大大提高了反应底物的转化率，提高了反应收率，使产品更容易 结晶纯化，同时降低了生产成本。
本发明公开了一种贝达喹啉消旋体的制备方法及所使用的关键中间体化合物。本发明的制备贝达喹啉消旋体的方法改变了现有工艺的超低温反应，将原来工业上不容易实现的超低温反应在常规温度下进行，使大规模产业化成为可能。此外，本发明的方法大大提高了反应底物的转化率 全部
背景技术：
贝达喹啉是由美国强生制药有限公司研发，于2012年12月28日被美国食品与药物 管理局批准用于治疗耐药性结核病的药物。其化学名为(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹 啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇，结构如下所示： 贝达喹啉。 贝达喹啉通过抑制分枝杆菌的ATP合成酶的质子转移链，阻止结核分枝杆菌利用 ATP产生能量，从而发挥抗结核作用，这是一种全新的对抗结核分枝杆菌的作用途径。贝达 喹啉是40多年以来首个获准用于临床的具有新作用机制的抗结核病药物，而且也是目前唯 一的治疗耐多药结核病的药物。 报道贝达喹啉的合成路线的文献相对较少。European Journal of Organic Chemistry,(11) ,2057-2061，2011报道了一种通过手性催化和不对称合成制得贝达喹啉的 方法。该方法收率较高，但是存在步骤较多，使用昂贵的试剂和催化剂，不适合工业化生产 的问题。具体的合成路线如下： 4 CN 111606850 A 说 明 书 2/14 页 专利文献US2005148581A和CN101180302A公开了以4-溴苯胺和苯丙酰氯为起始原 料，经多步反应得到贝达喹啉的消旋体，然后经过手性柱色谱纯化或引入手性试剂诱导重 结晶得到目标产物的方法，具体的合成路线如下： 该工艺路线物料成本低廉，操作简单，但是化合物1和化合物3在LDA作用下于-78 ℃下反应，反应时间长，原料不能转化完全，副反应多，所得贝达喹啉纯度不高，导致收率很 低，总收率约为6％。 专利文献CN105085395A公开了将化合物1与化合物4反应，再经还原得到贝达喹啉 消旋体的方法。具体的合成路线如下， 专利文献CN105175329A公开了利用格氏试剂与萘甲醛反应，经氧化后再次利用格 氏试剂得到贝达喹啉消旋体的方法。具体合成路线如下： 5 CN 111606850 A 说 明 书 3/14 页 然而上述方法都存在一些问题。例如，第一种方法由于步骤长、所用试剂昂贵且反 应条件苛刻，因此，不太适合工业化生产。第二和第三种方法都不可避免需要在超低温条件 下反应，不适合工业化生产。造成以上问题的主要原因是化合物1在LDA作用下有两个反应 位点，第一个是喹啉环的苄位，这是期望的反应位点，相对也比较活泼，第二个是喹啉环上 的溴在LDA的作用下也可以反应，生成脱溴的副产物。为了使反应在期望的位点上进行，只 有在超低温条件下能够得到比较好的选择性。此外，该反应会产生两个手性中心，四个手性 异构体，再加上脱溴产物的四个手性异构体，通过结晶纯化得到目标构型几乎是不可能的， 所以反应必须严格控制反应温度低于-70℃以下进行。此外，两个底物——化合物1和化合 物3——反应位阻较大，所需的反应温度低，反应时间长，能耗巨大。目前国内很多药企都没 有大型的超低温反应釜，如此低的反应温度在实验室或者100L～200L的反应釜里容易实 现，但是到几千升的大反应釜实施起来非常困难。而第四种方法，虽然避免了超低温反应， 但需要进行两次格氏反应。特别是第一次格氏反应，反应底物上有两个溴，在镁粉条件下选 择性会比较差，造成收率低，且去除杂质较为困难。因此，目前的工艺在一定程度上限制了 贝达喹啉的大规模生产。
技术实现要素：
为改善上述技术问题，本发明首先提供如下式III所示的化合物， 本发明还提供式III所示化合物的制备方法，包括如下步骤： 步骤a)：使式II所示的化合物N-(4-(1,3-二酮异吲哚-2-基)苯基)-3-苯丙酰胺在 DMF和POCl3的作用下制备得到式III所示的化合物， 6 CN 111606850 A 说 明 书 4/14 页 根据本发明的实施方案，步骤a)中，反应的时间可以为2-10小时。 根据本发明的实施方案，步骤a)中，反应温度可以为10～120℃，例如30～110℃， 50～100℃，例如80℃。 根据本发明的实施方案，步骤a)中，N-(4-(1 ,3-二酮异吲哚-2-基)苯基)-3-苯丙 酰胺与DMF及POCl3的摩尔比可以为1:(1～10):(1～10)，例如为1:(2～9):(2～9)，1:(3～ 8):(3～8)，1:(4～7):(4～7)，例如为1:5:5、1:6:5、1:5:6、1:5:7、1:7:5等。 根据本发明的实施方案，步骤a)可以在适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可 以是任何适当的、包括但不限于甲苯，氯苯，乙腈。 在一个实施方案中，式II所示化合物N-(4-(1,3-二酮异吲哚-2-基)苯基)-3-苯丙 酰胺可以通过以下步骤1)制备： 步骤1)：式I所示化合物2-(4-氨基苯基)异吲哚-1,3-二酮与苯丙酰氯在碱的作用 下反应得到式II所示的化合物， 步骤1)的反应时间可以为1-10小时，例如，1-8小时、2-7小时，优选为2-3小时。 步骤1)的反应温度可以为0℃～80℃，进一步优选为10℃～30℃，如室温。 步骤1)中所述的碱可以是无机碱也可以是有机碱，无机碱可以是例如碳酸锂、碳 酸钾、碳酸钠、磷酸三钾和磷酸三钠中的一种、两种或更多种。有机碱可以是例如三乙胺、三 丁胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶和DBU中的一种、两种或更多种。 在步骤1)中，式I所示化合物2-(4-氨基苯基)异吲哚-1,3-二酮与苯丙酰氯及碱的 摩尔比可以为1:(1～2):(1～4)，例如1:(1.01～1.9):(1.1～3.5)、1:(1.02～1.8):(1.2～ 3)、1:(1.03～1.7):(1.3～2.5)、1:(1.04～1.6):(1.4～2)，1:(1.05～1.6):(1.5～1.9)， 例如1:1.05:1.5。 步骤1)的反应可以在任何适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是例如二氯 甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、二氧六环、乙腈、THF、DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲 基吡咯烷酮中的一种、两种或更多种。 在一个实施方案中，式I所示化合物2-(4-氨基苯基)异吲哚-1,3-二酮可以通过以 下步骤0)制备得到： 步骤0)：使邻苯二甲酸酐与对苯二胺反应，即得式I所示的化合物； 7 CN 111606850 A 说 明 书 5/14 页 步骤0)的反应时间可以为1-5小时，优选为3小时； 步骤0)的反应温度可以为10～150℃，例如10～130℃。 在步骤0)的反应中，邻苯二甲酸酐与对苯二胺的摩尔比可以为1:(1～2)，例如1: (1.05～1.9)、1:(1.1～1.8)、1:(1.15～1.7)、1:(1.2～1.6)，例如为1:1.2、1:1.3、1:1.4、 1:1.5、1:1.6等。 步骤0)的反应可以在任何适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是例如1,2- 二氯乙烷、甲苯、氯苯、二氧六环、DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一 种、两种或更多种。 本发明还提供式III所示化合物在制备式IV所示化合物中的用途， 本发明还提供如上所述式IV所示化合物， 本发明还提供式IV所示化合物的制备方法，包括如下步骤： 步骤b)：使式III所示化合物与甲醇钠反应得到式IV所示化合物， 根据本发明的实施方案，步骤b)中，所述反应的时间可以为2-10小时，例如为8小 时。 根据本发明的实施方案，步骤b)中，所述反应的温度可以为10～80℃，例如为15～ 8 CN 111606850 A 说 明 书 6/14 页 70℃，例如65℃。 根据本发明的实施方案，步骤b)中，2-(3-苄基-2-氯-喹啉-6-基)异吲哚-1 ,3-二 酮与甲醇钠的摩尔比可以为1:(1～10)，例如1:(1.5～9)，1:(2～8)，1:(2.5～7)，1:(3～ 6)，例如为1:3、1:4、1:5或1:6。 根据本发明的实施方案，步骤b)中，所述反应可以在任何适当的有机溶剂中进行， 所述有机溶剂可以是例如甲醇、二氧六环、THF和甲基四氢呋喃中的一种、两种或更多种，优 选甲醇。 本发明还提供式IV所示化合物在制备化合物V中的用途， 本发明还提供如上所述式V所示化合物， 本发明还提供如上所述式V所示化合物的制备方法，包括如下步骤： 步骤c)：使式IV所示化合物2-(3-苄基-2-甲氧基-喹啉-6-基)异吲哚-1,3-二酮在 水合肼或甲胺的作用下反应得到式V所示的化合物， 根据本发明的实施方案，步骤c)中，2-(3-苄基-2-甲氧基-喹啉-6-基)异吲哚-1 , 3-二酮与水合肼的摩尔比可以为1:(1～5)，例如1:(1.5～4.5)，1:(2～4)，例如为1:2。 根据本发明的实施方案，步骤c)中，所述反应的时间可以为5～30小时，例如为6～ 20小时，例如7-15小时，例如8小时。 根据本发明的实施方案，步骤c)中，所述反应的温度可以为10～100℃，例如，10～ 80℃，10～60℃，例如10～30℃。 根据本发明的实施方案，步骤c)中，所述反应可以在任何适当的有机溶剂中进行， 所述有机溶剂可以是例如二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氧六环、乙腈、THF、DMF、DMSO、N,N-二甲 基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种、两种或更多种，优选甲醇或乙醇与二氯甲烷的混合 物。 9 CN 111606850 A 说 明 书 7/14 页 本发明还提供式V所示化合物在制备化合物VI中的用途， 本发明还提供如上所述式VI所示化合物， 本发明还提供如上所述式VI所示化合物的制备方法，包括如下步骤： 步骤d)：使式V所示化合物3-苄基-6-氨基-2-甲氧基-喹啉与卤化苄反应得到式VI 所示的化合物， 根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述卤化苄可以为氯化苄、溴化苄或二者以任 意比的混合物。 根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述反应的时间可以为4～12小时，例如，5～ 11小时，6～10小时，例如7小时、8小时、9小时或10小时。 根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述反应的温度可以为10～100℃，例如20～ 90℃，30～80℃，例如为40℃、50℃、60℃、70℃、75℃。 根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述反应可以在碱的存在下进行，所述碱可以 是无机碱也可以是有机碱，包括但不限于碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷 酸三钾、磷酸三钠、吡啶、DBU。 根据本发明的实施方案，步骤d)中，3-苄基-6-氨基-2-甲氧基-喹啉与卤化苄的摩 尔比可以为1:(2～4)，例如1:(2.1～3.9)，1:(2.2～3.8)，1:(2.3～3.7)，1:(2.4～3.6)，1: (2.5～3.5)，例如为1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3:4、1:3.5。 根据本发明的实施方案，步骤d)中，3-苄基-6-氨基-2-甲氧基-喹啉与卤化苄及碱 的摩尔比可以为1:(2～4):(2～5)，例如为1:3:4。 根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述反应可以在任何适当的有机溶剂中进行， 10 CN 111606850 A 说 明 书 8/14 页 所述有机溶剂可以是例如甲苯、二氧六环、乙腈、THF、DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲 基吡咯烷酮等中的一种、两种或更多种。 本发明还提供如上所述式VI所示化合物在制备化合物VIII中的用途， 本发明还提供如上所述式VIII所示化合物， 本发明还提供如上所述式VIII所示化合物的制备方法，包括如下步骤： 步骤e)：使式VI所示化合物3-苄基-6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉与式VII 所示化合物3-二甲基氨基-1-(萘基-5-基)-1-丙酮反应得到式VIII所示的化合物， 根据本发明的实施方案，步骤e)中，所述反应的时间可以为1-5小时，例如为1-4小 时。 根据本发明的实施方案，步骤e)中，所述反应的温度可以为-20℃～30℃，例如0℃ ～30℃。 根据本发明的实施方案，步骤e)中，所述反应可以在任何适当的有机溶剂中进行， 所述有机溶剂可以是例如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。 根据本发明的实施方案，步骤e)中，所述反应可以在LDA的作用下进行。根据本发 明的实施方案，步骤e)中，化合物VI与化合物VII的摩尔比可以为1:(1～3)，例如为1:1.1、 1:1 .2、1:1 .3、1:1 .4、1:1 .5、1:1 .6、1:1 .7、1:1 .8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1: 2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0。 根据本发明的实施方案，步骤e)中，化合物VI、化合物VII及LDA的摩尔比为1:(1～ 3):(1～2)，例如为1:(1～2):(1～1.5)，例如为1:1.3:1.1。 本发明还提供式VIII所示化合物在制备化合物IX中的用途， 11 CN 111606850 A 说 明 书 9/14 页 本发明还提供如上所述式IX所示化合物， 本发明还提供如上所述式IX所示化合物的制备方法，包括如下步骤： 步骤f)：使式VIII所示化合物1-(6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4- 二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇在Pd/C催化下加氢条件下反应得到式IX所示的化 合物， 根据本发明的实施方案，步骤f)中，所述反应的时间可以为1～8小时，例如2～7小 时，例如为4～5小时。 根据本发明的实施方案，步骤f)中，所述反应的温度可以为10～60℃，例如可以为 10～30℃。 根据本发明的实施方案，步骤f)中，式VIII所示化合物1-(6-(N,N-二苄基氨基)- 2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇与Pd/C的重量比可以为 1:0.01～0.2，例如1:0.01～1:0.05。 根据本发明的实施方案，步骤f)中，所述反应可以在任何适当的有机溶剂中进行， 所述有机溶剂可以是例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一 种、两种或更多种。 本发明还提供式IX所示化合物在制备式X所示的贝达喹啉消旋体中的用途。 本发明还提供式X所示的贝达喹啉消旋体的制备方法，包括如下步骤： 12 CN 111606850 A 说 明 书 10/14 页 步骤g)：使式IX所示化合物与溴化铜或溴化亚铜反应得到式X所示的贝达喹啉消 旋体， 根据本发明的实施方案，步骤g)中，所述反应的时间可以为1～5小时，例如为2～4 小时，例如3小时。 根据本发明的实施方案，步骤g)中，反应的温度可以为0℃～70℃，例如0℃～50 ℃，例如为0℃～20℃。 根据本发明的实施方案，步骤g)中，所述反应在亚硝基叔丁酯或亚硝酸异戊酯的 存在下进行。 根据本发明的实施方案，步骤g)中，式IX所示化合物1-(6-氨基-2-甲氧基-喹啉- 3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇与亚硝基叔丁酯或亚硝酸异戊酯及溴化 铜或溴化亚铜的摩尔比可以为1:(1～3):(1～3)，优选为1:1.5:2。 根据本发明的实施方案，步骤g)中，所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以是 任何适当的溶解反应物但不与反应物反应的溶剂，包括但不限于DMF、N,N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、乙腈、水、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或者它们的混合物。 作为一个实施方案，采用如下方法制备式X所示的贝达喹啉消旋体， 该方法包括以下步骤： 步骤a)：使式II所示的化合物N-(4-(1,3-二酮异吲哚-2-基)苯基)-3-苯丙酰胺与 DMF和POCl3反应得到式III所示的化合物； 步骤b)：使式III所示化合物与甲醇钠反应得到式IV所示化合物； 13 CN 111606850 A 说 明 书 11/14 页 步骤c)：使式IV所示化合物2-(3-苄基-2-甲氧基-喹啉-6-基)异吲哚-1,3-二酮在 水合肼或甲胺作用下反应得到式V所示的化合物； 步骤d)：使式V所示化合物3-苄基-6-氨基-2-甲氧基-喹啉与卤化苄反应得到式VI 所示的化合物； 步骤e)：使式VI所示化合物3-苄基-6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉与式VII 所示化合物3-二甲基氨基-1-(萘基-5-基)-1-丙酮反应得到式VIII所示的化合物； 步骤f)：使式VIII所示化合物1-(6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4- 二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇在Pd/C催化下加氢条件下反应得到式IX所示的化 合物；以及 步骤g)：使式IX所示化合物与溴化铜或溴化亚铜反应得到式X所示的贝达喹啉消 旋体。 有益效果 本发明提供了结构新颖的贝达喹啉关键中间体(化合物III～VIII)及这些中间体 的制备方法。本发明还提供了一种新颖的根据上述中间体制备贝达喹啉消旋体的方法，从 而可以更方便、高效、经济地工业化生产贝达喹啉消旋体。本发明的优点具体表现在： 1.本发明贝达喹啉消旋体的制备方法彻底改变了原工艺的超低温反应，将原来工 业上不容易实现的超低温反应在常规温度下进行，使大规模产业化成为可能。 2.本发明的方法大大提高了反应底物的转化率，提高了反应收率，使产品更容易 结晶纯化，同时降低了生产成本。
