技术摘要：
本发明涉及一种由2,4,6‑三羟基苯乙酮制备短叶松素的方法，该制备方法由醚化步骤(A)、苯甲醛加合步骤(B)、过氧化氢氧化步骤(C)与酸解步骤(D)按照其顺序组成。本发明制备方法使用原料易于得到，反应条件温和，副产物少，产率高达80％以上，产物纯度高达98.5％以上，整个 全部
背景技术：
】 蜂胶含有丰富的黄酮类等生物活性成分，具有极为丰富的药理活性，其中的短叶 松素及其衍生物具有强化血管、抗菌、抗炎、抗氧化作用，还具有防止肝功能损伤、保护肝脏 的作用。因此，我国科技工作者对其进行了广泛研究，例如文萍等人在题目“蜂胶中短叶松 素的提取分离与含量测定”《，实用中西医结合临床》，17(1)，p155-157(2017)中研究了由蜂 胶提取制备短叶松素的工艺及含量测定方法。CN 104592188A公开了一种从中国蜂胶水提 物中分离纯化短叶松素及咖啡酸衍生物的方法，该方法包括中国蜂胶水提物制备；醇沉；大 孔吸附树脂粗分离；半制备型高效液相色谱分离纯化，得到短叶松素等。 但是，还未见到有关采用化学合成方法制备短叶松素的专利申请或其它文献报 道。 【
技术实现要素：
】 [要解决的技术问题] 本发明的目的是提供一种由2,4,6-三羟基苯乙酮制备短叶松素的方法。 [技术方案] 本发明是通过下述技术方案实现的。 本发明涉及一种由2,4,6-三羟基苯乙酮制备短叶松素的方法。 该短叶松素制备方法是由醚化步骤(A)、苯甲醛加合步骤(B)、过氧化氢氧化步骤 (C)与酸解步骤(D)按照其顺序组成的制备方法。 根据本发明的一种优选实施方式，醚化步骤(A)是按照下述方式进行的： 在搅拌下，按照2,4,6-三羟基苯乙酮、NaH与DMF的摩尔比1：4～5：10～50，将2,4, 6-三羟基苯乙酮与NaH溶解于DMF中，在加热回流装置中在温度80～85℃的条件下进行加热 回流，接着按照2,4,6-三羟基苯乙酮与氯甲基甲醚的摩尔比1：4～5再加入氯甲基甲醚，继 续加热回流3～4小时，当该反应溶液由澄清变浑浊时就结束进行反应，采用TLC法检测该反 应溶液中的化学式I化合物与2,4,6-三羟基苯乙酮： 未检测到2,4,6-三羟基苯乙酮时，就按照冰水与DMF的体积比1:1～2使用冰水进 行淬灭，接着继续添加冰水使其化学式I化合物晶体析出，过滤，干燥，于是得到产物化学式 I化合物；其反应方程式如下： 4 CN 111606880 A 说 明 书 2/11 页 根据本发明的另一种优选实施方式，氯甲基甲醚用溴甲基甲醚代替。 根据本发明的另一种优选实施方式，在冰水中在静置的条件下使化学式I化合物 晶体析出。 根据本发明的另一种优选实施方式，苯甲醛加合步骤(B)是按照下述方式进行的： 按照化学式I化合物与乙醇的摩尔比1：10～50将醚化步骤(A)制备的化学式I化合 物产物加到乙醇溶液中，接着按照化学式I化合物与KOH的摩尔比1：4.2～4.8再加入KOH，在 加热回流装置中在温度75～85℃的条件下进行加热回流0.5～1.0小时，按照化学式I化合 物与苯甲醛的摩尔比1：0.8～1.2再加入苯甲醛，继续加热回流3～6小时，采用TLC法检测该 反应溶液中的化学式II化合物与化学式I化合物； 未检测到化学式I化合物时就进行蒸发浓缩，使用稀盐酸溶液淬灭，使用乙酸乙酯 萃取剂萃取，萃取相蒸干，得到产物化学式II化合物；其反应方程式如下： 根据本发明的另一种优选实施方式，使用分液漏斗萃取设备在淬灭溶液与萃取剂 的体积比1：1～3的条件下使用乙酸乙酯萃取剂重复萃取2～4次。 根据本发明的另一种优选实施方式，过氧化氢氧化步骤(C)是按照下述方式进行 的： 按照化学式II化合物与甲醇的摩尔比1：10～50将苯甲醛加合步骤(B)制备的化学 式II化合物溶解于甲醇中，接着按照化学式II化合物与NaOH的摩尔比1：0.5～1.5再添加 NaOH催化剂，在加热回流装置中在温度50～60℃的条件下进行加热回流0.5～1.0小时，然 后按照化学式II化合物与H2O2的摩尔比1：0.8～1.2再加入浓度为以体积计28～32％H2O2溶 液，继续加热回流1～3小时，采用TLC法检测该反应溶液中的化学式III化合物，然后使用稀 盐酸溶液淬灭；其反应方程式如下： 根据本发明的另一种优选实施方式，所述的稀盐酸溶液是浓度为0.5～2.0N盐酸 5 CN 111606880 A 说 明 书 3/11 页 水溶液。 根据本发明的另一种优选实施方式，酸解步骤(D)是按照下述方式进行的： 使用盐酸溶液将过氧化氢氧化步骤(C)得到的淬灭溶液的pH调节至2～3，在加热 回流装置中在温度55～70℃的条件下进行加热回流2～4小时，采用TLC法检测该反应溶液 中的化学式IV化合物，使用乙酸乙酯萃取剂萃取，萃取相蒸干，得到化学式IV化合物；其反 应方程式如下： 根据本发明的另一种优选实施方式，使用分液漏斗萃取设备在该反应溶液与萃取 剂的体积比1：1～3的条件下使用乙酸乙酯萃取剂重复萃取2～4次。 下面将更详细地描述本发明。 本发明涉及一种由2,4,6-三羟基苯乙酮制备短叶松素的方法。 该短叶松素制备方法是由醚化步骤(A)、苯甲醛加合步骤(B)、过氧化氢氧化步骤 (C)与酸解步骤(D)按照其顺序组成的制备方法。 下面将分别具体描述这些步骤。 在醚化步骤(A)中进行如下醚化反应： 具体地，醚化步骤(A)按照下述方式进行： 在搅拌下，按照2,4,6-三羟基苯乙酮、NaH与DMF(二甲基甲酰胺)的摩尔比1：4～5： 10～50，将2,4,6-三羟基苯乙酮与NaH溶解于DMF中，在加热回流装置中在温度80～85℃的 条件下进行加热回流，接着按照2,4,6-三羟基苯乙酮与氯甲基甲醚的摩尔比1：4～5再加入 氯甲基甲醚，继续加热回流3～4小时，当该反应溶液由澄清变浑浊时就结束进行反应，采用 TLC(薄层色谱分析)法检测该反应溶液中的化学式I化合物与2,4,6-三羟基苯乙酮： 未检测到2,4,6-三羟基苯乙酮时，就按照冰水与DMF的体积比1:1～2使用冰水进 行淬灭，接着继续添加冰水使其化学式I化合物晶体析出，过滤，干燥，于是得到产物化学式 I化合物。 在本发明中，2,4,6-三羟基苯乙酮、NaH与DMF(二甲基甲酰胺)的摩尔比是1：4～5： 10～50。如果NaH的用量低于4，则反应持续时间过长；如果NaH的用量高于5，则造成催化剂 浪费，并增加后期纯化难度；因此，NaH的用量为4～5是合适的；如果DMF的用量低于10，则无 法保证固体试剂全部溶解，降低反应速率降低产率；如果DMF的用量高于50，则反应液浓度 过低造成反应时间延长；因此，DMF的用量为10～50是恰当的。因此，2,4,6-三羟基苯乙酮、 6 CN 111606880 A 说 明 书 4/11 页 NaH与DMF(二甲基甲酰胺)的摩尔比优选地是1：4.2～4.8：18～42，更优选地是1：4.4～4.6： 25～35。 当然，本发明也可以使用其它有机溶剂，只是它们对这个醚化反应及后续反应不 会产生负面影响，这些有机溶剂都在本发明保护范围之内。 2,4,6-三羟基苯乙酮与氯甲基甲醚的摩尔比是1：4～5。如果氯甲基甲醚的用量低 于4，则导致反应不够完全并延长反应时间；如果氯甲基甲醚的用量高于5，则增加提纯难 度；因此，氯甲基甲醚的用量为4～5是合理的，优选地是4.2～4.8，更优选地是4.4～4.6。 在本发明中，加热回流温度是非常关键的，如果加热温度低于80℃，则温度过低降 低反应速率；如果加热温度高于85℃，则造成不必要的能源浪费；因此，加热温度为80～85 ℃是合理的；同样地，加热回流时间也是非常重要的，如果加热回流时间短于3小时，则反应 不完全；如果加热回流时间长于4小时，则造成能源的浪费及副产物的产生；因此，加热回流 时间为3～4小时是可取的。 本发明使用的2,4,6-三羟基苯乙酮、氯甲基甲醚等原料都是在目前市场上销售的 产品，例如由上海瀚思化工有限公司以商品名2,4,6-三羟基苯乙酮销售的2,4,6-三羟基苯 乙酮、sigmaaldrich公司以商品名氯甲基甲醚销售的氯甲基甲醚。 本发明使用的加热回流装置是现有技术中通常使用的、在目前市场上销售的产 品，例如由无锡冠亚恒温制冷技术有限公司以商品名冠亚加热循环装置销售的加热回流装 置。 薄层色谱法(TLC)是一种快速分离和定性分析少量物质的检测方法。在本发明中， 使用的薄层色谱仪是由北京恒益德科技有限公司以商品名薄层色谱仪销售的产品。薄层色 谱分析条件是能有效区分原料和产物展开剂都可以的常规分析条件。化学产物的鉴定方法 是常规的1HNMR鉴定方法，其检测条件采用氘代试剂氯仿或二甲基亚砜都可以。下面使用的 加热回流装置、薄层色谱法(TLC)与1HNMR鉴定方法相同，故不再赘述。 根据本发明，在这个步骤中使用的氯甲基甲醚可以用溴甲基甲醚代替，其它的条 件都保持不变。 在本发明中，采用TLC法未检测到2,4,6-三羟基苯乙酮时，就按照冰水与DMF的体 积比1：1～2使用冰水进行淬灭。在冰水中在静置的条件下使化学式I化合物晶体析出。 过滤得到的化学式I化合物晶体需要在红外干燥箱干燥设备中在加热条件下干燥 至其水含量达到以重量计1％以下。 根据本申请说明书描述的方法检测确认，这个步骤得到的晶体产物是化学式I化 合物，根据质量计算，该步骤的产率是95％以上。 在苯甲醛加合步骤(B)中进行如下苯甲醛加合反应： 具体地，苯甲醛加合步骤(B)按照下述方式进行： 7 CN 111606880 A 说 明 书 5/11 页 按照化学式I化合物与乙醇的摩尔比1：10～50将醚化步骤(A)制备的化学式I化合 物产物加到乙醇溶液中，接着按照化学式I化合物与KOH的摩尔比1：4.2～4.8再加入KOH，在 加热回流装置中在温度75～85℃的条件下进行加热回流0.5～1.0小时，按照化学式I化合 物与苯甲醛的摩尔比1：0.8～1.2再加入苯甲醛，继续加热回流3～6小时，采用TLC法检测该 反应溶液中的化学式II化合物与化学式I化合物； 在本发明中，如果化学式I化合物与乙醇的摩尔比大于1：10，则无法保证固体试剂 全部溶解，降低反应速率降低产率；如果化学式I化合物与乙醇的摩尔比小于1：50，则反应 液浓度过低造成反应时间延长；因此，化学式I化合物与乙醇的摩尔比为1：10～50是合理 的，优选地是1：18～42，更优选地是1：25～36。 如果化学式I化合物与KOH的摩尔比大于1：4.2，则延长反应时间；如果化学式I化 合物与KOH的摩尔比小于1：4.8，则造成催化剂的浪费，并增加后期纯化的难度；因此，化学 式I化合物与KOH的摩尔比为1：4.2～4.8是合适的，优选地是1：4.4～4.6； 如果化学式I化合物与苯甲醛的摩尔比大于1：0.8，则反应不完全；如果化学式I化 合物与苯甲醛的摩尔比小于1：1.2，则反应不完全；因此，化学式I化合物与苯甲醛的摩尔比 为1：0.8～1.2是恰当的； 在这个步骤中，加热回流温度与时间超过所述的范围都是不可取的，因为温度过 低或时间较短降低反应速率，导致反应不完全。温度过高或时间过长造成能源浪费，有副产 物产生。 采用TLC法未检测到化学式I化合物时就进行蒸发浓缩，使用稀盐酸溶液淬灭，使 用乙酸乙酯萃取剂萃取，萃取相蒸干，得到产物化学式II化合物； 在这个步骤中，使用的蒸发浓缩设备是目前市场上销售的产品，例如由上海贤德 实验仪器有限公司以商品名旋转蒸发仪销售的产品。 使用蒸发浓缩设备在减压蒸馏条件下进行蒸发浓缩至无液体。 将蒸发浓缩的溶液淬灭时使用的稀盐酸溶液是浓度为0.5～2.0N盐酸水溶液。 根据本发明，使用分液漏斗萃取设备在淬灭溶液与萃取剂的体积比1：1～3的条件 下使用乙酸乙酯萃取剂重复萃取2～4次。 萃取相蒸干条件如下：使用蒸发浓缩设备在减压蒸馏条件下进行蒸发浓缩至无液 体。 根据本申请说明书描述的方法检测确认，这个步骤得到的产物是化学式II化合 物，根据质量计算，该步骤的产率是90％以上。 在过氧化氢氧化步骤(C)中进行如下过氧化氢氧化反应： 具体地，过氧化氢氧化步骤(C)按照下述方式进行： 按照化学式II化合物与甲醇的摩尔比1：10～50将苯甲醛加合步骤(B)制备的化学 式II化合物溶解于甲醇中，接着按照化学式II化合物与NaOH的摩尔比1：0.5～1.5再添加 8 CN 111606880 A 说 明 书 6/11 页 NaOH催化剂，在加热回流装置中在温度50～60℃的条件下进行加热回流0.5～1.0小时，然 后按照化学式II化合物与H2O2的摩尔比1：0.8～1.2再加入浓度为以体积计28～32％H2O2溶 液，继续加热回流1～3小时，采用TLC法检测该反应溶液中的化学式III化合物，然后使用稀 盐酸溶液淬灭； 在这个步骤中，如果化学式II化合物与甲醇的摩尔比大于1：10，则无法保证固体 试剂的全部溶解，降低反应速率降低产率；如果化学式II化合物与甲醇的摩尔比小于1：50， 则反应液浓度过低造成反应时间的延长；因此，化学式II化合物与甲醇的摩尔比为1：10～ 50是合理的，优选地是1：20～40，更优选地是1：26～34。 如果化学式II化合物与NaOH的摩尔比大于1：0.5，则延长反应时间；如果化学式II 化合物与NaOH的摩尔比小于1：1.5，则造成催化剂的浪费，并增加后期纯化的难度；因此，化 学式II化合物与NaOH的摩尔比为1：0.5～1.5是可行的，优选地是1：0.8～1.2。 如果化学式II化合物与H2O2的摩尔比大于1：0.8，则反应不完全反应速率降低；如 果化学式II化合物与H2O2的摩尔比小于1：1.2，则反应不完全反应速率降低；因此，化学式II 化合物与H2O2的摩尔比为1：0.8～1.2是合适的，优选地是1：0.9～1.1。 在这个步骤中，添加NaOH催化剂时，其加热回流温度与时间超过所述的范围都是 不可取的，因为温度过低或时间较短降低反应速率，导致反应不完全。温度过高或时间过长 造成能源浪费，有副产物产生。添加H2O2溶液时，其加热回流时间超过所述的范围也是不合 适的，因为温度过低或时间较短降低反应速率，导致反应不完全。温度过高或时间过长造成 能源浪费，有副产物产生。 根据本发明，淬灭时使用的稀盐酸溶液是浓度为0.5～2.0N盐酸水溶液。 根据本申请说明书描述的方法检测确认，这个步骤得到的产物是化学式III化合 物，根据质量计算，该步骤的产率是70％以上。 在酸解步骤(D)中进行如下酸解反应： 具体地，酸解步骤(D)按照下述方式进行： 使用盐酸溶液将过氧化氢氧化步骤(C)得到的淬灭溶液的pH调节至2～3，在加热 回流装置中在温度55～70℃的条件下进行加热回流2～4小时，采用TLC法检测该反应溶液 中的化学式IV化合物，使用乙酸乙酯萃取剂萃取，萃取相蒸干，得到化学式IV化合物短叶松 素： 使用盐酸溶液将过氧化氢氧化步骤(C)得到的淬灭溶液的pH调节至2～3。调节淬 灭溶液pH的主要目的在于中和氢氧化钠，提供供电子基团； 在这个步骤中，其加热回流温度与时间超过所述的范围都是不行的，因为温度过 低或时间较短降低反应速率，导致反应不完全。温度过高或时间过长造成能源浪费，有副产 物产生。 9 CN 111606880 A 说 明 书 7/11 页 根据本发明，使用分液漏斗萃取设备在该反应溶液与萃取剂的体积比1：1～3的条 件下使用乙酸乙酯萃取剂重复萃取2～4次。 萃取相蒸干条件如下：使用蒸发浓缩设备在减压蒸馏条件下进行蒸发浓缩至无液 体。 根据本申请说明书描述的方法检测确认，这个步骤得到的产物是化学式IV化合 物，根据质量计算，该步骤的产率是80％以上。 根据质量公式计算，由本发明制备方法制备得到短叶松素的产率是80％以上。 采用薄层色谱法(TLC)与1HNMR方法检测，由本发明制备方法制备得到产物的短叶 松素纯度是98.5％以上。 [有益效果] 本发明的有益效果是：本发明制备方法使用原料易于得到，反应条件温和，副产物 少，产率高达80％以上，产物纯度高达98.5％以上，整个制备过程对环境污染很小，本发明 解决了人们一直都未解决的采用人工合成短叶松素的技术难题。 【
本发明涉及一种由2,4,6‑三羟基苯乙酮制备短叶松素的方法，该制备方法由醚化步骤(A)、苯甲醛加合步骤(B)、过氧化氢氧化步骤(C)与酸解步骤(D)按照其顺序组成。本发明制备方法使用原料易于得到，反应条件温和，副产物少，产率高达80％以上，产物纯度高达98.5％以上，整个 全部
背景技术：
】 蜂胶含有丰富的黄酮类等生物活性成分，具有极为丰富的药理活性，其中的短叶 松素及其衍生物具有强化血管、抗菌、抗炎、抗氧化作用，还具有防止肝功能损伤、保护肝脏 的作用。因此，我国科技工作者对其进行了广泛研究，例如文萍等人在题目“蜂胶中短叶松 素的提取分离与含量测定”《，实用中西医结合临床》，17(1)，p155-157(2017)中研究了由蜂 胶提取制备短叶松素的工艺及含量测定方法。CN 104592188A公开了一种从中国蜂胶水提 物中分离纯化短叶松素及咖啡酸衍生物的方法，该方法包括中国蜂胶水提物制备；醇沉；大 孔吸附树脂粗分离；半制备型高效液相色谱分离纯化，得到短叶松素等。 但是，还未见到有关采用化学合成方法制备短叶松素的专利申请或其它文献报 道。 【
技术实现要素：
】 [要解决的技术问题] 本发明的目的是提供一种由2,4,6-三羟基苯乙酮制备短叶松素的方法。 [技术方案] 本发明是通过下述技术方案实现的。 本发明涉及一种由2,4,6-三羟基苯乙酮制备短叶松素的方法。 该短叶松素制备方法是由醚化步骤(A)、苯甲醛加合步骤(B)、过氧化氢氧化步骤 (C)与酸解步骤(D)按照其顺序组成的制备方法。 根据本发明的一种优选实施方式，醚化步骤(A)是按照下述方式进行的： 在搅拌下，按照2,4,6-三羟基苯乙酮、NaH与DMF的摩尔比1：4～5：10～50，将2,4, 6-三羟基苯乙酮与NaH溶解于DMF中，在加热回流装置中在温度80～85℃的条件下进行加热 回流，接着按照2,4,6-三羟基苯乙酮与氯甲基甲醚的摩尔比1：4～5再加入氯甲基甲醚，继 续加热回流3～4小时，当该反应溶液由澄清变浑浊时就结束进行反应，采用TLC法检测该反 应溶液中的化学式I化合物与2,4,6-三羟基苯乙酮： 未检测到2,4,6-三羟基苯乙酮时，就按照冰水与DMF的体积比1:1～2使用冰水进 行淬灭，接着继续添加冰水使其化学式I化合物晶体析出，过滤，干燥，于是得到产物化学式 I化合物；其反应方程式如下： 4 CN 111606880 A 说 明 书 2/11 页 根据本发明的另一种优选实施方式，氯甲基甲醚用溴甲基甲醚代替。 根据本发明的另一种优选实施方式，在冰水中在静置的条件下使化学式I化合物 晶体析出。 根据本发明的另一种优选实施方式，苯甲醛加合步骤(B)是按照下述方式进行的： 按照化学式I化合物与乙醇的摩尔比1：10～50将醚化步骤(A)制备的化学式I化合 物产物加到乙醇溶液中，接着按照化学式I化合物与KOH的摩尔比1：4.2～4.8再加入KOH，在 加热回流装置中在温度75～85℃的条件下进行加热回流0.5～1.0小时，按照化学式I化合 物与苯甲醛的摩尔比1：0.8～1.2再加入苯甲醛，继续加热回流3～6小时，采用TLC法检测该 反应溶液中的化学式II化合物与化学式I化合物； 未检测到化学式I化合物时就进行蒸发浓缩，使用稀盐酸溶液淬灭，使用乙酸乙酯 萃取剂萃取，萃取相蒸干，得到产物化学式II化合物；其反应方程式如下： 根据本发明的另一种优选实施方式，使用分液漏斗萃取设备在淬灭溶液与萃取剂 的体积比1：1～3的条件下使用乙酸乙酯萃取剂重复萃取2～4次。 根据本发明的另一种优选实施方式，过氧化氢氧化步骤(C)是按照下述方式进行 的： 按照化学式II化合物与甲醇的摩尔比1：10～50将苯甲醛加合步骤(B)制备的化学 式II化合物溶解于甲醇中，接着按照化学式II化合物与NaOH的摩尔比1：0.5～1.5再添加 NaOH催化剂，在加热回流装置中在温度50～60℃的条件下进行加热回流0.5～1.0小时，然 后按照化学式II化合物与H2O2的摩尔比1：0.8～1.2再加入浓度为以体积计28～32％H2O2溶 液，继续加热回流1～3小时，采用TLC法检测该反应溶液中的化学式III化合物，然后使用稀 盐酸溶液淬灭；其反应方程式如下： 根据本发明的另一种优选实施方式，所述的稀盐酸溶液是浓度为0.5～2.0N盐酸 5 CN 111606880 A 说 明 书 3/11 页 水溶液。 根据本发明的另一种优选实施方式，酸解步骤(D)是按照下述方式进行的： 使用盐酸溶液将过氧化氢氧化步骤(C)得到的淬灭溶液的pH调节至2～3，在加热 回流装置中在温度55～70℃的条件下进行加热回流2～4小时，采用TLC法检测该反应溶液 中的化学式IV化合物，使用乙酸乙酯萃取剂萃取，萃取相蒸干，得到化学式IV化合物；其反 应方程式如下： 根据本发明的另一种优选实施方式，使用分液漏斗萃取设备在该反应溶液与萃取 剂的体积比1：1～3的条件下使用乙酸乙酯萃取剂重复萃取2～4次。 下面将更详细地描述本发明。 本发明涉及一种由2,4,6-三羟基苯乙酮制备短叶松素的方法。 该短叶松素制备方法是由醚化步骤(A)、苯甲醛加合步骤(B)、过氧化氢氧化步骤 (C)与酸解步骤(D)按照其顺序组成的制备方法。 下面将分别具体描述这些步骤。 在醚化步骤(A)中进行如下醚化反应： 具体地，醚化步骤(A)按照下述方式进行： 在搅拌下，按照2,4,6-三羟基苯乙酮、NaH与DMF(二甲基甲酰胺)的摩尔比1：4～5： 10～50，将2,4,6-三羟基苯乙酮与NaH溶解于DMF中，在加热回流装置中在温度80～85℃的 条件下进行加热回流，接着按照2,4,6-三羟基苯乙酮与氯甲基甲醚的摩尔比1：4～5再加入 氯甲基甲醚，继续加热回流3～4小时，当该反应溶液由澄清变浑浊时就结束进行反应，采用 TLC(薄层色谱分析)法检测该反应溶液中的化学式I化合物与2,4,6-三羟基苯乙酮： 未检测到2,4,6-三羟基苯乙酮时，就按照冰水与DMF的体积比1:1～2使用冰水进 行淬灭，接着继续添加冰水使其化学式I化合物晶体析出，过滤，干燥，于是得到产物化学式 I化合物。 在本发明中，2,4,6-三羟基苯乙酮、NaH与DMF(二甲基甲酰胺)的摩尔比是1：4～5： 10～50。如果NaH的用量低于4，则反应持续时间过长；如果NaH的用量高于5，则造成催化剂 浪费，并增加后期纯化难度；因此，NaH的用量为4～5是合适的；如果DMF的用量低于10，则无 法保证固体试剂全部溶解，降低反应速率降低产率；如果DMF的用量高于50，则反应液浓度 过低造成反应时间延长；因此，DMF的用量为10～50是恰当的。因此，2,4,6-三羟基苯乙酮、 6 CN 111606880 A 说 明 书 4/11 页 NaH与DMF(二甲基甲酰胺)的摩尔比优选地是1：4.2～4.8：18～42，更优选地是1：4.4～4.6： 25～35。 当然，本发明也可以使用其它有机溶剂，只是它们对这个醚化反应及后续反应不 会产生负面影响，这些有机溶剂都在本发明保护范围之内。 2,4,6-三羟基苯乙酮与氯甲基甲醚的摩尔比是1：4～5。如果氯甲基甲醚的用量低 于4，则导致反应不够完全并延长反应时间；如果氯甲基甲醚的用量高于5，则增加提纯难 度；因此，氯甲基甲醚的用量为4～5是合理的，优选地是4.2～4.8，更优选地是4.4～4.6。 在本发明中，加热回流温度是非常关键的，如果加热温度低于80℃，则温度过低降 低反应速率；如果加热温度高于85℃，则造成不必要的能源浪费；因此，加热温度为80～85 ℃是合理的；同样地，加热回流时间也是非常重要的，如果加热回流时间短于3小时，则反应 不完全；如果加热回流时间长于4小时，则造成能源的浪费及副产物的产生；因此，加热回流 时间为3～4小时是可取的。 本发明使用的2,4,6-三羟基苯乙酮、氯甲基甲醚等原料都是在目前市场上销售的 产品，例如由上海瀚思化工有限公司以商品名2,4,6-三羟基苯乙酮销售的2,4,6-三羟基苯 乙酮、sigmaaldrich公司以商品名氯甲基甲醚销售的氯甲基甲醚。 本发明使用的加热回流装置是现有技术中通常使用的、在目前市场上销售的产 品，例如由无锡冠亚恒温制冷技术有限公司以商品名冠亚加热循环装置销售的加热回流装 置。 薄层色谱法(TLC)是一种快速分离和定性分析少量物质的检测方法。在本发明中， 使用的薄层色谱仪是由北京恒益德科技有限公司以商品名薄层色谱仪销售的产品。薄层色 谱分析条件是能有效区分原料和产物展开剂都可以的常规分析条件。化学产物的鉴定方法 是常规的1HNMR鉴定方法，其检测条件采用氘代试剂氯仿或二甲基亚砜都可以。下面使用的 加热回流装置、薄层色谱法(TLC)与1HNMR鉴定方法相同，故不再赘述。 根据本发明，在这个步骤中使用的氯甲基甲醚可以用溴甲基甲醚代替，其它的条 件都保持不变。 在本发明中，采用TLC法未检测到2,4,6-三羟基苯乙酮时，就按照冰水与DMF的体 积比1：1～2使用冰水进行淬灭。在冰水中在静置的条件下使化学式I化合物晶体析出。 过滤得到的化学式I化合物晶体需要在红外干燥箱干燥设备中在加热条件下干燥 至其水含量达到以重量计1％以下。 根据本申请说明书描述的方法检测确认，这个步骤得到的晶体产物是化学式I化 合物，根据质量计算，该步骤的产率是95％以上。 在苯甲醛加合步骤(B)中进行如下苯甲醛加合反应： 具体地，苯甲醛加合步骤(B)按照下述方式进行： 7 CN 111606880 A 说 明 书 5/11 页 按照化学式I化合物与乙醇的摩尔比1：10～50将醚化步骤(A)制备的化学式I化合 物产物加到乙醇溶液中，接着按照化学式I化合物与KOH的摩尔比1：4.2～4.8再加入KOH，在 加热回流装置中在温度75～85℃的条件下进行加热回流0.5～1.0小时，按照化学式I化合 物与苯甲醛的摩尔比1：0.8～1.2再加入苯甲醛，继续加热回流3～6小时，采用TLC法检测该 反应溶液中的化学式II化合物与化学式I化合物； 在本发明中，如果化学式I化合物与乙醇的摩尔比大于1：10，则无法保证固体试剂 全部溶解，降低反应速率降低产率；如果化学式I化合物与乙醇的摩尔比小于1：50，则反应 液浓度过低造成反应时间延长；因此，化学式I化合物与乙醇的摩尔比为1：10～50是合理 的，优选地是1：18～42，更优选地是1：25～36。 如果化学式I化合物与KOH的摩尔比大于1：4.2，则延长反应时间；如果化学式I化 合物与KOH的摩尔比小于1：4.8，则造成催化剂的浪费，并增加后期纯化的难度；因此，化学 式I化合物与KOH的摩尔比为1：4.2～4.8是合适的，优选地是1：4.4～4.6； 如果化学式I化合物与苯甲醛的摩尔比大于1：0.8，则反应不完全；如果化学式I化 合物与苯甲醛的摩尔比小于1：1.2，则反应不完全；因此，化学式I化合物与苯甲醛的摩尔比 为1：0.8～1.2是恰当的； 在这个步骤中，加热回流温度与时间超过所述的范围都是不可取的，因为温度过 低或时间较短降低反应速率，导致反应不完全。温度过高或时间过长造成能源浪费，有副产 物产生。 采用TLC法未检测到化学式I化合物时就进行蒸发浓缩，使用稀盐酸溶液淬灭，使 用乙酸乙酯萃取剂萃取，萃取相蒸干，得到产物化学式II化合物； 在这个步骤中，使用的蒸发浓缩设备是目前市场上销售的产品，例如由上海贤德 实验仪器有限公司以商品名旋转蒸发仪销售的产品。 使用蒸发浓缩设备在减压蒸馏条件下进行蒸发浓缩至无液体。 将蒸发浓缩的溶液淬灭时使用的稀盐酸溶液是浓度为0.5～2.0N盐酸水溶液。 根据本发明，使用分液漏斗萃取设备在淬灭溶液与萃取剂的体积比1：1～3的条件 下使用乙酸乙酯萃取剂重复萃取2～4次。 萃取相蒸干条件如下：使用蒸发浓缩设备在减压蒸馏条件下进行蒸发浓缩至无液 体。 根据本申请说明书描述的方法检测确认，这个步骤得到的产物是化学式II化合 物，根据质量计算，该步骤的产率是90％以上。 在过氧化氢氧化步骤(C)中进行如下过氧化氢氧化反应： 具体地，过氧化氢氧化步骤(C)按照下述方式进行： 按照化学式II化合物与甲醇的摩尔比1：10～50将苯甲醛加合步骤(B)制备的化学 式II化合物溶解于甲醇中，接着按照化学式II化合物与NaOH的摩尔比1：0.5～1.5再添加 8 CN 111606880 A 说 明 书 6/11 页 NaOH催化剂，在加热回流装置中在温度50～60℃的条件下进行加热回流0.5～1.0小时，然 后按照化学式II化合物与H2O2的摩尔比1：0.8～1.2再加入浓度为以体积计28～32％H2O2溶 液，继续加热回流1～3小时，采用TLC法检测该反应溶液中的化学式III化合物，然后使用稀 盐酸溶液淬灭； 在这个步骤中，如果化学式II化合物与甲醇的摩尔比大于1：10，则无法保证固体 试剂的全部溶解，降低反应速率降低产率；如果化学式II化合物与甲醇的摩尔比小于1：50， 则反应液浓度过低造成反应时间的延长；因此，化学式II化合物与甲醇的摩尔比为1：10～ 50是合理的，优选地是1：20～40，更优选地是1：26～34。 如果化学式II化合物与NaOH的摩尔比大于1：0.5，则延长反应时间；如果化学式II 化合物与NaOH的摩尔比小于1：1.5，则造成催化剂的浪费，并增加后期纯化的难度；因此，化 学式II化合物与NaOH的摩尔比为1：0.5～1.5是可行的，优选地是1：0.8～1.2。 如果化学式II化合物与H2O2的摩尔比大于1：0.8，则反应不完全反应速率降低；如 果化学式II化合物与H2O2的摩尔比小于1：1.2，则反应不完全反应速率降低；因此，化学式II 化合物与H2O2的摩尔比为1：0.8～1.2是合适的，优选地是1：0.9～1.1。 在这个步骤中，添加NaOH催化剂时，其加热回流温度与时间超过所述的范围都是 不可取的，因为温度过低或时间较短降低反应速率，导致反应不完全。温度过高或时间过长 造成能源浪费，有副产物产生。添加H2O2溶液时，其加热回流时间超过所述的范围也是不合 适的，因为温度过低或时间较短降低反应速率，导致反应不完全。温度过高或时间过长造成 能源浪费，有副产物产生。 根据本发明，淬灭时使用的稀盐酸溶液是浓度为0.5～2.0N盐酸水溶液。 根据本申请说明书描述的方法检测确认，这个步骤得到的产物是化学式III化合 物，根据质量计算，该步骤的产率是70％以上。 在酸解步骤(D)中进行如下酸解反应： 具体地，酸解步骤(D)按照下述方式进行： 使用盐酸溶液将过氧化氢氧化步骤(C)得到的淬灭溶液的pH调节至2～3，在加热 回流装置中在温度55～70℃的条件下进行加热回流2～4小时，采用TLC法检测该反应溶液 中的化学式IV化合物，使用乙酸乙酯萃取剂萃取，萃取相蒸干，得到化学式IV化合物短叶松 素： 使用盐酸溶液将过氧化氢氧化步骤(C)得到的淬灭溶液的pH调节至2～3。调节淬 灭溶液pH的主要目的在于中和氢氧化钠，提供供电子基团； 在这个步骤中，其加热回流温度与时间超过所述的范围都是不行的，因为温度过 低或时间较短降低反应速率，导致反应不完全。温度过高或时间过长造成能源浪费，有副产 物产生。 9 CN 111606880 A 说 明 书 7/11 页 根据本发明，使用分液漏斗萃取设备在该反应溶液与萃取剂的体积比1：1～3的条 件下使用乙酸乙酯萃取剂重复萃取2～4次。 萃取相蒸干条件如下：使用蒸发浓缩设备在减压蒸馏条件下进行蒸发浓缩至无液 体。 根据本申请说明书描述的方法检测确认，这个步骤得到的产物是化学式IV化合 物，根据质量计算，该步骤的产率是80％以上。 根据质量公式计算，由本发明制备方法制备得到短叶松素的产率是80％以上。 采用薄层色谱法(TLC)与1HNMR方法检测，由本发明制备方法制备得到产物的短叶 松素纯度是98.5％以上。 [有益效果] 本发明的有益效果是：本发明制备方法使用原料易于得到，反应条件温和，副产物 少，产率高达80％以上，产物纯度高达98.5％以上，整个制备过程对环境污染很小，本发明 解决了人们一直都未解决的采用人工合成短叶松素的技术难题。 【
