技术摘要：
本发明公开了生物活性分子4‑(4‑氯苯基)‑1H‑吡唑‑5‑胺及其衍生物对HIV‑1表达抑制剂中的应用。本发明发现4‑(4‑氯苯基)‑1H‑吡唑‑5‑胺在很宽的药物浓度范围内均对细胞无明显毒性，对HIV‑1的EC50低至23.26μM，证明了4‑(4‑氯苯基)‑1H‑吡唑‑5‑胺可以作为 全部
背景技术：
人类免疫缺陷病毒I型(HIV-1)是艾滋病的致病病原体。当前针对HIV-1感染，主要 采用联合抗病毒疗法对病毒进行压制。由于这种压制作用发挥时间比较短，因此病人需要 终身服药。一旦停止药物作用，病毒血症便会在极短的时间内迅速反弹。当前的抗病毒药物 大多直接作用于病毒。然而也存在着众多的副作用。并且这些药物都无法调动宿主细胞的 胞内免疫系统对病毒进行主动压制，也无法做到将所有整合的病毒进行永久的沉默。科学 家们相继提出了多种功能性治愈治疗策略，包括了“shock and kill”和“block and lock” 等。然而这些策略目前依然处于体外验证阶段，大量的临床数据表明，尚无有效的潜伏感染 激活剂和潜伏感染永久沉默剂可以在临床实践当中得到很好的验证。 HIV-1的LTR是病毒启动子所处的位置。对HIV-1潜伏感染的机制研究发现，LTR上 存在大量的抑制性表观遗传学修饰可以显著的压制HIV-1的表达和限制HIV-1的再激活。这 些修饰多为宿主细胞主动攻击导致的病毒沉默。因此，充分的调动宿主胞内免疫，直接作用 于HIV-1的LTR将有望充分的打开或永久的关闭HIV-1的表达。同时结合强力有效的免疫监 控，开发新型的药物作用于HIV-1启动子，将有望将病毒充分的激活并被杀灭。对于难以激 活的病毒，可以用化合物处理将病毒永久沉默。无论是激活病毒还是永久沉默病毒，都要求 我们开发新型的药物。 4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺(4-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-5-amine)结构 式为： 目前针对LAP的抑制剂报道甚少，LAP抑制剂对HIV-1的压制作用更加极少被发现。 当前未有研究报道4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺具有抗HIV-1感染及治疗等相关应用。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺作为低毒安全HIV-1潜伏感 染抑制剂的应用。 本发明所采取的技术方案是： 本发明的第一个方面，提供： 3 CN 111568902 A 说 明 书 2/4 页 4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺及其衍生物在制备HIV-1潜伏感染再激活抑制剂的 应用。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活为介导因子介导激活。 更进一步地，上述介导因子介导激活为Tat因子介导的病毒激活。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂包括有效剂量的4-(4-氯苯基)-1H- 吡唑-5-胺及其衍生物。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂还包括药学上可接受的辅料。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂为口服制剂或注射制剂。 更进一步地，上述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂；所述注射制剂为注射液或粉 针剂。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂其由10％～90％的4-(4-氯苯基)- 1H-吡唑-5-胺及其衍生物和10％～90％的药学上可接受的辅料组成。 本发明的有益效果是： 本发明发现4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺在很宽的药物浓度范围内，均对细胞无 明显毒性，其对于HIV-1的EC50低至23.26μM，证明了4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺作为一种 十分安全、有效、广谱、特异地抗HIV-1HIV-1潜伏感染再激活抑制剂，为开发更多抗病毒药 物提供了新型靶点和药物研发方向。 附图说明 图1为生物活性分子化合物库中生物活性分子化合物对潜伏感染的HIV-1启动子 驱动的GFP表达抑制图； 图2为4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺在HIV-1潜伏感染细胞系当中，对HIV-1病毒蛋 白Tat介导的病毒表达抑制作用效果图； 图3为4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺在HIV-1潜伏感染细胞当中的毒性作用； 图4为4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺在HIV-1潜伏感染细胞当中对HIV-1的压制作 用； 图5为4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺对HIV-1表达的抑制有效浓度曲线图。
本发明公开了生物活性分子4‑(4‑氯苯基)‑1H‑吡唑‑5‑胺及其衍生物对HIV‑1表达抑制剂中的应用。本发明发现4‑(4‑氯苯基)‑1H‑吡唑‑5‑胺在很宽的药物浓度范围内均对细胞无明显毒性，对HIV‑1的EC50低至23.26μM，证明了4‑(4‑氯苯基)‑1H‑吡唑‑5‑胺可以作为 全部
背景技术：
人类免疫缺陷病毒I型(HIV-1)是艾滋病的致病病原体。当前针对HIV-1感染，主要 采用联合抗病毒疗法对病毒进行压制。由于这种压制作用发挥时间比较短，因此病人需要 终身服药。一旦停止药物作用，病毒血症便会在极短的时间内迅速反弹。当前的抗病毒药物 大多直接作用于病毒。然而也存在着众多的副作用。并且这些药物都无法调动宿主细胞的 胞内免疫系统对病毒进行主动压制，也无法做到将所有整合的病毒进行永久的沉默。科学 家们相继提出了多种功能性治愈治疗策略，包括了“shock and kill”和“block and lock” 等。然而这些策略目前依然处于体外验证阶段，大量的临床数据表明，尚无有效的潜伏感染 激活剂和潜伏感染永久沉默剂可以在临床实践当中得到很好的验证。 HIV-1的LTR是病毒启动子所处的位置。对HIV-1潜伏感染的机制研究发现，LTR上 存在大量的抑制性表观遗传学修饰可以显著的压制HIV-1的表达和限制HIV-1的再激活。这 些修饰多为宿主细胞主动攻击导致的病毒沉默。因此，充分的调动宿主胞内免疫，直接作用 于HIV-1的LTR将有望充分的打开或永久的关闭HIV-1的表达。同时结合强力有效的免疫监 控，开发新型的药物作用于HIV-1启动子，将有望将病毒充分的激活并被杀灭。对于难以激 活的病毒，可以用化合物处理将病毒永久沉默。无论是激活病毒还是永久沉默病毒，都要求 我们开发新型的药物。 4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺(4-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-5-amine)结构 式为： 目前针对LAP的抑制剂报道甚少，LAP抑制剂对HIV-1的压制作用更加极少被发现。 当前未有研究报道4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺具有抗HIV-1感染及治疗等相关应用。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺作为低毒安全HIV-1潜伏感 染抑制剂的应用。 本发明所采取的技术方案是： 本发明的第一个方面，提供： 3 CN 111568902 A 说 明 书 2/4 页 4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺及其衍生物在制备HIV-1潜伏感染再激活抑制剂的 应用。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活为介导因子介导激活。 更进一步地，上述介导因子介导激活为Tat因子介导的病毒激活。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂包括有效剂量的4-(4-氯苯基)-1H- 吡唑-5-胺及其衍生物。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂还包括药学上可接受的辅料。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂为口服制剂或注射制剂。 更进一步地，上述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂；所述注射制剂为注射液或粉 针剂。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂其由10％～90％的4-(4-氯苯基)- 1H-吡唑-5-胺及其衍生物和10％～90％的药学上可接受的辅料组成。 本发明的有益效果是： 本发明发现4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺在很宽的药物浓度范围内，均对细胞无 明显毒性，其对于HIV-1的EC50低至23.26μM，证明了4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺作为一种 十分安全、有效、广谱、特异地抗HIV-1HIV-1潜伏感染再激活抑制剂，为开发更多抗病毒药 物提供了新型靶点和药物研发方向。 附图说明 图1为生物活性分子化合物库中生物活性分子化合物对潜伏感染的HIV-1启动子 驱动的GFP表达抑制图； 图2为4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺在HIV-1潜伏感染细胞系当中，对HIV-1病毒蛋 白Tat介导的病毒表达抑制作用效果图； 图3为4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺在HIV-1潜伏感染细胞当中的毒性作用； 图4为4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺在HIV-1潜伏感染细胞当中对HIV-1的压制作 用； 图5为4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺对HIV-1表达的抑制有效浓度曲线图。
