技术摘要：
本发明提供了IL‑6受体抗体(例如托珠单抗)在制备用于治疗新型冠状病毒肺炎的药物中的用途。本发明还提供了一种用于治疗新型冠状病毒肺炎的药物组合物，其含有IL‑6受体抗体(例如托珠单抗)，以及药学上可接受的载体或辅料。IL‑6受体抗体能够改善氧合指数，显著降低受试 全部
背景技术：
1.关于新型冠状病毒的介绍： 研究人员通过全基因组测序和系统发育分析表明，2019-nCoV与人类 严重急性呼 吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)相关的β冠状 病毒截然不同，是一种新型冠状病 毒，属于冠状病毒家族，并被归类于beta 冠状病毒2b谱系；并且还发现2019-nCoV与蝙蝠冠 状病毒的同源性为96％， 因此推测蝙蝠是主要来源(Zhou，P .et al，A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin，Nature Online 3 February 2020)。2020年2月11日，国际病毒分类委员会(International Committee on Taxonomy of Viruses，ICTV)宣布，新型冠状病毒(2019-nCoV)的正 式分类 名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)。同日，世界卫生组织(WHO)宣 布，由这一病毒导致的疾病正式名称为 “COVID-19”。 2.新型冠状病毒患者表现细胞因子风暴相关的特征 细胞因子风暴综合征(CSS)越来越引起大家的关注。Farquhar和 Claireaux于 1952年在家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(fHLH)中首 CSS的标志是一种不受控制和功能失调的免疫反应，涉及淋巴细胞和 单核细胞等 的持续激活和扩增，它们分泌大量的炎症相关因子。ICU(重症 监护)患者与非ICU患者之间 的进一步比较表明，ICU患者的IL2，IL7， IL10，GCSF，IP10，MCP1，MIP1A和TNFα的血浆浓度 高于非ICU患者， 这表明细胞因子风暴与疾病严重程度有关(Chaolin Huang et al， Lancet January 24,2020)。新型冠状病毒患者的临床症状也呈现为细胞因子风暴相 关特 征，表现为发热、肝功能不全、淋巴细胞减少、凝血病、肾脏毒性等， 并且预示了不良的临床 结果。寻找能够有效控制“炎症因子风暴”治疗方法， 阻止病情向重症发展是减少重症、危 重症发生、降低死亡率的重要策略。 3.白细胞介素-6(IL-6)是细胞因子风暴综合征(CSS)的关键节点 白细胞介素-6(IL-6)已成为某些细胞因子风暴综合征(CSS)的关 键节点。IL-6是 一种经典的多功能细胞因子，参与炎症反应和发热反应， 具有类似激素的特性，影响体内 稳态。IL-6产生失调在多种炎症性疾病中 发挥重要的病理作用。IL-6受体具有膜结合IL-6 受体(mIL6R)和可溶性 IL-6受体(sIL-6R)两种形式。IL-6与sIL-6R结合形成复合物，进而 与细 胞膜上gp130结合，完成反式信号转导，发挥促炎作用(Simon A . Jones，Jürgen Scheller，and Stefan Rose-John .Therapeutic strategies for the clinical blockade of IL-6/gp130 signaling .The Journal of Clinical Investigation (2011))。 4 CN 111588850 A 说 明 书 2/18 页 4.IL-6受体抗体托珠单抗可以阻断IL-6R介导的信号转导和临床概 况 托珠单抗是免疫球蛋白IgG1亚型的重组人源化抗人IL-6受体单克隆 抗体，可以 特异性结合sIL-6R和mIL-6R，并抑制sIL-6R和mIL-6R介导 的信号转导。Roche和Chugai在 包括系统性幼年特发性关节炎、成年型关 节炎和多关节型幼年特发性关节炎的多个疾病 领域开展完成了静脉内托 珠单抗的临床有效性和安全性研究。 静脉内的托珠单抗8mg/kg已在包括日本和欧洲的超过70个国家被批 准用于RA (类风湿性关节炎)。在美国，静脉注射托珠单抗4mg/kg和8mg/kg 已被批准用于对抗TNF制 剂效果不佳的RA患者。此外，托珠单抗已在印 度和日本被批准用于巨大淋巴结增生。 2011年4月15日，美国食品与药品监理署(U.S.Food and Drug Administration) 批准单独使用托珠单抗或与氨基嘌呤联合治疗活性系统性 幼年特发性关节炎(sJIA)(TCZ ACTEMRA的US Package Insert(USPI)， 2011年4月)。2011年8月1日，托珠单抗在欧洲批准 用于治疗对NSAID 和全身性皮质类固醇治疗不佳的sJIA，托珠单抗可以在2岁及以上的患 者 中进行单独治疗或与MTX联合治疗(RoACTEMRA的产品特征摘要， Roche Resistration Limited 6Falcon Way Shire Park，Welwyn Garden City， AL71TW，英国，2010年6月4日)。 批准的剂量为体重小于30kg的sJIA 患者，每2周静脉注射一次12mg/kg；体重大于等于30kg 的患者，每两周 静脉注射8mg/kg。 基于在日本进行的3期临床研究MRA318JP，托珠单抗在日本批准用 于治疗多关节 型幼年特发性关节炎(pcJIA)。另外，进行的WAl9977的3 期研究，考查了托珠单抗在pcJIA 患者中年龄为2-17岁儿童的有效性、安 全性、PK和PD。
技术实现要素：
本发明首次公开了IL-6受体抗体(例如托珠单抗)可用于治疗新型冠 状病毒肺 炎。具体地，本发明提供了以下技术方案： 1 .IL-6受体抗体，优选托珠单抗(优选350-450mg，更优选单次药物 剂量单元为 350-450mg的托珠单抗)在制备用于治疗患有新型冠状病毒肺 炎的患者的药物或试剂盒中 的用途，优选地，所述患者为轻型患者，普通 型患者，重型患者或危重型患者。 2.根据上述1所述的用途，其中所述药物或试剂盒进一步包含抗病毒 制剂和任选 地中药制剂，其中当所述IL-6受体抗体存在于试剂盒中时，所 述IL-6受体抗体与抗病毒制 剂和任选地所述中药制剂同时、依次或分别施 用，其中所述中药制剂包括但不限于喜炎平 注射剂、血必净注射剂、参附 注射液和/或生脉注射液。 3.根据上述2所述的用途，其中，所述抗病毒制剂为α-干扰素(优 选单次药物剂量 单元为500万U的α-干扰素)、洛匹那韦/利托那韦(优选 单次药物剂量单元为200mg的洛匹 那韦，单次药用剂量单元的利托那韦为 50mg)或利巴韦林(优选单次药物剂量单元为500mg 的利巴韦林)；其中 优选地，所述α-干扰素的单次施用剂量为500万U剂量，每日2次； 所述洛匹那韦/ 利托那韦的单次施用剂量分别为200mg/50mg每粒，每日2 次；所述利巴韦林的单次施用剂 量为500mg/次，每日2-3次。 4.根据前述任一项所述的用途，其中，所述IL-6受体抗体为托珠单 抗。 5.根据上述4所述的用途，其中，所述托珠单抗的单次施用剂量为 350mg，360mg， 5 CN 111588850 A 说 明 书 3/18 页 370mg，380mg，390mg，400mg，410mg，420mg，430mg， 440mg或450mg，更优选400mg；优选地，所 述托珠单抗为适于静脉输注 的形式。 6.一种药物组合物或单次药物剂量单元(优选用于治疗新型冠状病毒 肺炎的患 者)，其含有IL-6受体抗体(优选350-450mg，更优选为350mg， 360mg，370mg，380mg，390mg， 400mg，410mg，420mg，430mg，440mg 或450mg，进一步优选400mg)，优选地，所述患者为轻型 患者，普通型 患者，重型患者或危重型患者。 7.根据上述6所述的药物组合物或单次药物剂量单元，其还包含抗病 毒制剂，以 及任选地糖皮质激素。 8.根据上述7所述的药物组合物或单次药物剂量单元，其中，所述抗 病毒制剂为 α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦或利巴韦林。 9.根据上述6-8任一项所述的药物组合物或单次药物剂量单元，其中， 所述IL-6 受体抗体为托珠单抗。 10.根据上述6所述的药物组合物或单次药物剂量单元，其还与中药 制剂联用，其 中所述中药制剂包括但不限于喜炎平注射剂、血必净注射剂、 参附注射液和/或生脉注射 液。 11.包含IL-6受体抗体的静脉施用器械的制品，其向新型冠状病毒肺 炎的患者施 用固定剂量的IL-6受体抗体(优选托珠单抗)，所述固定剂量 为350-450mg，优选为350mg， 360mg，370mg，380mg，390mg，400mg， 410mg，420mg，430mg，440mg或450mg，更优选400mg。 12 .治疗新型冠状病毒肺炎的患者的方法，其特征在于给予所述患者 350mg- 450mg的托珠单抗，优选400mg托珠单抗。 13.项目12所述的治疗新型冠状病毒肺炎的患者的方法，其中所述托 珠单抗与抗 病毒药物(如a-干扰素、洛匹那韦/利托那韦或利巴韦林)和/ 或抗炎药(如甲泼尼龙)联合 使用。 在本发明中，所选用的受试者为确诊新型冠状病毒肺炎的患者，包括 但不限于轻 型患者、普通型患者、重型患者或危重型患者；并且受试者的 血清白细胞介素6(IL-6)水平 高于正常参考区间(参考区间为＜7，单位 pg/m1)。 在本发明中，对受试者的治疗方案严格按照《新型冠状病毒肺炎诊疗 方案(第五 版或更新版)》的常规治疗；并且，除了给予常规治疗以外， 对受试者给予托珠单抗治疗，剂 量为350-450mg，优选350mg，360mg， 370mg，380mg，390mg，400mg，410mg，420mg，430mg， 440mg或450mg， 更优选剂量为400mg，输注时间为1小时。观察12小时内如仍有发热， 再追 加一次剂量(同前)，累计给药次数最多为2次。如体温正常则不再 使用。 本发明的术语 在本发明中，IL-6受体抗体为商购的单克隆抗体。具体地，所述IL-6 受体抗体为 商购的托珠单抗(例如购自罗氏)。 在本发明中，术语“单次药物剂量单元”表示在给药方案的时刻待给 药于病人的 包含IL-6受体抗体(特别是托珠单抗)的单次药物剂型，如安 瓿瓶(ampoule/ampule)，所述 安瓿瓶是用于盛装药液小型玻璃容器，容 量一般为1～25ml，常用于存放注射用药液。 在本发明中，新型冠状病毒肺炎的临床表现以发热、乏力、干咳为主 要表现。少数 患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等症状。重症患者多在发 病一周后出现呼吸困难和/或低 6 CN 111588850 A 说 明 书 4/18 页 氧血症，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综 合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒 和出凝血功能障碍等。值得 注意的是重型、危重型患者病程中可为中低热，甚至无明显发 热。轻型患 者仅表现为低热、轻微乏力等，无肺炎表现。 在实验室检查中，新型冠状病毒肺炎发病早期外周血白细胞总数正常 或减少，淋 巴细胞计数减少，部分患者可出现肝酶、乳酸脱氢酶(LDH)、 肌酶和肌红蛋白增高；部分危 重者可见肌钙蛋白增高。多数患者C反应蛋 白(CRP)和血沉升高，降钙素原正常。严重者D- 二聚体升高、外周血淋巴 细胞进行性减少。在鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、粪便等 标本 中可检测出新型冠状病毒核酸。 新型冠状病毒肺炎的胸部影像早期呈现多发小斑片影及间质改变，以 肺外带明 显。进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实 变，胸腔积液少见。 新型冠状病毒肺炎的临床分型可分为： (1)轻型。临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。 (2)普通型。具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。 (3)重型。符合下列任何一条：呼吸窘迫，M＞30次/分；静息状态 下，指氧饱和度≤ 93％；动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300mmHg (1mmHg＝0.133kPa)。 (4)危重型。符合以下情况之一者：出现呼吸衰竭，且需要机械通 气；出现休克；合 并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。 在本发明中，术语“治疗”包括治疗疾病，而且通常还包括减慢或逆 转疾病的进 展，预防或减慢与疾病有关的一种或更多种症状的发作，减少 和/或减轻与疾病有关的一 种或更多种症状，减少疾病和/或与其有关的任 何症状的严重性和/或持续时间和/或预防 疾病和/或与其相关的任何症状的 严重程度的进一步增加，预防、减少或逆转由疾病引起 的任何生理损害， 以及通常有益于正在治疗的患者的任何药理作用。 本发明的技术效果： 本发明证实了新型冠状病毒肺炎患者体内可产生高水平的炎症因子， 包括IL-6、 GM-CSF和IFN-γ。 在本发明中，通过对受试者进行“常规治疗 托珠单抗”的治疗方案， 证实了白细 胞介素-6(IL-6)受体抗体(例如托珠单抗)，特别是特定剂量 的妥珠单抗能够阻断IL-6引 起的新型冠状病毒患者的炎症反应，具体体现 为下述一种或多种的改善：C反应蛋白明显 下降；发热反应明显降低，体 温降至正常；免疫细胞数量增加，具体体现为外周白细胞和淋 巴细胞数量 明显回升，其有利于抗病毒反应；肺脏损伤减少，具体体现为氧合指数得 到改 善。 附图说明 图1：显示了新型冠状病毒感染患者的CD4 T细胞可产生高比例的 IL-6、GM-CSF和 IFN-γ； 图2：显示了新型冠状病毒感染患者的外周血单核细胞可高表达IL-6； 图3：显示了新型冠状病毒感染患者在接受托珠单抗治疗前和治疗后 的体温对 比。 图4：显示托珠单抗治疗前后新型冠状病毒肺炎患者的CT影像图。 7 CN 111588850 A 说 明 书 5/18 页 图5：为胸部CT扫描，显示了在接受托珠单抗治疗后，患者双肺均 显著缓解。(A-C) 在用托利珠单抗治疗之前，计算机断层摄影(CT)显示斑块 状和磨玻璃影。(D-F)胸部CT显 示在双肺中都有扩散浸润，但在使用托珠 单抗治疗后病灶明显吸收。图A、D为55岁男性患 者，其第一症状表现 为发热、咳嗽和痰，并且在托珠单抗治疗之后第5天吸收了病灶。图B和 E为82岁男性患者，其第一症状表现为发热，并且在托珠单抗治疗后第5 天吸收了病灶。图C 和F为32岁男性患者，其第一症状表现为发热、咳 嗽和痰，并且在托珠单抗治疗后第4天吸 收了病灶。 图6：为接受托珠单抗治疗之前和之后，21例COVID-19患者的CRP、 体温、吸氧浓度 和氧饱和度的值。(A)在用托珠单抗治疗之后，在大多数 患者(16/19，84.2％)中C-反应蛋 白(CRP)显著降低并恢复正常。(B)在用托 珠单抗治疗之后，所有21例患者的发热恢复正 常。(C-D)在治疗前，20例 患者需要氧疗，其中包括9例患者(45.0％)为高流量氧疗、7例患 者(35.0％) 为鼻导管、1例患者(5.0％)为面罩给氧、1例患者(5.0％)为无创通气和2例 患 者(10.0％)为有创通气。在托珠单抗治疗之后，15例患者(75.0％)在托珠 单抗之后降低了 他们的氧摄入，并且氧饱和度保持稳定。其中，1例患者 在第三天不需要接受进一步的氧 疗，因此吸氧浓度已标记为21％，与正常 空气中的氧气含量相似。图6B-D使用成对t检验分 析。
本发明提供了IL‑6受体抗体(例如托珠单抗)在制备用于治疗新型冠状病毒肺炎的药物中的用途。本发明还提供了一种用于治疗新型冠状病毒肺炎的药物组合物，其含有IL‑6受体抗体(例如托珠单抗)，以及药学上可接受的载体或辅料。IL‑6受体抗体能够改善氧合指数，显著降低受试 全部
背景技术：
1.关于新型冠状病毒的介绍： 研究人员通过全基因组测序和系统发育分析表明，2019-nCoV与人类 严重急性呼 吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)相关的β冠状 病毒截然不同，是一种新型冠状病 毒，属于冠状病毒家族，并被归类于beta 冠状病毒2b谱系；并且还发现2019-nCoV与蝙蝠冠 状病毒的同源性为96％， 因此推测蝙蝠是主要来源(Zhou，P .et al，A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin，Nature Online 3 February 2020)。2020年2月11日，国际病毒分类委员会(International Committee on Taxonomy of Viruses，ICTV)宣布，新型冠状病毒(2019-nCoV)的正 式分类 名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)。同日，世界卫生组织(WHO)宣 布，由这一病毒导致的疾病正式名称为 “COVID-19”。 2.新型冠状病毒患者表现细胞因子风暴相关的特征 细胞因子风暴综合征(CSS)越来越引起大家的关注。Farquhar和 Claireaux于 1952年在家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(fHLH)中首 CSS的标志是一种不受控制和功能失调的免疫反应，涉及淋巴细胞和 单核细胞等 的持续激活和扩增，它们分泌大量的炎症相关因子。ICU(重症 监护)患者与非ICU患者之间 的进一步比较表明，ICU患者的IL2，IL7， IL10，GCSF，IP10，MCP1，MIP1A和TNFα的血浆浓度 高于非ICU患者， 这表明细胞因子风暴与疾病严重程度有关(Chaolin Huang et al， Lancet January 24,2020)。新型冠状病毒患者的临床症状也呈现为细胞因子风暴相 关特 征，表现为发热、肝功能不全、淋巴细胞减少、凝血病、肾脏毒性等， 并且预示了不良的临床 结果。寻找能够有效控制“炎症因子风暴”治疗方法， 阻止病情向重症发展是减少重症、危 重症发生、降低死亡率的重要策略。 3.白细胞介素-6(IL-6)是细胞因子风暴综合征(CSS)的关键节点 白细胞介素-6(IL-6)已成为某些细胞因子风暴综合征(CSS)的关 键节点。IL-6是 一种经典的多功能细胞因子，参与炎症反应和发热反应， 具有类似激素的特性，影响体内 稳态。IL-6产生失调在多种炎症性疾病中 发挥重要的病理作用。IL-6受体具有膜结合IL-6 受体(mIL6R)和可溶性 IL-6受体(sIL-6R)两种形式。IL-6与sIL-6R结合形成复合物，进而 与细 胞膜上gp130结合，完成反式信号转导，发挥促炎作用(Simon A . Jones，Jürgen Scheller，and Stefan Rose-John .Therapeutic strategies for the clinical blockade of IL-6/gp130 signaling .The Journal of Clinical Investigation (2011))。 4 CN 111588850 A 说 明 书 2/18 页 4.IL-6受体抗体托珠单抗可以阻断IL-6R介导的信号转导和临床概 况 托珠单抗是免疫球蛋白IgG1亚型的重组人源化抗人IL-6受体单克隆 抗体，可以 特异性结合sIL-6R和mIL-6R，并抑制sIL-6R和mIL-6R介导 的信号转导。Roche和Chugai在 包括系统性幼年特发性关节炎、成年型关 节炎和多关节型幼年特发性关节炎的多个疾病 领域开展完成了静脉内托 珠单抗的临床有效性和安全性研究。 静脉内的托珠单抗8mg/kg已在包括日本和欧洲的超过70个国家被批 准用于RA (类风湿性关节炎)。在美国，静脉注射托珠单抗4mg/kg和8mg/kg 已被批准用于对抗TNF制 剂效果不佳的RA患者。此外，托珠单抗已在印 度和日本被批准用于巨大淋巴结增生。 2011年4月15日，美国食品与药品监理署(U.S.Food and Drug Administration) 批准单独使用托珠单抗或与氨基嘌呤联合治疗活性系统性 幼年特发性关节炎(sJIA)(TCZ ACTEMRA的US Package Insert(USPI)， 2011年4月)。2011年8月1日，托珠单抗在欧洲批准 用于治疗对NSAID 和全身性皮质类固醇治疗不佳的sJIA，托珠单抗可以在2岁及以上的患 者 中进行单独治疗或与MTX联合治疗(RoACTEMRA的产品特征摘要， Roche Resistration Limited 6Falcon Way Shire Park，Welwyn Garden City， AL71TW，英国，2010年6月4日)。 批准的剂量为体重小于30kg的sJIA 患者，每2周静脉注射一次12mg/kg；体重大于等于30kg 的患者，每两周 静脉注射8mg/kg。 基于在日本进行的3期临床研究MRA318JP，托珠单抗在日本批准用 于治疗多关节 型幼年特发性关节炎(pcJIA)。另外，进行的WAl9977的3 期研究，考查了托珠单抗在pcJIA 患者中年龄为2-17岁儿童的有效性、安 全性、PK和PD。
技术实现要素：
本发明首次公开了IL-6受体抗体(例如托珠单抗)可用于治疗新型冠 状病毒肺 炎。具体地，本发明提供了以下技术方案： 1 .IL-6受体抗体，优选托珠单抗(优选350-450mg，更优选单次药物 剂量单元为 350-450mg的托珠单抗)在制备用于治疗患有新型冠状病毒肺 炎的患者的药物或试剂盒中 的用途，优选地，所述患者为轻型患者，普通 型患者，重型患者或危重型患者。 2.根据上述1所述的用途，其中所述药物或试剂盒进一步包含抗病毒 制剂和任选 地中药制剂，其中当所述IL-6受体抗体存在于试剂盒中时，所 述IL-6受体抗体与抗病毒制 剂和任选地所述中药制剂同时、依次或分别施 用，其中所述中药制剂包括但不限于喜炎平 注射剂、血必净注射剂、参附 注射液和/或生脉注射液。 3.根据上述2所述的用途，其中，所述抗病毒制剂为α-干扰素(优 选单次药物剂量 单元为500万U的α-干扰素)、洛匹那韦/利托那韦(优选 单次药物剂量单元为200mg的洛匹 那韦，单次药用剂量单元的利托那韦为 50mg)或利巴韦林(优选单次药物剂量单元为500mg 的利巴韦林)；其中 优选地，所述α-干扰素的单次施用剂量为500万U剂量，每日2次； 所述洛匹那韦/ 利托那韦的单次施用剂量分别为200mg/50mg每粒，每日2 次；所述利巴韦林的单次施用剂 量为500mg/次，每日2-3次。 4.根据前述任一项所述的用途，其中，所述IL-6受体抗体为托珠单 抗。 5.根据上述4所述的用途，其中，所述托珠单抗的单次施用剂量为 350mg，360mg， 5 CN 111588850 A 说 明 书 3/18 页 370mg，380mg，390mg，400mg，410mg，420mg，430mg， 440mg或450mg，更优选400mg；优选地，所 述托珠单抗为适于静脉输注 的形式。 6.一种药物组合物或单次药物剂量单元(优选用于治疗新型冠状病毒 肺炎的患 者)，其含有IL-6受体抗体(优选350-450mg，更优选为350mg， 360mg，370mg，380mg，390mg， 400mg，410mg，420mg，430mg，440mg 或450mg，进一步优选400mg)，优选地，所述患者为轻型 患者，普通型 患者，重型患者或危重型患者。 7.根据上述6所述的药物组合物或单次药物剂量单元，其还包含抗病 毒制剂，以 及任选地糖皮质激素。 8.根据上述7所述的药物组合物或单次药物剂量单元，其中，所述抗 病毒制剂为 α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦或利巴韦林。 9.根据上述6-8任一项所述的药物组合物或单次药物剂量单元，其中， 所述IL-6 受体抗体为托珠单抗。 10.根据上述6所述的药物组合物或单次药物剂量单元，其还与中药 制剂联用，其 中所述中药制剂包括但不限于喜炎平注射剂、血必净注射剂、 参附注射液和/或生脉注射 液。 11.包含IL-6受体抗体的静脉施用器械的制品，其向新型冠状病毒肺 炎的患者施 用固定剂量的IL-6受体抗体(优选托珠单抗)，所述固定剂量 为350-450mg，优选为350mg， 360mg，370mg，380mg，390mg，400mg， 410mg，420mg，430mg，440mg或450mg，更优选400mg。 12 .治疗新型冠状病毒肺炎的患者的方法，其特征在于给予所述患者 350mg- 450mg的托珠单抗，优选400mg托珠单抗。 13.项目12所述的治疗新型冠状病毒肺炎的患者的方法，其中所述托 珠单抗与抗 病毒药物(如a-干扰素、洛匹那韦/利托那韦或利巴韦林)和/ 或抗炎药(如甲泼尼龙)联合 使用。 在本发明中，所选用的受试者为确诊新型冠状病毒肺炎的患者，包括 但不限于轻 型患者、普通型患者、重型患者或危重型患者；并且受试者的 血清白细胞介素6(IL-6)水平 高于正常参考区间(参考区间为＜7，单位 pg/m1)。 在本发明中，对受试者的治疗方案严格按照《新型冠状病毒肺炎诊疗 方案(第五 版或更新版)》的常规治疗；并且，除了给予常规治疗以外， 对受试者给予托珠单抗治疗，剂 量为350-450mg，优选350mg，360mg， 370mg，380mg，390mg，400mg，410mg，420mg，430mg， 440mg或450mg， 更优选剂量为400mg，输注时间为1小时。观察12小时内如仍有发热， 再追 加一次剂量(同前)，累计给药次数最多为2次。如体温正常则不再 使用。 本发明的术语 在本发明中，IL-6受体抗体为商购的单克隆抗体。具体地，所述IL-6 受体抗体为 商购的托珠单抗(例如购自罗氏)。 在本发明中，术语“单次药物剂量单元”表示在给药方案的时刻待给 药于病人的 包含IL-6受体抗体(特别是托珠单抗)的单次药物剂型，如安 瓿瓶(ampoule/ampule)，所述 安瓿瓶是用于盛装药液小型玻璃容器，容 量一般为1～25ml，常用于存放注射用药液。 在本发明中，新型冠状病毒肺炎的临床表现以发热、乏力、干咳为主 要表现。少数 患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等症状。重症患者多在发 病一周后出现呼吸困难和/或低 6 CN 111588850 A 说 明 书 4/18 页 氧血症，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综 合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒 和出凝血功能障碍等。值得 注意的是重型、危重型患者病程中可为中低热，甚至无明显发 热。轻型患 者仅表现为低热、轻微乏力等，无肺炎表现。 在实验室检查中，新型冠状病毒肺炎发病早期外周血白细胞总数正常 或减少，淋 巴细胞计数减少，部分患者可出现肝酶、乳酸脱氢酶(LDH)、 肌酶和肌红蛋白增高；部分危 重者可见肌钙蛋白增高。多数患者C反应蛋 白(CRP)和血沉升高，降钙素原正常。严重者D- 二聚体升高、外周血淋巴 细胞进行性减少。在鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、粪便等 标本 中可检测出新型冠状病毒核酸。 新型冠状病毒肺炎的胸部影像早期呈现多发小斑片影及间质改变，以 肺外带明 显。进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实 变，胸腔积液少见。 新型冠状病毒肺炎的临床分型可分为： (1)轻型。临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。 (2)普通型。具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。 (3)重型。符合下列任何一条：呼吸窘迫，M＞30次/分；静息状态 下，指氧饱和度≤ 93％；动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300mmHg (1mmHg＝0.133kPa)。 (4)危重型。符合以下情况之一者：出现呼吸衰竭，且需要机械通 气；出现休克；合 并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。 在本发明中，术语“治疗”包括治疗疾病，而且通常还包括减慢或逆 转疾病的进 展，预防或减慢与疾病有关的一种或更多种症状的发作，减少 和/或减轻与疾病有关的一 种或更多种症状，减少疾病和/或与其有关的任 何症状的严重性和/或持续时间和/或预防 疾病和/或与其相关的任何症状的 严重程度的进一步增加，预防、减少或逆转由疾病引起 的任何生理损害， 以及通常有益于正在治疗的患者的任何药理作用。 本发明的技术效果： 本发明证实了新型冠状病毒肺炎患者体内可产生高水平的炎症因子， 包括IL-6、 GM-CSF和IFN-γ。 在本发明中，通过对受试者进行“常规治疗 托珠单抗”的治疗方案， 证实了白细 胞介素-6(IL-6)受体抗体(例如托珠单抗)，特别是特定剂量 的妥珠单抗能够阻断IL-6引 起的新型冠状病毒患者的炎症反应，具体体现 为下述一种或多种的改善：C反应蛋白明显 下降；发热反应明显降低，体 温降至正常；免疫细胞数量增加，具体体现为外周白细胞和淋 巴细胞数量 明显回升，其有利于抗病毒反应；肺脏损伤减少，具体体现为氧合指数得 到改 善。 附图说明 图1：显示了新型冠状病毒感染患者的CD4 T细胞可产生高比例的 IL-6、GM-CSF和 IFN-γ； 图2：显示了新型冠状病毒感染患者的外周血单核细胞可高表达IL-6； 图3：显示了新型冠状病毒感染患者在接受托珠单抗治疗前和治疗后 的体温对 比。 图4：显示托珠单抗治疗前后新型冠状病毒肺炎患者的CT影像图。 7 CN 111588850 A 说 明 书 5/18 页 图5：为胸部CT扫描，显示了在接受托珠单抗治疗后，患者双肺均 显著缓解。(A-C) 在用托利珠单抗治疗之前，计算机断层摄影(CT)显示斑块 状和磨玻璃影。(D-F)胸部CT显 示在双肺中都有扩散浸润，但在使用托珠 单抗治疗后病灶明显吸收。图A、D为55岁男性患 者，其第一症状表现 为发热、咳嗽和痰，并且在托珠单抗治疗之后第5天吸收了病灶。图B和 E为82岁男性患者，其第一症状表现为发热，并且在托珠单抗治疗后第5 天吸收了病灶。图C 和F为32岁男性患者，其第一症状表现为发热、咳 嗽和痰，并且在托珠单抗治疗后第4天吸 收了病灶。 图6：为接受托珠单抗治疗之前和之后，21例COVID-19患者的CRP、 体温、吸氧浓度 和氧饱和度的值。(A)在用托珠单抗治疗之后，在大多数 患者(16/19，84.2％)中C-反应蛋 白(CRP)显著降低并恢复正常。(B)在用托 珠单抗治疗之后，所有21例患者的发热恢复正 常。(C-D)在治疗前，20例 患者需要氧疗，其中包括9例患者(45.0％)为高流量氧疗、7例患 者(35.0％) 为鼻导管、1例患者(5.0％)为面罩给氧、1例患者(5.0％)为无创通气和2例 患 者(10.0％)为有创通气。在托珠单抗治疗之后，15例患者(75.0％)在托珠 单抗之后降低了 他们的氧摄入，并且氧饱和度保持稳定。其中，1例患者 在第三天不需要接受进一步的氧 疗，因此吸氧浓度已标记为21％，与正常 空气中的氧气含量相似。图6B-D使用成对t检验分 析。
