技术摘要：
本发明提供了一种喹啉酰胺的喹啉骨架选择性C5卤化的方法，所述方法为：在装配有电极的反应容器中，加入底物(II)、卤化试剂(同时也作为电解质)、反应溶剂，在25‑80℃下以5‑15mA恒流搅拌反应反应5‑90min，之后反应液经后处理得到产物(I)；本发明方法具有绿色友好、简 全部
背景技术：
喹啉结构骨架在天然产物和生物活性分子中非常常见。经常发现喹啉骨架的对位 苯基上被卤化，在许多药物中具有该结构，具有广泛的生物学活性。特别是，在许多具有生 物活性的天然产品和药品中包含喹啉骨架，如羟基氯喹、克罗基喹啉、碘喹啉等等，卤代喹 啉是众多生物和药理天然产物及上市药物中最重要的骨架之一。同时，卤化喹啉类衍生物 也是构建药物或活性物质的关键中间体。因此，如何快速有效地进行合成卤化喹啉酰胺类 化合物一直是研究者们关注的热点。 传统上，卤化反应可以通过卤素或其他卤化试剂的亲电芳香族取代，直接邻位金 属化，然后卤素猝灭或桑迈耶反应来实现。但这些方法存在反应条件苛刻、产率低、卤化过 度以及反应过程危险等问题。在现代有机合成中，C-H官能团化因其所具有的底物无需预官 能团化，原子效应高等特点而受到有机化学家的广泛关注。因此利用该方法直接进行C- halogen官能团化也就成为一类有效的合成方法。 2013年Stahl课题组首次报道了以LiCl作为卤化试剂，铜催化的喹啉酰胺的喹啉 环的C5氯化反应；2015年，Xie课题组以氯化铜和氯化钯作为催化剂，两种方法来进行喹啉 酰胺底物的氯化反应；2016年Zhang课题组利用卤化钠作为卤化试剂，相对昂贵的氧化剂 PhI(OAc)2开发了一种铜催化的的卤化反应；同年，Li课题组以廉价的氯化钠和溴化钠作为 卤化试剂，Oxone作为氧化剂，室温下实现喹啉酰胺的C5位的氯化和溴化反应等等。 这些方法或采用了有毒有害试剂、大量氧化剂和金属催化剂，不符合绿色化学的 要求。因此，开发一种避免使用金属催化剂和氧化剂，且绿色环保的选择性C5卤化喹啉酰胺 化合物的合成方法十分必要。本发明采用电化学的方法合成C5卤化喹啉酰胺化合物，与之 前报道的方法相比，本发明不使用氧化剂和金属催化剂，收率高，反应条件更温和。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种合成C5卤化喹啉酰胺化合物的新方法，本发明方法具有 绿色友好、简便高效的特点。 本发明的技术方案如下： 一种喹啉酰胺的喹啉骨架选择性C5卤化的方法，所述方法为： 在装配有电极的反应容器中，加入底物(II)、卤化试剂、反应溶剂，在25-80℃(优 选50℃) 下以5-15mA(优选15mA)恒流搅拌反应反应5-90min(优选60min)，之后反应液经后 处理得到产物(I)； 所述电极为C( )-Pt(-)、C( )-C(-)或Pt( )-Pt(-)，优选C( )-Pt(-)； 所述底物(II)与卤化试剂的物质的量比为1：1.5； 所述卤化试剂同时也作为电解质，选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘 3 CN 111592489 A 说 明 书 2/10 页 化铵； 所述溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃 中的一种或两者以上任意比例的混合溶剂，优选乙腈； 所述溶剂的体积用量以底物(II)的物质的量计为2～10mL/mmol，优选5mL/mmol； 所述后处理的方法为：反应结束后，反应液减压浓缩，以石油醚：乙酸乙酯体积比 为20：1的混合液为展开剂，经柱层析分离得到产物(I)； 式(I)或(II)中， R1为C5-C10芳基、取代C5-C10芳基或C4-C6芳杂环，所述取代C5-C10芳基的芳环上 被1个取代基单取代，所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；优选的，所述R1为苯 基、邻甲基苯基、间甲基苯基、邻氯苯基、间溴苯基、对甲氧基苯基或噻吩； X为Cl、Br或I。 本发明所得化合物(I)的结构经1H NMR、13C NMR方法表征并得以确认。 本发明的有益效果：现有技术中采用了有毒有害试剂、大量氧化剂和金属催化剂， 不符合绿色化学的要求。本发明采用电化学的方法合成C5卤化喹啉酰胺化合物，不使用大 量氧化剂和金属催化剂，产物收率高，反应条件更温和，底物适用性广，符合绿色化学的要 求。
本发明提供了一种喹啉酰胺的喹啉骨架选择性C5卤化的方法，所述方法为：在装配有电极的反应容器中，加入底物(II)、卤化试剂(同时也作为电解质)、反应溶剂，在25‑80℃下以5‑15mA恒流搅拌反应反应5‑90min，之后反应液经后处理得到产物(I)；本发明方法具有绿色友好、简 全部
背景技术：
喹啉结构骨架在天然产物和生物活性分子中非常常见。经常发现喹啉骨架的对位 苯基上被卤化，在许多药物中具有该结构，具有广泛的生物学活性。特别是，在许多具有生 物活性的天然产品和药品中包含喹啉骨架，如羟基氯喹、克罗基喹啉、碘喹啉等等，卤代喹 啉是众多生物和药理天然产物及上市药物中最重要的骨架之一。同时，卤化喹啉类衍生物 也是构建药物或活性物质的关键中间体。因此，如何快速有效地进行合成卤化喹啉酰胺类 化合物一直是研究者们关注的热点。 传统上，卤化反应可以通过卤素或其他卤化试剂的亲电芳香族取代，直接邻位金 属化，然后卤素猝灭或桑迈耶反应来实现。但这些方法存在反应条件苛刻、产率低、卤化过 度以及反应过程危险等问题。在现代有机合成中，C-H官能团化因其所具有的底物无需预官 能团化，原子效应高等特点而受到有机化学家的广泛关注。因此利用该方法直接进行C- halogen官能团化也就成为一类有效的合成方法。 2013年Stahl课题组首次报道了以LiCl作为卤化试剂，铜催化的喹啉酰胺的喹啉 环的C5氯化反应；2015年，Xie课题组以氯化铜和氯化钯作为催化剂，两种方法来进行喹啉 酰胺底物的氯化反应；2016年Zhang课题组利用卤化钠作为卤化试剂，相对昂贵的氧化剂 PhI(OAc)2开发了一种铜催化的的卤化反应；同年，Li课题组以廉价的氯化钠和溴化钠作为 卤化试剂，Oxone作为氧化剂，室温下实现喹啉酰胺的C5位的氯化和溴化反应等等。 这些方法或采用了有毒有害试剂、大量氧化剂和金属催化剂，不符合绿色化学的 要求。因此，开发一种避免使用金属催化剂和氧化剂，且绿色环保的选择性C5卤化喹啉酰胺 化合物的合成方法十分必要。本发明采用电化学的方法合成C5卤化喹啉酰胺化合物，与之 前报道的方法相比，本发明不使用氧化剂和金属催化剂，收率高，反应条件更温和。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种合成C5卤化喹啉酰胺化合物的新方法，本发明方法具有 绿色友好、简便高效的特点。 本发明的技术方案如下： 一种喹啉酰胺的喹啉骨架选择性C5卤化的方法，所述方法为： 在装配有电极的反应容器中，加入底物(II)、卤化试剂、反应溶剂，在25-80℃(优 选50℃) 下以5-15mA(优选15mA)恒流搅拌反应反应5-90min(优选60min)，之后反应液经后 处理得到产物(I)； 所述电极为C( )-Pt(-)、C( )-C(-)或Pt( )-Pt(-)，优选C( )-Pt(-)； 所述底物(II)与卤化试剂的物质的量比为1：1.5； 所述卤化试剂同时也作为电解质，选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘 3 CN 111592489 A 说 明 书 2/10 页 化铵； 所述溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃 中的一种或两者以上任意比例的混合溶剂，优选乙腈； 所述溶剂的体积用量以底物(II)的物质的量计为2～10mL/mmol，优选5mL/mmol； 所述后处理的方法为：反应结束后，反应液减压浓缩，以石油醚：乙酸乙酯体积比 为20：1的混合液为展开剂，经柱层析分离得到产物(I)； 式(I)或(II)中， R1为C5-C10芳基、取代C5-C10芳基或C4-C6芳杂环，所述取代C5-C10芳基的芳环上 被1个取代基单取代，所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；优选的，所述R1为苯 基、邻甲基苯基、间甲基苯基、邻氯苯基、间溴苯基、对甲氧基苯基或噻吩； X为Cl、Br或I。 本发明所得化合物(I)的结构经1H NMR、13C NMR方法表征并得以确认。 本发明的有益效果：现有技术中采用了有毒有害试剂、大量氧化剂和金属催化剂， 不符合绿色化学的要求。本发明采用电化学的方法合成C5卤化喹啉酰胺化合物，不使用大 量氧化剂和金属催化剂，产物收率高，反应条件更温和，底物适用性广，符合绿色化学的要 求。
