技术摘要：
本发明公开了2S,4R,2’S‑伊曲康唑异构体在制备治疗鳞状非小细胞肺癌药物中的应用，2S,4R,2’S‑伊曲康唑异构体在制备治疗鳞状非小细胞肺癌药物中的应用中表现出较好的抑瘤效果，且2S,4R,2’S‑伊曲康唑在人体中显示了对鳞状非小细胞肺癌的积极治疗作用，2S,4R,2’S‑  全部
背景技术：
： 伊曲康唑，英文名称为Itraconazole，，中文化学名：(±)-顺-4-[4-[4-[4-[[2- (2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1基-1-甲基)-1，3-二噁烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌 嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮。伊曲康唑是具有三个手性中 心，共四对对映体按照1:1:1:1比例混合的外消旋混合物。伊曲康唑原是合成唑类广谱抗真 菌药，用于深部真菌所引起的系统感染，也可用于念珠菌病和曲菌病。抗真菌临床使用的是 其结构中二氧环戊烷上4个顺式异构体的混合物，对应为2S,4R,2’S-伊曲康唑、2S,4R,2’R- 伊曲康唑、2R,4S,2’S-伊曲康唑及2R,4S,2’R-伊曲康唑。为避免混合物临床应用的不利影 响，美国专利US5,474,997公开了采用手性纯异构体2R4S伊曲康唑治疗局部和全身真菌、酵 母菌和皮肤霉菌感染的方法及组合物，国际专利第9416701号也公开了采用2S4R伊曲康唑 治疗真菌、酵母菌和霉菌感染的方法及组合物。中国专利公开号：CN101711156公开了伊曲 康唑手性纯异构体(4S-顺式-伊曲康唑)的预防和治疗血管新生相关疾病的方法，伊曲康唑 异构体可以抑制肿瘤新生血管。中国专利公开号CN105061411A公开了一种光学异构体2S, 4R,2’S-伊曲康唑晶型及制备方法与应用，不仅可用于抗真菌感染，还是一种有效的mTOR抑 制剂，因此还可用于各种肿瘤(如非小细胞肺癌、前列腺癌等)的治疗。中国专利公开号 CN102319260A公开了一种顺铂联合伊曲康唑异构体在制备治疗肺癌药物中的应用，2S4R伊 曲康唑与顺铂联合使用时，在没有增加顺铂使用剂量情况，肺癌治疗效果显著提高，而副作 用不会显著增加。
技术实现要素：
： 本发明的第一个目的是提供2S,4R ,2’S-伊曲康唑异构体在制备治疗鳞状非小细 胞肺癌药物中的应用。 本发明是通过以下技术方案予以实现的： 2S,4R,2’S-伊曲康唑异构体在制备治疗鳞状非小细胞肺癌药物中的应用。 所述药物包括2S,4R ,2’S-伊曲康唑异构体或其游离碱形式或药学上可接受的盐 和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。 药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸 收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。 所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹 剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。 本发明还保护2S,4R ,2’S-伊曲康唑联合吉西他滨/铂类药物例如卡铂、顺铂等在 制备治疗鳞状非小细胞肺癌药物中的应用。2S,4R ,2’S-伊曲康唑的剂量为每天400mg～ 3 CN 111603470 A 说　明　书 2/9 页 600mg。 本发明还保护2S,4R,2’S-伊曲康唑联合包含紫杉醇活性成分的药物/铂类药物例 如卡铂、顺铂等在制备治疗鳞状非小细胞肺癌药物中的应用。2S,4R,2’S-伊曲康唑的剂量 为每天400mg～600mg。所述包含紫杉醇活性成分的药物包括紫杉醇和白蛋白紫杉醇。 本发明还保护一种抗鳞状非小细胞肺癌药物，包括2S,4R,2’S-伊曲康唑或其游离 碱形式或药学上可接受的盐。 特别地，还包括吉西他滨或包含紫杉醇活性成分的药物和铂类药物例如卡铂、顺 铂等。 还包括各自药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。 本发明的有益效果如下： 1)2S,4R ,2’S-伊曲康唑异构体在制备治疗鳞状非小细胞肺癌药物中的应用中表 现出较好的抑瘤效果，且抑瘤效果要好于临床阳性药物顺铂Cisplatin。 2)2S,4R,2’S-伊曲康唑在人体中显示了对鳞状非小细胞肺癌的积极治疗作用。 3)2S,4R ,2’S-伊曲康唑联合吉西他滨与卡铂或联合紫杉醇与卡铂用药治疗鳞状 非小细胞肺癌产生了显著的协同增效作用。 附图说明： 图1：实施例1中人源肺癌PDX模型LUPF020中异构体C和顺铂的抑制曲线。 图2：实施例1中人源肺癌PDX模型LUPF023中异构体C和顺铂的抑制曲线。 图3：实施例1中人源肺癌PDX模型LUPF045中异构体C和顺铂的抑制曲线。 图4：实施例1中人源肺癌PDX模型LUPF048中异构体C和顺铂的抑制曲线。 图5：实施例1中人源肺癌PDX模型LUPF054中异构体C和顺铂的抑制曲线。 图6：实施例1中人源肺癌PDX模型LUPF020中伊曲康唑、异构体C、异构体A、异构体B 和异构体D的抑制曲线。 图7：实施例1中人源肺癌PDX模型LUPF045中伊曲康唑、异构体C、异构体A、异构体B 和异构体D的抑制曲线。 图8：实施例1中人源肺癌PDX模型LUPF054中伊曲康唑、异构体C、异构体A、异构体B 和异构体D的抑制曲线。 图9：实施例2中人源肺癌裸鼠模型LUPF020中顺铂和高、中、低剂量的异构体C实验 期间各组小鼠的平均肿瘤体积曲线。 图10：实施例2中人源肺癌裸鼠模型LUPF045中顺铂和高、中、低剂量的异构体C实 验期间各组小鼠的平均肿瘤体积曲线。 图11：实施例2中人源肺癌裸鼠模型LUPF054中顺铂和高、中、低剂量的异构体C实 验期间各组小鼠的平均肿瘤体积曲线。