技术摘要：
本发明公开了一系列带有脂肪环结构的化合物，及其在制备RET激酶抑制剂的应用。具体公开了式(Ι)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
背景技术：
RET蛋白是一个受体酪氨酸激酶RTK，同时也是一个跨膜的糖蛋白，由位于10号染 色体上的原癌基因RET(REarranged during Transfection)表达，在胚胎阶段的肾脏和肠 神经系统的发育中起着重要作用，另外在多种组织内稳态也很关键，如神经元、神经内分 泌、造血组织和男性生殖细胞等。和其他的RTK不同，RET并不是直接结合到配体分子：如神 经导向素(artemin)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、neurturin和persephin，这些都 是属于GNDF家族配体(GFLs)。这些配体GFLs通常结合到GDNF家族受体α(GFRα)，形成的 GFLs-GFRα复合物介导了RET蛋白的自二聚化，引起胞内结构域上酪氨酸的反式自磷酸化反 应，招募相关接头蛋白，激活细胞增殖等信号传导的级联反应，相关的信号通路包括MAPK、 PI3K、JAK-STAT、PKA、PKC等等。 RET的致癌激活机制主要有两个：一是染色体的重排产生了新的融合蛋白，通常是 RET的激酶结构域和包含自二聚化结构域的蛋白融合；二就是RET突变直接或间接的激活了 RET的激酶活性。这些体细胞或生殖细胞水平的改变涉及多种癌症的发病机制。5％-10％的 乳头状甲状腺癌患者存在RET染色体重排；而在髓样性甲状腺髓样癌中发现有60％存在RET 点突变；在所有NSCLC患者中，大概有1-2％的具有RET融合蛋白，其中KIF5B-RET最为多见。 总之，在多种肿瘤和胃肠道紊乱如过敏性肠道综合症中均发现异常的RET表达或 激活。因此RET抑制剂在肿瘤或肠道紊乱疾病中具有潜在的临床价值。
技术实现要素：
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐， 其中， 选自单键和双键，当 为双键时T1为CH，当 为单键时T1选自CH和N； D1为C1-3烷基； D2为C1-3烷基； 5 CN 111592538 A 说 明 书 2/15 页 R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-10烷基和C6-10芳基，所述C1-10烷基或C6-10芳基分别独立地任 选被1、2或3个Ra取代； R2选自H、C1-3烷基、C2-4炔基、C2-4烯基和CN，所述C1-3烷基、C2-4炔基或C2-4烯基分别 独立地任选被1、2或3个Rb取代； R3选自H、F、Cl、Br、I和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rc取代； R4选自H和C1-3烷基；所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代； L1选自单键、C1-3烷基、-C(＝O)N(R4)-和-C(＝O)-O-，所述C1-3烷基或、-C(＝O)N (R4)任选被1、2或3个Re取代； Ra、Rb、Rc、Rd、Re分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、CN和CH3。 本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐， 其中， 选自单键和双键； T1选自CH和N； D1为C1-3烷基； D2为C1-3烷基； R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-10烷基和C6-10芳基，所述C1-10烷基或C6-10芳基分别独立地任 选被1、2或3个Ra取代； R2选自H、C1-3烷基、C2-4炔基、C2-4烯基和CN，所述C1-3烷基、C2-4炔基或C2-4烯基分别 独立地任选被1、2或3个Rb取代； R3选自H、F、Cl、Br、I和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rc取代； R4选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代； L1选自单键、C1-3烷基、-C(＝O)N(R4)-和-C(＝O)-O-，所述C1-3烷基或-C(＝O)N(R4) 任选被1、2或3个Re取代； Ra、Rb、Rc、Rd、Re分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、CN和CH3。 本发明的一些方案中，上述结构单元 选自 其他变量如本 发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基和苯基，所述C1-6烷基或 苯基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。本发明的一些方案中， 6 CN 111592538 A 说 明 书 3/15 页 上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、-CH(CH3)2、 所述C1-3烷基、 分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、-CH(CH3)2、 所述CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、-CH(CH3)2、 分别独立地任选 被1、2或3个Ra取代 本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、 其他变量 如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R2选自H、CH2CH2、 和CN，所述CH2CH3、 分别独立地任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R2选自H、CH2CH3、 和CN，所述CH2CH3、 分别独立地任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R2选自CN，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、 所述 CH3、CH2CH3、 分别独立地任选被1、2或3个Rc取代，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I和CH3，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R4选自H、CH3、CH2CH3、 所述CH3、CH2CH3、 分别独立地任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R4选自H，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述L1选自 -CH2-和-CH2CH2-，所述 -CH2- 或-CH2CH2-分别独立地任选被1、2或3个Re取代，其他变量如本发明所定义。 7 CN 111592538 A 说 明 书 4/15 页 本发明的一些方案中，上述L1选自 和-CH2-，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述结构单元 选自 其他变 量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述结构单元 选自 其他变量如本发明 所定义。 本发明的一些方案中，上述结构单元 选自 其他变量如本发明 所定义。 本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自 其中，R1、R2、R3、L1如本发明所定义； 选自单键或双键，其他变量如本发明所定义。 8 CN 111592538 A 说 明 书 5/15 页 其中，R1、R2、R3、L1如本发明所定义； 选自单键和双键，其他变量如本发明所定义。 本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。 本发明提供了下式化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自 本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自 本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自 本发明提供一种药物组合物，包括治疗有效量的上述化合物、其异构体或其药学 上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。 本发明还提供了上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备制备RET激 酶抑制剂的应用。 本发明还提供了上述的组合物在制备RET激酶抑制剂的应用。 定义和说明 除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语 或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的 9 CN 111592538 A 说 明 书 6/15 页 含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。 这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂 型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有 过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。 术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代 基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可 以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方 式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。 当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中 用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成 盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷 酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括 如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、 邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的1酸；还包括氨基酸(如 精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸 性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。 本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方 法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游 离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。 本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类 化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和( )-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、 (D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富 集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不 对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。 除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异 构体。 除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子 单键不能自由旋转而引起。 除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分 子间为非镜像的关系的立体异构体。 除非另有说明，“(D)”或者“( )”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者 “(±)”表示外消旋。 除非另有说明，用楔形实线键 和楔形虚线键 表示一个立体中心的绝对 构型，用直形实线键 和直形虚线键 表示立体中心的相对构型，用波浪线 表示楔形实线键 或楔形虚线键 或用波浪线 表示直形实线键 和直 形虚线键 本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构 体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异 10 CN 111592538 A 说 明 书 7/15 页 构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体 (proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁 移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实 例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。 除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者 “对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含 量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等 于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或 者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或 者大于等于99.9％。 除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相 对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映 体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。 可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)- 异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成 或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂 开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如 羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常 规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构 体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍 生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。 本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原 子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又 例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比 于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰 期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的 范围之内。 术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并 且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。 术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包 括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代 基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取 代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可 以实现的基础上可以是任意的。 当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况 下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地 至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组 合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。 11 CN 111592538 A 说 明 书 8/15 页 当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。 当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代 表单键时表示该结构实际上是A-Z。 当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该 结构实际上是A。 除非另有规定，术语“C1-10烷基”用于表示直链或支链的由1至10个碳原子组成的 饱和碳氢基团。所述C1-10烷基包括C1-10、C1-9、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C10、C8、 C7、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-10烷基 的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基， 异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基、庚基、辛基等。 除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱 和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如 甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基 (Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包 括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。 除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱 和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基) 或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基 和异丙基)等。 除非另有规定，“C2-4烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2 至4个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-4烯基包括 C2-3、C4、C3和C2烯基等；所述C2-4烯基可以是一价、二价或者多价。C2-4烯基的实例包括但不限 于乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁间二烯基等。除非另有规定，“C2-3烯基”用于表示直链或支链 的包含至少一个碳-碳双键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团 的任何位置上。所述C2-3烯基包括C3和C2烯基；所述C2-3烯基可以是一价、二价或者多价。C2-3 烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基等。 除非另有规定，“C2-4炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2 至4个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-4炔基包括 C2-3、C4、C3和C2炔基等。其可以是一价、二价或者多价。C2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基、 丙炔基、丁炔基等。 除非另有规定，本发明术语“C6-10芳环”和“C6-10芳基”可以互换使用，术语“C6-10芳 环”或“C6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可 以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者 多价，C6-10芳基包括C6-9、C9、C10和C6芳基等。C6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括 1-萘基和2-萘基等)。 除非另有规定，Cn-n m或Cn-Cn m包括n至n m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包 括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n m中的任何一个范围，例如C1-12包 括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n m元表示环上原子数为n 至n m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元 12 CN 111592538 A 说 明 书 9/15 页 环、和12元环，也包括n至n m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6 元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。 除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、 氯、溴或碘原子。 术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反 应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯 基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙 酰氧基等等。 术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语 “氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括 但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰 基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基 甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅 烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基 副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例 如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二 苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基 (TBS)等等。 本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下 面列举的
本发明公开了一系列带有脂肪环结构的化合物，及其在制备RET激酶抑制剂的应用。具体公开了式(Ι)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
背景技术：
RET蛋白是一个受体酪氨酸激酶RTK，同时也是一个跨膜的糖蛋白，由位于10号染 色体上的原癌基因RET(REarranged during Transfection)表达，在胚胎阶段的肾脏和肠 神经系统的发育中起着重要作用，另外在多种组织内稳态也很关键，如神经元、神经内分 泌、造血组织和男性生殖细胞等。和其他的RTK不同，RET并不是直接结合到配体分子：如神 经导向素(artemin)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、neurturin和persephin，这些都 是属于GNDF家族配体(GFLs)。这些配体GFLs通常结合到GDNF家族受体α(GFRα)，形成的 GFLs-GFRα复合物介导了RET蛋白的自二聚化，引起胞内结构域上酪氨酸的反式自磷酸化反 应，招募相关接头蛋白，激活细胞增殖等信号传导的级联反应，相关的信号通路包括MAPK、 PI3K、JAK-STAT、PKA、PKC等等。 RET的致癌激活机制主要有两个：一是染色体的重排产生了新的融合蛋白，通常是 RET的激酶结构域和包含自二聚化结构域的蛋白融合；二就是RET突变直接或间接的激活了 RET的激酶活性。这些体细胞或生殖细胞水平的改变涉及多种癌症的发病机制。5％-10％的 乳头状甲状腺癌患者存在RET染色体重排；而在髓样性甲状腺髓样癌中发现有60％存在RET 点突变；在所有NSCLC患者中，大概有1-2％的具有RET融合蛋白，其中KIF5B-RET最为多见。 总之，在多种肿瘤和胃肠道紊乱如过敏性肠道综合症中均发现异常的RET表达或 激活。因此RET抑制剂在肿瘤或肠道紊乱疾病中具有潜在的临床价值。
技术实现要素：
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐， 其中， 选自单键和双键，当 为双键时T1为CH，当 为单键时T1选自CH和N； D1为C1-3烷基； D2为C1-3烷基； 5 CN 111592538 A 说 明 书 2/15 页 R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-10烷基和C6-10芳基，所述C1-10烷基或C6-10芳基分别独立地任 选被1、2或3个Ra取代； R2选自H、C1-3烷基、C2-4炔基、C2-4烯基和CN，所述C1-3烷基、C2-4炔基或C2-4烯基分别 独立地任选被1、2或3个Rb取代； R3选自H、F、Cl、Br、I和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rc取代； R4选自H和C1-3烷基；所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代； L1选自单键、C1-3烷基、-C(＝O)N(R4)-和-C(＝O)-O-，所述C1-3烷基或、-C(＝O)N (R4)任选被1、2或3个Re取代； Ra、Rb、Rc、Rd、Re分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、CN和CH3。 本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐， 其中， 选自单键和双键； T1选自CH和N； D1为C1-3烷基； D2为C1-3烷基； R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-10烷基和C6-10芳基，所述C1-10烷基或C6-10芳基分别独立地任 选被1、2或3个Ra取代； R2选自H、C1-3烷基、C2-4炔基、C2-4烯基和CN，所述C1-3烷基、C2-4炔基或C2-4烯基分别 独立地任选被1、2或3个Rb取代； R3选自H、F、Cl、Br、I和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rc取代； R4选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代； L1选自单键、C1-3烷基、-C(＝O)N(R4)-和-C(＝O)-O-，所述C1-3烷基或-C(＝O)N(R4) 任选被1、2或3个Re取代； Ra、Rb、Rc、Rd、Re分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、CN和CH3。 本发明的一些方案中，上述结构单元 选自 其他变量如本 发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基和苯基，所述C1-6烷基或 苯基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。本发明的一些方案中， 6 CN 111592538 A 说 明 书 3/15 页 上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、-CH(CH3)2、 所述C1-3烷基、 分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、-CH(CH3)2、 所述CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、-CH(CH3)2、 分别独立地任选 被1、2或3个Ra取代 本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、 其他变量 如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R2选自H、CH2CH2、 和CN，所述CH2CH3、 分别独立地任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R2选自H、CH2CH3、 和CN，所述CH2CH3、 分别独立地任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R2选自CN，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、 所述 CH3、CH2CH3、 分别独立地任选被1、2或3个Rc取代，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I和CH3，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R4选自H、CH3、CH2CH3、 所述CH3、CH2CH3、 分别独立地任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述R4选自H，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述L1选自 -CH2-和-CH2CH2-，所述 -CH2- 或-CH2CH2-分别独立地任选被1、2或3个Re取代，其他变量如本发明所定义。 7 CN 111592538 A 说 明 书 4/15 页 本发明的一些方案中，上述L1选自 和-CH2-，其他变量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述结构单元 选自 其他变 量如本发明所定义。 本发明的一些方案中，上述结构单元 选自 其他变量如本发明 所定义。 本发明的一些方案中，上述结构单元 选自 其他变量如本发明 所定义。 本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自 其中，R1、R2、R3、L1如本发明所定义； 选自单键或双键，其他变量如本发明所定义。 8 CN 111592538 A 说 明 书 5/15 页 其中，R1、R2、R3、L1如本发明所定义； 选自单键和双键，其他变量如本发明所定义。 本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。 本发明提供了下式化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自 本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自 本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自 本发明提供一种药物组合物，包括治疗有效量的上述化合物、其异构体或其药学 上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。 本发明还提供了上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备制备RET激 酶抑制剂的应用。 本发明还提供了上述的组合物在制备RET激酶抑制剂的应用。 定义和说明 除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语 或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的 9 CN 111592538 A 说 明 书 6/15 页 含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。 这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂 型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有 过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。 术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代 基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可 以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方 式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。 当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中 用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成 盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷 酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括 如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、 邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的1酸；还包括氨基酸(如 精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸 性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。 本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方 法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游 离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。 本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类 化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和( )-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、 (D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富 集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不 对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。 除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异 构体。 除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子 单键不能自由旋转而引起。 除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分 子间为非镜像的关系的立体异构体。 除非另有说明，“(D)”或者“( )”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者 “(±)”表示外消旋。 除非另有说明，用楔形实线键 和楔形虚线键 表示一个立体中心的绝对 构型，用直形实线键 和直形虚线键 表示立体中心的相对构型，用波浪线 表示楔形实线键 或楔形虚线键 或用波浪线 表示直形实线键 和直 形虚线键 本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构 体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异 10 CN 111592538 A 说 明 书 7/15 页 构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体 (proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁 移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实 例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。 除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者 “对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含 量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等 于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或 者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或 者大于等于99.9％。 除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相 对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映 体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。 可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)- 异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成 或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂 开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如 羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常 规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构 体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍 生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。 本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原 子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又 例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比 于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰 期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的 范围之内。 术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并 且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。 术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包 括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代 基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取 代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可 以实现的基础上可以是任意的。 当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况 下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地 至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组 合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。 11 CN 111592538 A 说 明 书 8/15 页 当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。 当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代 表单键时表示该结构实际上是A-Z。 当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该 结构实际上是A。 除非另有规定，术语“C1-10烷基”用于表示直链或支链的由1至10个碳原子组成的 饱和碳氢基团。所述C1-10烷基包括C1-10、C1-9、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C10、C8、 C7、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-10烷基 的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基， 异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基、庚基、辛基等。 除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱 和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如 甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基 (Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包 括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。 除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱 和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基) 或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基 和异丙基)等。 除非另有规定，“C2-4烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2 至4个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-4烯基包括 C2-3、C4、C3和C2烯基等；所述C2-4烯基可以是一价、二价或者多价。C2-4烯基的实例包括但不限 于乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁间二烯基等。除非另有规定，“C2-3烯基”用于表示直链或支链 的包含至少一个碳-碳双键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团 的任何位置上。所述C2-3烯基包括C3和C2烯基；所述C2-3烯基可以是一价、二价或者多价。C2-3 烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基等。 除非另有规定，“C2-4炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2 至4个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-4炔基包括 C2-3、C4、C3和C2炔基等。其可以是一价、二价或者多价。C2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基、 丙炔基、丁炔基等。 除非另有规定，本发明术语“C6-10芳环”和“C6-10芳基”可以互换使用，术语“C6-10芳 环”或“C6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可 以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者 多价，C6-10芳基包括C6-9、C9、C10和C6芳基等。C6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括 1-萘基和2-萘基等)。 除非另有规定，Cn-n m或Cn-Cn m包括n至n m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包 括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n m中的任何一个范围，例如C1-12包 括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n m元表示环上原子数为n 至n m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元 12 CN 111592538 A 说 明 书 9/15 页 环、和12元环，也包括n至n m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6 元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。 除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、 氯、溴或碘原子。 术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反 应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯 基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙 酰氧基等等。 术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语 “氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括 但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰 基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基 甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅 烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基 副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例 如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二 苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基 (TBS)等等。 本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下 面列举的
