技术摘要：
一种光催化制备人工角膜中心部的方法，本发明主要解决的是人工角膜光学中心在植入后会出现钙质沉淀、细胞吸附、蛋白吸附、传统反应步骤复杂、体系溶剂种类繁多、反应温度较高等问题。本发明提供的技术方案采用的人工角膜光学中心部用修饰液，所述的修饰液包括有：甲基 全部
背景技术：
据最新统计，角膜盲是一种全球第九大的致盲性眼病。据美国眼库协会统计，全球 大约有5000-6000万角膜病患者，而每年实施角膜移植手术约10万例，其中有13％的病例移 植失败。在中国，角膜盲患者大概有400万人，为国内第二大失明疾病，80％的患者可以通过 异体角膜移植复明。然而，我国角膜供体的短缺远远不能满足角膜移植术的需求。目前，中 国有近30家眼库，但现有角膜库存不断枯竭。包括使用进口角膜在内，我国角膜移植术仅 5000-6000例。随着国家对进口器官组织的管控，角膜供体将严重不足。另外，在接受角膜严 重新生血管的患者中，如严重眼部化学损伤、角膜热烧伤、多次移植失败、严重干眼症、天疱 疮以及史蒂文-约翰逊综合征，同种异体穿透性角膜移植术的成功率较低。因此，对于这些 患者群体，人工角膜植入成为其重建视力的最终手段，也成为挽救这些患者视力的唯一希 望。 目前，非组织工程人工角膜主要是由多孔周边支架部与光学中心部两个部分组 成。多孔周边支架部与机体组织间的相容性对稳固光学中心部有着重要作用，而光学中心 区需要较高的透明度、适合的屈光度、抗菌性以及较好的生物相容性，其表面对于钙质沉淀 以及细胞粘附也需有较强的抵抗能力。然而，现有的人工角膜光学中心，在植入后会出现钙 质沉淀、细胞吸附、蛋白吸附等现象，从而导致前后增值膜的形成，使得人工角膜的透光率 变差，从而导致移植手术的最终失败。 聚合物物理涂覆、涂层和表面接枝是表面修饰改性主要采用的方法。聚合物物理 涂覆仅能在植入后短时间内表现出相应的性能，而涂层则会由于组织内复杂的生理环境和 氧化作用逐渐脱落而失效，因此这两种方法不适用于长期植入材料的表面修饰改性。表面 接枝是通过共价键将接枝物连接至基材表面，因此具有稳定、长效的作用，非常适合长期植 入材料的表面修饰改性。 自由基聚合是研究最早、工业化应用最广泛的聚合反应。与其他聚合历程相比，自 由基聚合具有单体来源广泛、工艺简单、价格低廉、产品丰富的特点，因而一直受到人们的 重视。自由基聚合的不足在于对聚合物相对分子质量、分子质量分布、序列结构、立体结构 的控制不如其他聚合历程理想。自由基聚合过程为用自由基引发、使链增长自由基不断增 长的聚合反应。而活性自由基聚合是活性聚合反应中的一种,它的优点在于可控制聚合物 的分子量,更窄的分子量分布(相同的链长),端基官能化,立体结构(梳型,星型高分子),嵌 段共聚物,接枝共聚物等，因此近年来也被科学家广泛应用于材料的表面修饰改性。最初的 活性可控自由基聚合有氮氧稳定自由基聚合，原子转移自由基聚合和可逆-加成断裂链转 移聚合。无论哪种活性可控自由基聚合前期均是热引发聚合，因此体系的反应温度较高 (60-150℃)。另外，活性可控自由基聚合所用的有机溶剂繁多、毒性高，不适合与医用生物 材料的制备和修饰改性。 3 CN 111588514 A 说 明 书 2/5 页 为了弥补传统活性可控自由基聚合的缺点，光引发聚合是一个不错的选择。光的 使用不仅仅可以解决活性自由基聚合存在的问题、开辟了新的可能，而且也为合成功能型 聚合物材料创造了机会。在室温下，光将休眠物种活化，而活化的休眠物种有着很强活性的 化学键，可以进行非共轭单体的活性自由基聚合。紫外光是最早采用的光源，其特点为：活 化能低，易于低温聚合；实验中，可获得不含引发剂残基的纯的高分子；量子效率高；吸收一 个光子导致大量单体分子聚合为大分子的过程。但是由于紫外光能量高，连续辐照会导致 反应体系温度升高。另外，研究表明：紫外光聚合的反应体系中，部分分子会由于紫外光过 高的能量而分解。因此，开发可见光引发的活性可控自由基聚合日益显得尤为必要。 可逆-加成断裂链转移聚合作为一种新的活性可控自由基聚合，受到了广泛的关 注。在经典自由基聚合中，不可逆链转移副反应是导致聚合不可控的主要因素之一，但当链 转移剂的链转移常数和浓度足够大时，链转移反应由不可逆变为可逆，聚合行为也随之发 生质的变化，由不可控变为可控。可逆-加成断裂链转移聚合成功实现了可控聚合的关键是 找到了具有高转移常数和特定结构的链转移剂(二硫代酯或三硫代酯)。迄今为止，在已发 现的活性/可控自由基聚合体系中，可逆-加成断裂链转移聚合是最具工业化前景的控制聚 合之一。结合了光引发的可逆-加成断裂链转移聚合将能在低温下进行聚合，体系溶剂种类 单一，容易清楚，非常适合生物医用材料的制备及表面修饰。
技术实现要素：
本发明主要解决的是人工角膜光学中心在植入后会出现钙质沉淀、细胞吸附、蛋 白吸附等问题，以及传统反应步骤复杂，体系溶剂种类繁多，反应温度较高等问题。为解决 该问题，本发明提供的技术方案如下： 一种人工角膜光学中心部用修饰液，所述的修饰液包括有如下物质：甲基丙烯酸 缩水甘油酯、光催化剂、反应溶剂和链转移剂。 优选的，所述的光催化剂为氯化三(2,2'-联吡啶)钌(II)和/或双[2-(2,4-二氟苯 基)-5-三氟甲基吡啶][2-2’-联吡啶]六氟磷酸铱。 3.如权利要求1所述的人工角膜光学中心部用修饰液，其特征在于，所述的具有反 应溶剂为N’N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和/或四氢呋喃。 优选的，所述的链转移剂为4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、二硫代萘甲酸异丁腈酯和/ 或乙基黄原酸-2-丙酸酯。 一种人工角膜光学中心部的制备方法，所述的制备方法包括如下的步骤： (1)将聚乙烯醇颗粒在混合溶液中经历“溶胀-溶解”过程，呈均匀的粘性流体，得 到溶胶； (2)将溶解好的溶胶倒入模具中，冷却至室温形成初步透明凝胶； (3)循环“冷冻-解冻”过程，即将初步成型的透明凝胶于-20℃下冷冻10h后，室温 解冻1h，经历7次循环； (4)脱模，浸泡在去离子水中，多次更换去离子水以去除残留的二甲基亚砜溶剂， 获得高透过率的PVA膜状水凝胶； (5)用激光打标机将制备好的膜状水凝胶切割尺寸为10mm×20mm的长条状，和d≈ 10mm的圆片作为修饰基体材料备用； 4 CN 111588514 A 说 明 书 3/5 页 (6)修饰 将0.05mmol/L 0.2-5mL的链转移剂、0.01mmol/L 0.02-5mL的光催化剂和0.01- 5mL的甲基丙烯酸缩水甘油酯和5-15mL的水溶解于10-30mL反应溶液中配制成修饰溶液，将 修饰基体材料放入该溶液中，拧紧后放入气浴恒温摇床，温度设定为20-50℃，转速设定为 100-150rpm，采用450-620nmLED灯照射24小时，然后从反应容器中取出修饰后的基体材料， 浸泡在去离子水中5天，每天更换三次去离子水； 将多糖化合物溶解于乙醇溶液中，然后把修饰后的水凝胶放入反应容器内，加入 三乙胺，密闭反应容器，于50-60℃下反应12h； 最后，从反应容器中取出修饰后的水凝胶，浸泡在去离子水中5天，每天更换三次 去离子水，即得修饰后的人工角膜光学中心部。 优选的，步骤(1)所述的混合溶液由体积比为4:1的DMSO:H2O。 优选的，步骤(2)中模具的尺寸为80mm×80mm×1mm。 优选的，步骤(6)中照射的波长为450-460nm、520nm或620nm。 优选的，步骤(6)中的多糖化合物为甲壳素，壳聚糖及其衍生物和/或软骨素及其 衍生物。 本发明的有益效果在于，本发明是在可见光引发下进行的活性可控自由基聚合， 因此反应条件温和，反应可控，非常适合生物医用材料的表面官能化修饰改性。经甲基丙烯 酸缩水甘油酯修饰的聚乙烯醇可以与许多具有羟基，胺基的物质进行开环接枝(酸性环境 和碱性环境)。环氧基团在室温环境下非常稳定，不会出现开环现象。因此，非常适合用于生 物医用材料的表面修饰改性。 聚多糖类化合物(甲壳素、壳聚糖)是天然高分子的生物官能性和相容性、血液相 容性、安全性、微生物降解性等优良性能被各行各业广泛关注，在医药、食品、化工、化妆品、 水处理、金属提取及回收、生化和生物医学工程等诸多领域的应用研究取得了重大进展。因 此，在环氧官能化表面开环接枝聚多糖，可使人工角膜光学中心区具有一些特殊的功能，如 抗菌性。另外，由于聚多糖具有可降解性，因此在较长一段时间内人工角膜的抗粘附性能将 有较大的提高，从而降低了后期的钙质沉淀、细胞吸附、蛋白吸附等问题。
一种光催化制备人工角膜中心部的方法，本发明主要解决的是人工角膜光学中心在植入后会出现钙质沉淀、细胞吸附、蛋白吸附、传统反应步骤复杂、体系溶剂种类繁多、反应温度较高等问题。本发明提供的技术方案采用的人工角膜光学中心部用修饰液，所述的修饰液包括有：甲基 全部
背景技术：
据最新统计，角膜盲是一种全球第九大的致盲性眼病。据美国眼库协会统计，全球 大约有5000-6000万角膜病患者，而每年实施角膜移植手术约10万例，其中有13％的病例移 植失败。在中国，角膜盲患者大概有400万人，为国内第二大失明疾病，80％的患者可以通过 异体角膜移植复明。然而，我国角膜供体的短缺远远不能满足角膜移植术的需求。目前，中 国有近30家眼库，但现有角膜库存不断枯竭。包括使用进口角膜在内，我国角膜移植术仅 5000-6000例。随着国家对进口器官组织的管控，角膜供体将严重不足。另外，在接受角膜严 重新生血管的患者中，如严重眼部化学损伤、角膜热烧伤、多次移植失败、严重干眼症、天疱 疮以及史蒂文-约翰逊综合征，同种异体穿透性角膜移植术的成功率较低。因此，对于这些 患者群体，人工角膜植入成为其重建视力的最终手段，也成为挽救这些患者视力的唯一希 望。 目前，非组织工程人工角膜主要是由多孔周边支架部与光学中心部两个部分组 成。多孔周边支架部与机体组织间的相容性对稳固光学中心部有着重要作用，而光学中心 区需要较高的透明度、适合的屈光度、抗菌性以及较好的生物相容性，其表面对于钙质沉淀 以及细胞粘附也需有较强的抵抗能力。然而，现有的人工角膜光学中心，在植入后会出现钙 质沉淀、细胞吸附、蛋白吸附等现象，从而导致前后增值膜的形成，使得人工角膜的透光率 变差，从而导致移植手术的最终失败。 聚合物物理涂覆、涂层和表面接枝是表面修饰改性主要采用的方法。聚合物物理 涂覆仅能在植入后短时间内表现出相应的性能，而涂层则会由于组织内复杂的生理环境和 氧化作用逐渐脱落而失效，因此这两种方法不适用于长期植入材料的表面修饰改性。表面 接枝是通过共价键将接枝物连接至基材表面，因此具有稳定、长效的作用，非常适合长期植 入材料的表面修饰改性。 自由基聚合是研究最早、工业化应用最广泛的聚合反应。与其他聚合历程相比，自 由基聚合具有单体来源广泛、工艺简单、价格低廉、产品丰富的特点，因而一直受到人们的 重视。自由基聚合的不足在于对聚合物相对分子质量、分子质量分布、序列结构、立体结构 的控制不如其他聚合历程理想。自由基聚合过程为用自由基引发、使链增长自由基不断增 长的聚合反应。而活性自由基聚合是活性聚合反应中的一种,它的优点在于可控制聚合物 的分子量,更窄的分子量分布(相同的链长),端基官能化,立体结构(梳型,星型高分子),嵌 段共聚物,接枝共聚物等，因此近年来也被科学家广泛应用于材料的表面修饰改性。最初的 活性可控自由基聚合有氮氧稳定自由基聚合，原子转移自由基聚合和可逆-加成断裂链转 移聚合。无论哪种活性可控自由基聚合前期均是热引发聚合，因此体系的反应温度较高 (60-150℃)。另外，活性可控自由基聚合所用的有机溶剂繁多、毒性高，不适合与医用生物 材料的制备和修饰改性。 3 CN 111588514 A 说 明 书 2/5 页 为了弥补传统活性可控自由基聚合的缺点，光引发聚合是一个不错的选择。光的 使用不仅仅可以解决活性自由基聚合存在的问题、开辟了新的可能，而且也为合成功能型 聚合物材料创造了机会。在室温下，光将休眠物种活化，而活化的休眠物种有着很强活性的 化学键，可以进行非共轭单体的活性自由基聚合。紫外光是最早采用的光源，其特点为：活 化能低，易于低温聚合；实验中，可获得不含引发剂残基的纯的高分子；量子效率高；吸收一 个光子导致大量单体分子聚合为大分子的过程。但是由于紫外光能量高，连续辐照会导致 反应体系温度升高。另外，研究表明：紫外光聚合的反应体系中，部分分子会由于紫外光过 高的能量而分解。因此，开发可见光引发的活性可控自由基聚合日益显得尤为必要。 可逆-加成断裂链转移聚合作为一种新的活性可控自由基聚合，受到了广泛的关 注。在经典自由基聚合中，不可逆链转移副反应是导致聚合不可控的主要因素之一，但当链 转移剂的链转移常数和浓度足够大时，链转移反应由不可逆变为可逆，聚合行为也随之发 生质的变化，由不可控变为可控。可逆-加成断裂链转移聚合成功实现了可控聚合的关键是 找到了具有高转移常数和特定结构的链转移剂(二硫代酯或三硫代酯)。迄今为止，在已发 现的活性/可控自由基聚合体系中，可逆-加成断裂链转移聚合是最具工业化前景的控制聚 合之一。结合了光引发的可逆-加成断裂链转移聚合将能在低温下进行聚合，体系溶剂种类 单一，容易清楚，非常适合生物医用材料的制备及表面修饰。
技术实现要素：
本发明主要解决的是人工角膜光学中心在植入后会出现钙质沉淀、细胞吸附、蛋 白吸附等问题，以及传统反应步骤复杂，体系溶剂种类繁多，反应温度较高等问题。为解决 该问题，本发明提供的技术方案如下： 一种人工角膜光学中心部用修饰液，所述的修饰液包括有如下物质：甲基丙烯酸 缩水甘油酯、光催化剂、反应溶剂和链转移剂。 优选的，所述的光催化剂为氯化三(2,2'-联吡啶)钌(II)和/或双[2-(2,4-二氟苯 基)-5-三氟甲基吡啶][2-2’-联吡啶]六氟磷酸铱。 3.如权利要求1所述的人工角膜光学中心部用修饰液，其特征在于，所述的具有反 应溶剂为N’N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和/或四氢呋喃。 优选的，所述的链转移剂为4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、二硫代萘甲酸异丁腈酯和/ 或乙基黄原酸-2-丙酸酯。 一种人工角膜光学中心部的制备方法，所述的制备方法包括如下的步骤： (1)将聚乙烯醇颗粒在混合溶液中经历“溶胀-溶解”过程，呈均匀的粘性流体，得 到溶胶； (2)将溶解好的溶胶倒入模具中，冷却至室温形成初步透明凝胶； (3)循环“冷冻-解冻”过程，即将初步成型的透明凝胶于-20℃下冷冻10h后，室温 解冻1h，经历7次循环； (4)脱模，浸泡在去离子水中，多次更换去离子水以去除残留的二甲基亚砜溶剂， 获得高透过率的PVA膜状水凝胶； (5)用激光打标机将制备好的膜状水凝胶切割尺寸为10mm×20mm的长条状，和d≈ 10mm的圆片作为修饰基体材料备用； 4 CN 111588514 A 说 明 书 3/5 页 (6)修饰 将0.05mmol/L 0.2-5mL的链转移剂、0.01mmol/L 0.02-5mL的光催化剂和0.01- 5mL的甲基丙烯酸缩水甘油酯和5-15mL的水溶解于10-30mL反应溶液中配制成修饰溶液，将 修饰基体材料放入该溶液中，拧紧后放入气浴恒温摇床，温度设定为20-50℃，转速设定为 100-150rpm，采用450-620nmLED灯照射24小时，然后从反应容器中取出修饰后的基体材料， 浸泡在去离子水中5天，每天更换三次去离子水； 将多糖化合物溶解于乙醇溶液中，然后把修饰后的水凝胶放入反应容器内，加入 三乙胺，密闭反应容器，于50-60℃下反应12h； 最后，从反应容器中取出修饰后的水凝胶，浸泡在去离子水中5天，每天更换三次 去离子水，即得修饰后的人工角膜光学中心部。 优选的，步骤(1)所述的混合溶液由体积比为4:1的DMSO:H2O。 优选的，步骤(2)中模具的尺寸为80mm×80mm×1mm。 优选的，步骤(6)中照射的波长为450-460nm、520nm或620nm。 优选的，步骤(6)中的多糖化合物为甲壳素，壳聚糖及其衍生物和/或软骨素及其 衍生物。 本发明的有益效果在于，本发明是在可见光引发下进行的活性可控自由基聚合， 因此反应条件温和，反应可控，非常适合生物医用材料的表面官能化修饰改性。经甲基丙烯 酸缩水甘油酯修饰的聚乙烯醇可以与许多具有羟基，胺基的物质进行开环接枝(酸性环境 和碱性环境)。环氧基团在室温环境下非常稳定，不会出现开环现象。因此，非常适合用于生 物医用材料的表面修饰改性。 聚多糖类化合物(甲壳素、壳聚糖)是天然高分子的生物官能性和相容性、血液相 容性、安全性、微生物降解性等优良性能被各行各业广泛关注，在医药、食品、化工、化妆品、 水处理、金属提取及回收、生化和生物医学工程等诸多领域的应用研究取得了重大进展。因 此，在环氧官能化表面开环接枝聚多糖，可使人工角膜光学中心区具有一些特殊的功能，如 抗菌性。另外，由于聚多糖具有可降解性，因此在较长一段时间内人工角膜的抗粘附性能将 有较大的提高，从而降低了后期的钙质沉淀、细胞吸附、蛋白吸附等问题。
