技术摘要：
本发明提供了一种抗感染药物，其结构为式I所示：Ⅰ本发明的抗感染药物包括立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，有更强的菌活性和更广的抗菌谱，进而治疗感染性疾病。
背景技术：
抗生素是目前人类治疗细菌感染性疾病的首选药物，但抗生素的过多使用以及滥 用，使得细菌耐药问题日益严重。各类抗生素和抗菌药的耐药菌发展迅速，己严重威胁着感 染性疾病患者的生命健康，探索新的抗耐药性药物己成为国内外医药界的研究热点。喹诺 酮类抗菌药以细菌的脱氧核糖核酸(DNA)为靶，妨碍DNA回旋酶，进一步造成细菌DNA的不可 逆损害，达到抗菌效果。对多种革兰阴性菌有杀菌作用，广泛用于泌尿生殖系统疾病、胃肠 疾病，以及呼吸道、皮肤组织的革兰阴性细菌感染的治疗。例如绿脓杆菌、克雷伯氏菌、大肠 杆菌、肠杆菌属、弯曲杆菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌书、气单胞菌属、嗜血杆菌属、耶尔森菌 属、沙雷氏菌属、弧菌属、变形杆菌属等在内的革兰氏阴性杆菌和球菌，对布鲁氏菌属、巴斯 德氏菌属、丹毒丝菌、博德特氏菌、葡萄球菌、支原体属和衣原体也有效。此外，对增效磺胺 耐药菌、庆大霉素耐药绿脓杆菌、青霉素耐药金黄葡萄球菌及泰乐菌素或泰妙菌素耐药文 原体均有良效。 喹诺酮类抗感染按发明先后及其抗菌性能的不同，分为一、二、三、四代。 第一代喹诺酮类，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、少部分变形杆菌有抗菌 作用。具体品种有萘啶酸(Nalidixic acid)和吡咯酸(Piromidic acid)等，因疗效不佳现 已少用。 第二代喹诺酮类，在抗菌谱方面有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙 雷杆菌也有一定抗菌作用。吡哌酸是国内主要应用品种。此外尚有新恶酸(Cinoxacin)和甲 氧恶喹酸(Miloxacin)，在国外有生产。 第三代喹诺酮类的抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用， 对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强。本类药物中，国内已生产诺氟沙星。尚有氧氟 沙星(Ofloxacin)、培氟沙星(Perfloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、环丙沙星 (Ciprofloxacin)等。本代药物的分子中均有氟原子。因此称为氟喹诺酮。 第四代喹诺酮类与前三代药物相比在结构上修饰，结构中引入8-甲氧基，有助于 加强抗厌氧菌活性，而C-7位上的氮双氧环结构则加强抗革兰阳性菌活性并保持原有的抗 革兰阴性菌的活性，不良反应更小，但价格较贵。对革兰阳性菌抗菌活性增强，对厌氧菌包 括脆弱拟杆菌的作用增强，对典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌以及结核分枝 杆菌的作用增强。多数产品半衰期延长，如加替沙星与莫西沙星。 奥硝唑及左奥硝唑用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆 菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆 菌、梭杆菌、CO2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病。对腹部感 染、盆腔感染、口腔感染、脑部感染及治疗消化系统严重阿米巴虫病等疗效显著。 但也有越来越普遍的耐药菌产生和药物的毒副作用问题。所以临床上还需要更多 11 CN 111603469 A 说 明 书 2/21 页 更好更安全的抗感染药物。
技术实现要素：
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种抗感染药物，该抗感染 药物能够有效抗菌，安全性更高，有更广的抗菌谱，进而能够治疗感染性疾病。 本发明的目的通过以下技术方案得以实现： 一种抗感染药物，该抗感染药物的结构通式为I所示： Ⅰ 式I所示的结构，R1代表磷酸酯、磷酸酯盐、羟基、 ；R4代表1～10的烷基； R2代表哌嗪基、2-甲基哌嗪基、（S,S）-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷基、（R,R）-2,8-二 氮杂双环[4,3,0]壬烷基、2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷基、1-氨基环丙基、3-氨基吡咯烷 基、6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、4氨基-6-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基、2,6-二甲基哌 嗪基； R3代表甲基、甲基氧基、乙氧基、 ；X代表卤素、氢、n2代表1～3； R4代表 、 、 、 、 、 、 12 CN 111603469 A 说 明 书 3/21 页 、 、 、 、 、 、 ； n1代表0、1。 式I所示的结构，其中包括如下化合物： 化合物1 化合物2 化合物3 13 CN 111603469 A 说 明 书 4/21 页 化合物4 化合物5 化合物6 化合物7 化合物8 化合物9 14 CN 111603469 A 说 明 书 5/21 页 化合物10 化合物11 化合物12 化合物13 化合物14 化合物15 15 CN 111603469 A 说 明 书 6/21 页 化合物16 化合物17 化合物18 化合物19 化合物20 化合物21 16 CN 111603469 A 说 明 书 7/21 页 化合物22 化合物23 化合物24 化合物25 化合物26 17 CN 111603469 A 说 明 书 8/21 页 化合物27 化合物28 化合物29 化合物30 化合物31 化合物32 18 CN 111603469 A 说 明 书 9/21 页 化合物33 化合物34 化合物35 化合物36 化合物37 化合物38 19 CN 111603469 A 说 明 书 10/21 页 化合物39 化合物40 化合物41 化合物42 化合物43 化合物44 本发明还提供上述的抗感染药物，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶 型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。 本发明还提供一种抗感染的药物组合物，其组分包括上述的抗感染药物（即式I结 构的化合物），或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接 20 CN 111603469 A 说 明 书 11/21 页 受的盐或前药。 上述具有羟基的抗感染药物与磷酸酯反应形成前体药物。这种前体药物比未形成 前体药物的化合物具有更优异的溶解性；前体药物的溶解性大于100mg/ml，前体药物在水 溶液中稳定，并通过血液中的酯酶和磷酸酯酶转化成活性成分，由此开发用于注射或口服 的制剂。 本发明的组合物可以包括至少一种具有类似于抗感染药物功能的有效成分。 至于配制药物组合物，至少一种式Ⅰ的化合物可以与至少一种药物可接受载体混 合。药物可接受载体可以包括生理盐水、无菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)、生理盐 水缓冲溶液、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇等。根据用户需要，药物组合物可以 含有常规赋形剂，如抗氧剂、缓冲、清污剂(soil cleaner)等。组合物也与稀释剂、崩解剂( diaintegrant)、表面活性剂、粘合剂、润滑剂、水溶液、悬浮液等混合，形成注射剂、粉剂、胶 囊、颗粒、片剂等。优选情况下，根据疾病或组分，制剂通过使用Re m i n g t o n 's Pharmaceutical Science（最新版）(Mack Publishing Company，Easton PA等)所述的方法 制备。 本发明的化合物可以口服或肠道外给药，例如静脉、皮下、腹内、局部给药等。化合 物的剂量可以随使用的具体化合物、给药方式、所要治疗的病症的症状和严重性、以及与治 疗个体相关的各种身体因素而变化。当本发明的化合物在需要时以每千克体重约20-35毫 克、优选25-30毫克的日剂量对个体给药时，根据本发明的用法可以获得满意的结果。更优 选上述日剂量分成每天几次给药。 在急性毒性测试中，本发明的抗感染药物的半致死剂量(LD50)显示大于lg/kg，因 此发现该抗感染药物是安全的。 本发明的抗感染药物显示对广谱菌具有更强抑制活性和更小的毒性。 因此，将含有本发明的抗感染药物的组合物用于抗感染中。
本发明提供了一种抗感染药物，其结构为式I所示：Ⅰ本发明的抗感染药物包括立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，有更强的菌活性和更广的抗菌谱，进而治疗感染性疾病。
背景技术：
抗生素是目前人类治疗细菌感染性疾病的首选药物，但抗生素的过多使用以及滥 用，使得细菌耐药问题日益严重。各类抗生素和抗菌药的耐药菌发展迅速，己严重威胁着感 染性疾病患者的生命健康，探索新的抗耐药性药物己成为国内外医药界的研究热点。喹诺 酮类抗菌药以细菌的脱氧核糖核酸(DNA)为靶，妨碍DNA回旋酶，进一步造成细菌DNA的不可 逆损害，达到抗菌效果。对多种革兰阴性菌有杀菌作用，广泛用于泌尿生殖系统疾病、胃肠 疾病，以及呼吸道、皮肤组织的革兰阴性细菌感染的治疗。例如绿脓杆菌、克雷伯氏菌、大肠 杆菌、肠杆菌属、弯曲杆菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌书、气单胞菌属、嗜血杆菌属、耶尔森菌 属、沙雷氏菌属、弧菌属、变形杆菌属等在内的革兰氏阴性杆菌和球菌，对布鲁氏菌属、巴斯 德氏菌属、丹毒丝菌、博德特氏菌、葡萄球菌、支原体属和衣原体也有效。此外，对增效磺胺 耐药菌、庆大霉素耐药绿脓杆菌、青霉素耐药金黄葡萄球菌及泰乐菌素或泰妙菌素耐药文 原体均有良效。 喹诺酮类抗感染按发明先后及其抗菌性能的不同，分为一、二、三、四代。 第一代喹诺酮类，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、少部分变形杆菌有抗菌 作用。具体品种有萘啶酸(Nalidixic acid)和吡咯酸(Piromidic acid)等，因疗效不佳现 已少用。 第二代喹诺酮类，在抗菌谱方面有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙 雷杆菌也有一定抗菌作用。吡哌酸是国内主要应用品种。此外尚有新恶酸(Cinoxacin)和甲 氧恶喹酸(Miloxacin)，在国外有生产。 第三代喹诺酮类的抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用， 对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强。本类药物中，国内已生产诺氟沙星。尚有氧氟 沙星(Ofloxacin)、培氟沙星(Perfloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、环丙沙星 (Ciprofloxacin)等。本代药物的分子中均有氟原子。因此称为氟喹诺酮。 第四代喹诺酮类与前三代药物相比在结构上修饰，结构中引入8-甲氧基，有助于 加强抗厌氧菌活性，而C-7位上的氮双氧环结构则加强抗革兰阳性菌活性并保持原有的抗 革兰阴性菌的活性，不良反应更小，但价格较贵。对革兰阳性菌抗菌活性增强，对厌氧菌包 括脆弱拟杆菌的作用增强，对典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌以及结核分枝 杆菌的作用增强。多数产品半衰期延长，如加替沙星与莫西沙星。 奥硝唑及左奥硝唑用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆 菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆 菌、梭杆菌、CO2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病。对腹部感 染、盆腔感染、口腔感染、脑部感染及治疗消化系统严重阿米巴虫病等疗效显著。 但也有越来越普遍的耐药菌产生和药物的毒副作用问题。所以临床上还需要更多 11 CN 111603469 A 说 明 书 2/21 页 更好更安全的抗感染药物。
技术实现要素：
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种抗感染药物，该抗感染 药物能够有效抗菌，安全性更高，有更广的抗菌谱，进而能够治疗感染性疾病。 本发明的目的通过以下技术方案得以实现： 一种抗感染药物，该抗感染药物的结构通式为I所示： Ⅰ 式I所示的结构，R1代表磷酸酯、磷酸酯盐、羟基、 ；R4代表1～10的烷基； R2代表哌嗪基、2-甲基哌嗪基、（S,S）-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷基、（R,R）-2,8-二 氮杂双环[4,3,0]壬烷基、2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷基、1-氨基环丙基、3-氨基吡咯烷 基、6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、4氨基-6-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基、2,6-二甲基哌 嗪基； R3代表甲基、甲基氧基、乙氧基、 ；X代表卤素、氢、n2代表1～3； R4代表 、 、 、 、 、 、 12 CN 111603469 A 说 明 书 3/21 页 、 、 、 、 、 、 ； n1代表0、1。 式I所示的结构，其中包括如下化合物： 化合物1 化合物2 化合物3 13 CN 111603469 A 说 明 书 4/21 页 化合物4 化合物5 化合物6 化合物7 化合物8 化合物9 14 CN 111603469 A 说 明 书 5/21 页 化合物10 化合物11 化合物12 化合物13 化合物14 化合物15 15 CN 111603469 A 说 明 书 6/21 页 化合物16 化合物17 化合物18 化合物19 化合物20 化合物21 16 CN 111603469 A 说 明 书 7/21 页 化合物22 化合物23 化合物24 化合物25 化合物26 17 CN 111603469 A 说 明 书 8/21 页 化合物27 化合物28 化合物29 化合物30 化合物31 化合物32 18 CN 111603469 A 说 明 书 9/21 页 化合物33 化合物34 化合物35 化合物36 化合物37 化合物38 19 CN 111603469 A 说 明 书 10/21 页 化合物39 化合物40 化合物41 化合物42 化合物43 化合物44 本发明还提供上述的抗感染药物，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶 型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。 本发明还提供一种抗感染的药物组合物，其组分包括上述的抗感染药物（即式I结 构的化合物），或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接 20 CN 111603469 A 说 明 书 11/21 页 受的盐或前药。 上述具有羟基的抗感染药物与磷酸酯反应形成前体药物。这种前体药物比未形成 前体药物的化合物具有更优异的溶解性；前体药物的溶解性大于100mg/ml，前体药物在水 溶液中稳定，并通过血液中的酯酶和磷酸酯酶转化成活性成分，由此开发用于注射或口服 的制剂。 本发明的组合物可以包括至少一种具有类似于抗感染药物功能的有效成分。 至于配制药物组合物，至少一种式Ⅰ的化合物可以与至少一种药物可接受载体混 合。药物可接受载体可以包括生理盐水、无菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)、生理盐 水缓冲溶液、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇等。根据用户需要，药物组合物可以 含有常规赋形剂，如抗氧剂、缓冲、清污剂(soil cleaner)等。组合物也与稀释剂、崩解剂( diaintegrant)、表面活性剂、粘合剂、润滑剂、水溶液、悬浮液等混合，形成注射剂、粉剂、胶 囊、颗粒、片剂等。优选情况下，根据疾病或组分，制剂通过使用Re m i n g t o n 's Pharmaceutical Science（最新版）(Mack Publishing Company，Easton PA等)所述的方法 制备。 本发明的化合物可以口服或肠道外给药，例如静脉、皮下、腹内、局部给药等。化合 物的剂量可以随使用的具体化合物、给药方式、所要治疗的病症的症状和严重性、以及与治 疗个体相关的各种身体因素而变化。当本发明的化合物在需要时以每千克体重约20-35毫 克、优选25-30毫克的日剂量对个体给药时，根据本发明的用法可以获得满意的结果。更优 选上述日剂量分成每天几次给药。 在急性毒性测试中，本发明的抗感染药物的半致死剂量(LD50)显示大于lg/kg，因 此发现该抗感染药物是安全的。 本发明的抗感染药物显示对广谱菌具有更强抑制活性和更小的毒性。 因此，将含有本发明的抗感染药物的组合物用于抗感染中。
