技术摘要：
本发明涉及用于个体的身体部分的声波医学治疗中的纳米颗粒，其中将纳米颗粒施用于个体的身体部分并且将声波施加到身体部分上，其中：将声波依次地施加到身体部分，和/或，纳米颗粒是磁小体。
背景技术：
目前可以通过超声波、通常使用高强度聚焦超声波(HIFU)治疗诸如癌症，例如前 列腺癌之类的疾病。然而，这种治疗方法存在一些缺点。为了达到效果，HIFU通常需要在相 对高的温度下加热癌细胞组织，这可能对健康组织造成损害。使用HIFU通常需要在几个位 置对肿瘤加热以根除它。为了克服这些缺点，可以使用低强度超声(LIU)代替HIFU。在本发 明中，我们提出了一种使低强度超声(LIU)有效用于医疗治疗的方法。它基于使用位于病理 部位的纳米颗粒，并使其依次暴露于低强度的声波  (Nature  Reviews  Cancer，V.5，P.321 (2005))
技术实现要素：
本发明还涉及用于个体的身体部分的声波医学治疗中的纳米颗粒，其中纳米颗粒 被施用至个体的身体部分并且声波被应用于身体部分上，其中： 声波依次应用于身体部分上，和/或 纳米颗粒是磁小体。 本发明还涉及用于个体的身体部分的放射医学治疗的纳米颗粒，其中纳米颗粒被 施用至个体的身体部分并且将所述辐射应用于身体部分上，其中： -辐射依次地应用于身体部分上，和/或 -纳米颗粒是磁小体。 本发明还涉及用于个体身体部分的放射或声波医学治疗的纳米颗粒，其中纳米颗 粒被施用至个体的身体部分并且将辐射或声波应用于身体部分上，其中： -辐射或声波依次应用于身体部分上，和/或 -纳米颗粒由生物体合成，主要集中于生物体内部或外部。 本发明还涉及用于在个体的身体部分的声波医学或放射医学治疗中使用的磁小 体，其中磁小体被施用至个体的身体部分，并且身体部分被暴露于声波或辐射下。在一些情 况下，磁小体被施用至个体的身体部分，并且身体部分暴露于声波或辐射。 本发明还涉及用于个体的身体部分的声波医学或放射医学治疗中的纳米颗粒，其 中纳米颗粒被施用至个体的身体部分，并且声波或辐射优选依次地施用在纳米颗粒和/或 身体部分上。本发明还涉及一种用于治疗个体的身体部分的方法，包括向身体部分施用有 效剂量的纳米颗粒，并优选依次地对此身体部分加以有效剂量的声波或者辐射，其中纳米 颗粒优选为磁小体。 在一些情况下，纳米颗粒可以被施用至个体的身体部分，并且身体部分可以优选 依次地暴露于声波或辐射。 在一些情况下，可以等效的说声波被应用于纳米颗粒或身体部分上，或者纳米颗 4 CN 111615402 A 说　明　书 2/79 页 粒或身体部分暴露于声波或辐射下。 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒指多于1，10，102，103，105，  1010或者1050纳 米颗粒或纳米颗粒的组装。 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒指定小于10100，1050，1020，  1010，105，103， 102，50，10，5，2或1个纳米颗粒或纳米颗粒的组装。 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒区域是：i)包括纳米颗粒的身体部分的区 域，ii)在身体部分中被纳米颗粒占据的体积，或iii)纳米颗粒占据身体部分之外的体积。 本发明涉及用于根据本发明使用的纳米颗粒，其中声波具有以下性质中的至少一 种： i1)其功率或功率密度低于1000瓦(瓦特)， i2)其功率或功率密度低于1000瓦每厘米，瓦每平方厘米或瓦每立方厘米， i3)其功率或功率密度低于1000瓦每厘米的身体部分，瓦每平方厘米的身体部分 或瓦每立方厘米的身体部分， i4)其功率或功率密度低于1000瓦每厘米换能器，瓦每平方厘米的换能器，或瓦每 立方厘米的换能器 i5)其功率或功率密度低于1000瓦每克纳米颗粒， ii1)其能量或能量密度低于105瓦.秒， ii2)其能量或能量密度低于105瓦.秒每厘米，瓦.秒每平方厘米或瓦.  秒每立方 厘米， ii3)其能量或能量密度低于105瓦.秒每厘米的身体部分，瓦.秒每平方厘米的身 体部分或瓦.秒每立方厘米的身体部分， ii4)其能量或能量密度低于105瓦.秒每厘米换能器，瓦.秒每平方厘米换能器或 瓦.秒每立方厘米换能器， ii5)其能量或能量密度低于105焦(焦耳)， ii6)其能量或能量密度低于105焦每厘米，焦每平方厘米或焦每立方厘米， ii7)其能量或能量密度低于105焦每厘米的身体部分，焦每平方厘米的身体部分 或焦每立方厘米的身体部分， ii8)其能量或能量密度低于105焦每厘米换能器，焦每平方厘米换能器或焦每立 方厘米换能器， ii9)其能量或能量密度低于105焦每克纳米颗粒， iii)其频率低于105兆赫兹， iv)其渗入身体深度大于10-5厘米， v)它是未聚焦的，和/或 vi)它不是聚焦超声或高强度聚焦超声。 在本发明的一个实施方案中，声波或放射线辐射身体部分和/或纳米颗粒和/或施 加于身体部分或纳米颗粒上可以意味着声波或辐射覆盖，靶向，存在于或位于身体部分或 纳米颗粒中，或在至少百分之10-9，10-7，10-5，  10-3，10-1，1，5，10，25，50，75或80的身体部分 或纳米颗粒中，或至少百分之10-100，10-50，10-10，10-9，10-7，10-5，10-3，10-1，1，5，10，25，  50， 75或80的身体部分或纳米颗粒暴露于声波或辐射。该百分比可以代表暴露于声波或辐射的 5 CN 111615402 A 说　明　书 3/79 页 纳米颗粒或身体部分的数量或体积除以总的纳米颗粒或身体部分的数量或体积在一些情 况下，声波或辐射也可以覆盖，靶向，存在，应用于或位于身体部分或纳米颗粒的外部，优选 地，当声波或辐射具有足够低的功率或能量以不引起毒性时。 在本发明的一个实施方案中，由辐射或声波引起的纳米颗粒的激发或声波或辐射 对身体部分或纳米颗粒的照射或辐射或声波的施加，优选在纳米颗粒或身体部分上，开始 或发生在少于100％，90％，70％，60％，50％，  40％，30％，20％，10％，5％，2％，1％或0.1％ 的身体部分。该百分比可以是在其上施加的辐射或声波的体积与身体部分的体积之比。 在本发明的一个实施方案中，当身体部分或纳米颗粒被声波或辐射照射或暴露于 声波或辐射时，身体部分或纳米颗粒接收或吸收声波或辐射的能量或功率。在一些情况下， 身体部分或纳米颗粒接收或吸收至少百分之  10-9，10-7，10-5，10-3，10-1，1，5，10，25，50，75 或80％的声波或辐射的能量或功率。这可以是当身体部分中的纳米颗粒的浓度和/或应用 于身体部分和/或纳米颗粒上的声波或辐射的能量或功率大时的情况。在一些其它情况下， 身体部分或纳米颗粒接收或吸收小于百分之80，70，50，60，10，  5或1％的声波或辐射的能 量或功率。这可以是当身体部分中的纳米颗粒的浓度和/或应用于身体部分和/或纳米颗粒 上的声波或辐射的能量或功率小时的情况。在一些情况下，该百分比为：i)身体部分吸收或 接收的声波或辐射的能量与应用于身体部分或纳米颗粒上声波或辐射的能量之比，或者 ii)被身体部分或纳米颗粒吸收或接收的声波或辐射的功率或能量除以由产生声波或辐射 的设备产生的声波或辐射的功率或能量之间的比率。 在本发明中，声波可以定义为：i)一种机械波，优选地引起其通过的媒介或介质的 干扰或扰动，例如介质的压缩和/或膨胀，ii)弹性，iii)在空腔内或空腔内不传播或存在的 波，或iv)诱导或与物质，原子，离子，具有非零质量或非零重量的物质，原子，离子，纳米颗 粒的运动或振动相关联的波。声波通常不是电磁波。然而，在一些情况下，它可以产生或生 成电磁波，例如，如果与声波相关联的移动/振动物质具有非零电荷。由辐射产生或与声波 相关联或由其产生的一个例子可以是声辐射力。“声波”一词可以表示声波能量，声波功率， 声波强度或声波频率。在一些情况下，声波强度可以具有与声波功率或声波能量类似的含 义。在其他情况下，声波功率可以具有与声波能量相似的含义。声波能够被纳米颗粒子或身 体部分吸收，反射或透射。声波可以具有频率，能量，功率或强度，其可以分别被指定为声波 频率，能量，功率或强度。声波可以指大于1，10，102，  103，105，1010或1020声波的组件。声波 能量可以由声波功率乘以声波应用的时间来表示。其可以以功率单位(例如瓦特)乘以时间 单位(例如秒)  来表示。声波的能量密度可以由声波能量每长度单位来表示，如厘米，或每 单位表面积，例如平方厘米，或每单位体积，例如立方厘米。声波功率可以与每单位时间的 声波能量成比例。可以用功率单位(例如瓦特)表示。声波功率密度可以表示每单位长度(例 如厘米)，每单位表面积(例如平方厘米)或每单位体积(例如立方厘米)的声波功率。声波强 度可以与单位表面积的声波功率成正比，例如平方厘米。它可以用功率单位(例如瓦特)除 以表面积单位(例如平方厘米)来表示。在一些情况下，单位长度，单位表面积和单位体积可 以分别表示纳米颗粒的长度，表面积和体积。 在本发明的一个实施方案中，声波是一种波，它关联，或连接于，或诱发，或产生， 或起源于，或由于，造成，或归因于，或引发一个物质或者一群该物质的集合的运动，振动或 振荡，这一个物质或该物质的集合具有：i)在一些情况下大于10-20，10-10，10-5，10-3，10-1，1， 6 CN 111615402 A 说　明　书 4/79 页 2，5，10，  105或107克或克每立方厘米的身体部分或纳米颗粒的克数，ii)在一些其它情况下 小于109，107，105，103，102，10，1，10-2，10-5，10-7，10-9，10-20或10-50克或克每立方厘米身体部 分或纳米颗粒的克数，iii)一个介于  0和1020，10-20和1020，10-10和1010，或者介于10-10和10 克或克每立方厘米身体部分或纳米颗粒的克数iii)在一些情况下为正电荷，iv)在一些其 他情况下为负电荷，和/或v)在其他一些情况下为中性电荷。 在本发明的一个实施方案中，物质是纳米颗粒。 在一些情况下，声波可归因于大于2，5，10，105，1010或1020的纳米颗粒的运动或随 时间的变化，优选在小于1010，105，103，10，5，2，1，  10-2或10-5分钟，纳米颗粒的浓度，优选大 于1.1，2，5，10，105，1010或1020因子，其中纳米颗粒的运动或浓度优选地发生在身体部分。 在本发明的一个实施方案中，物质的运动或振动或振荡是周期性的，或者周期性 地重复。在这种情况下，物质的运动或振动或振荡可以优选地重复多于2，5，10，103，106或 109次，其中该重复优选地是指可以重复与物质的运动，振动或振荡相关的至少一种性质， 其中该性质可以是物质随时间或空间的速度或速度变化，位移或位移随时间或空间的变化 而变化，加速度或加速度随时间或空间的变化而变化。 在本发明中，声波可以被定义为或者是次声波，声音，超声波或巨声波。 在本发明中，声波优选地是超声波，优选地具有：i)包括在102和100  兆赫兹之间， 在10-1和10兆赫兹之间或者在1和5兆赫兹之间的频率，和/或ii)在10-2和102瓦每平方厘米 之间，10-1和10瓦每平方米或1和5 瓦每平方厘米之间的功率。 优选地，次声波可以被定义为低频率的声波。在一些情况下，次声的频率可以低于 2，20，200，2000或105赫兹。在一些其他情况下，次声的频率可以大于10-100，10-50或者10-10赫 兹。最优选的是，次声的频率低于  20赫兹。 优选地，声音可以被定义为声音的频率：i)在一些情况下大于2.10-3，  2，20或200 赫兹，ii)在一些其它情况下低于2，20，200或2.105千赫兹。最优选地，声音具有在16赫兹和 16千赫兹之间的频率。 优选地，超声波可以被定义为声音的频率：i)在某些情况下大于2.10-3，  2，20或 200千赫兹，ii)在某些其他情况下频率低于0.1，1，10或105吉赫兹。最优选地，超声具有介 于在16千赫兹和10兆赫兹处之间的频率。 优选地，巨声波可被定义为高频率的声波。在一些情况下，巨音波的频率可能大于 10-10，10-3，10-2，10-1，1或10吉赫兹。在其他一些情况下，超音波的频率可能低于101000， 10100，1010或105吉赫兹。最优选地，巨声波具有大于10兆赫兹的频率。 在一些情况下，声波，次声波，声音，超声波或巨声波可以为波，优选为纵波，其频 率优选为包括在10-100和10100赫兹之间。 在一些情况下，当声波通过传播介质并且其频率在通过该介质时增加时，声波的 频率可以达到较达的值。 在一些其他情况下，当声波通过传播介质并且其频率在通过该介质时减小时，声 波的频率可以达到较低的值。 在本发明的一个实施方案中，超声波的频率大于声音或者巨声波的频率大于超声 波，优选地通过因子为：i)在一些情况下大于1.001，1.1，2，  5，10或103，ii)在一些其它情 况下低于050，1020，1010，105，103，10，  5或2，或iii)在又一些其他情况下在1.00001和1050之 7 CN 111615402 A 说　明　书 5/79 页 间。 根据本发明，辐射形式可以是波，例如电磁波，声音或声波或粒子波。粒子可以具 有：i)在一些情况下，重量或质量，ii)，在一些其它情况下不具有重量或质量，iii)在一些 情况下为移动，或iv)在一些其它情况下为不移动。 在本发明的另一个实施方案中，辐射是波，它关联，或链接，或诱发，或产生，或起 源于，或由于，造成，或归因于，或引发一个物质或者一群该物质的集合的运动，振动或振 荡，这一个物质或该群物质的集合具有：  i)零质量或ii)质量低于与声波相关，链接，诱导， 产生或归因于的物质的质量超过1.111，1.5，2，5，10，103或105倍。 根据本发明，辐射形式可以是电磁辐射。 根据本发明，辐射在一些情况下可以是声辐射力，辐射力或辐射压力。 根据本发明，辐射可以优选是声波对身体部分的照射。 优选地，辐射源选自：i)磁场或电场，ii)激光，iii)由灯产生的光，  iv)以单一波 长发射的光，v)以多个波长发射的光，vi)电离辐射，vii)  微波，viii)无线电频率和ix)声 波。 在一些情况下，辐射可以选自：α，β，γ，X射线，中子，质子，电子，离子，中微子，μ 子，介子和光子粒子或辐射。 优选地，辐射还可以在一些情况下选自由声波，次声波，声音，超声波和巨声波。 同样优选地，辐射产生或导致或引起或引发磁场或电磁场。在一些情况下，磁场或 电磁场的强度大于1μT，10μT，100μT，1mT，10mT，100  mT，1T，5T，10T或100T。在一些其它情况 下，磁场或电磁场的强度低于1020，105，102，10，1，10-1，10-3或10-9T。 在一些情况下，根据本发明的辐射可以具有大于10-10，10-5，10-3，0.01，  0 .1，1， 10，102，103，105或107戈瑞或戈瑞每立方厘米身体部分或戈瑞每克身体部分或戈瑞每立方 厘米纳米颗粒或或戈瑞每克纳米颗粒。. 在一些其他情况下，根据本发明的辐射可以具有低于10100，1050，1010，  105，102， 10，1，10-3或10-5戈瑞或戈瑞每立方厘米身体部分或戈瑞每克身体部分或戈瑞每立方厘米 纳米颗粒或或戈瑞每克纳米颗粒。。 在本发明的另一个实施方案中，声波不是选自下组的至少一种辐射：  i)电磁辐 射，ii)磁场，iii)电场，iv)交变电场或磁场，v)激光或激光线，vi)灯或灯产生的光，vii)单 个波长发出的光，viii)多个波长处发出的光，ix)电离辐射，x)微波，xi)射频，xii)光子，以 及xiii)α，β，γ，  X射线，中子，质子，电子，离子，中微子，g例子，介子，光粒子或辐射，以及 xiv)源自原子或分子的粒子，物质或光子的辐射。 在一些情况下，声波可以是声辐射或被声辐射代替。 在一些情况下，声波或辐射可以是或表示大于1，5，10，103，105，  1010，1020或1050声 波或辐射形式的组件。在其他情况下，声波或辐射可以是或表示小于10100，1050，1020，1010， 105，102，5或2个声波或辐射形式的组件。 在本发明中，辐射或声波可以是由产生辐射或声波的设备生成，优选地在辐射或 声波已经到达或覆盖或靶向身体部分或纳米颗粒之前，在此期间或之后。在一些情况下，所 述设备或器材不同于纳米颗粒并且优选地为人为制造。 在一些情况下，产生声波的设备为或包括换能器，所述换能器优选地将电信号转 8 CN 111615402 A 说　明　书 6/79 页 换为声波。 在本发明中，辐射或声波在一些情况下可以是由纳米颗粒产生的辐射或声波。在 这种情况下，辐射或声波可能是由于纳米颗粒的组织变化，优选地在纳米颗粒被施用于身 体部分或个体之前，之后或在此期间。例如，纳米颗粒在被施用于个体之前呈链状组织，然 后在其被施用于个体之后，通过例如溶酶体逐渐降解，导致纳米颗粒之间的距离变化，优选 地增加，并且因此导致纳米颗粒之间的相互作用变化，以此可以产生声波或辐射。 在本发明的一个实施方案中，强度，功率，能量，声波或辐射的频率是由产生声波 或辐射的设备产生的声波强度或频率，或由换能器产生的声波强度或频率。它可以是在声 波或辐射刚离开生成声波或辐射的设备或离开换能器之后测量的声波或辐射的强度，功 率，能量或频率。也可以是在声波或辐射离开产生声波或辐射的设备或离开换能器并穿过 另一种介质  (液体，气体，固体)传播后测量的声波或辐射的强度，功率，能量或频率，例如 身体部分。 在一些情况下，检测声波的设备可以是声波传感器，优选地包括换能器，优选地将 声波功率或能量转换成电信号。 在一些情况下，声波或辐射的强度或功率不能被检测到，因为它太小或无法被可 用的声波或辐射检测器检测到。在这种情况下，声波或辐射的存在可以通过产生声波的物 质(例如纳米颗粒)的运动，振荡，大小，组织，组成或电荷的变化来揭示。 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中声波或辐射的强度，功率或功率 密度低于： 10100，1050，1020，1010，109，106，105，103，102，100，50，10，5，  3，1，10-1  10-2，10-3，10 -5或10-7瓦(瓦特)， 10100，1050，1020，1010，109，106，105，103，102，100，50，10，5，  3，1，10-1  10-2，10-3，10 -5或10-7瓦每厘米，瓦每平方厘米，或瓦每立方厘米， 10100，1050，1020，1010，109，106，105，103，102，100，50，10，5，  3，1，10-1  10-2，10-3，10 -5或10-7瓦每厘米身体部分，瓦每平方厘米身体部分，或瓦每立方厘米身体部分， 10100，1050，1020，1010，109，106，105，103，102，100，50，10，5，  3，1，10-1  10-2，10-3，10 -5或10-7瓦每厘米换能器，瓦每平方厘米换能器，或瓦每立方厘米换能器，或 10100，1050，1020，1010，109，106，105，103，102，100，50，10，5，  3，1，10-1  10-2，10-3，10 -5或10-7瓦每克纳米颗粒。 在某些情况下，1立方厘米，1平方厘米和1厘米分别是1立方厘米的身体部分，1平 方厘米的身体部分和1厘米的身体部分。 在其他一些情况下，1立方厘米，1平方厘米和1厘米分别可以是1立方厘米的传感 器，1平方厘米的传感器和1厘米的传感器。 在某些情况下，换能器可以代表换能器中产生声波的部分。 在一些其他情况下，1克纳米颗粒可以是1克暴露于声波或辐射的纳米颗粒，也可 以是1克被施加了声波的纳米颗粒。 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中声波或辐射的强度，功率或功率 密度介于： 0和10100，10-100和10100，10-10和1010，10-5和105，10-3和103，或介于10-1和10瓦(瓦 9 CN 111615402 A 说　明　书 7/79 页 特)， 0和10100，10-100和10100，10-10和1010，10-5和105，10-3和103，或介于10-1和10瓦每厘 米，瓦每平方厘米，或瓦每立方厘米，， 0和10100，10-100和10100，10-10和1010，10-5和105，10-3和103，或介于10-1和10瓦每厘米 身体部分，瓦每平方厘米身体部分，或瓦每立方厘米身体部分，， 0和10100，10-100和10100，10-10和1010，10-5和105，10-3和103，或介于10-1和10瓦每厘米 换能器，瓦每平方厘米换能器，或瓦每立方厘米换能器， 0和10100，10-100和10100，10-10和1010，10-5和105，10-3和103，或介于10-1和10瓦每克纳 米颗粒 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中声波或辐射的能量或能量密度低 于： i)109，106，105，103，100，10，1，10-1，10-2，或10-5瓦.秒， ii)109，106，105，103，100，10，1，10-1，10-2，或10-5瓦.秒每厘米，瓦.秒每平方厘米， 或瓦.秒每立方厘米， iii)109，106，105，103，100，10，1，10-1，10-2，或10-5瓦.秒每厘米身体部分，瓦.秒每 平方厘米身体部分或瓦.秒每立方厘米身体部分， iv)109，106，105，103，100，10，1，10-1，10-2，或10-5瓦.秒每厘米换能器，瓦.秒每平 方厘米换能器或瓦.秒每立方厘米换能器， v)109，106，105，103，100，10，1，10-1，10-2，或10-5焦(焦耳) vi)109，106，105，103，100，10，1，10-1，10-2，或10-5焦每厘米，焦每平方厘米，或焦每 立方厘米， vii)109，106，105，103，100，10，1，10-1，10-2，或10-5焦每厘米身体部分，焦每平方厘 米身体部分或焦每立方厘米身体部分， viii)109，106，105，103，100，10，1，10-1，10-2，或10-5焦每厘米换能器，焦每平方厘 米换能器或焦每立方厘米换能器， ix)109，106，105，103，100，10，1，10-1，10-2，或10-5焦每克的纳米颗粒， 在某些情况下，当声波的功率较大和/或声波的施加时间较长时，优选大于10-50， 10-10，10-1，1，5，10，105或者1010分钟. 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中声波或辐射的能量或能量密度介 于： i)10-50和1050，10-10和1010，10-5和105，10-1和105，或介于1和104瓦.秒， ii)10-50和1050，10-10和1010，10-5和105，10-1和105，或介于1和104瓦.秒每厘米，瓦. 秒每平方厘米，或瓦.秒每立方厘米， iii)10-50和1050，10-10和1010，10-5和105，10-1和105，或介于1和104瓦.秒每厘米身体 部分，瓦.秒每平方厘米身体部分或瓦.秒每立方厘米身体部分， iv)10-50和1050，10-10和1010，10-5和105，10-1和105，或介于1和104瓦.秒每厘米换能 器，瓦.秒每平方厘米换能器或瓦.秒每立方厘米换能器， v)10-50和1050，10-10和1010，10-5和105，10-1和105，或介于1和104焦(焦耳)， vi)10-50和1050，10-10和1010，10-5和105，10-1和105，或介于1和104焦每厘米，焦每平 10 CN 111615402 A 说　明　书 8/79 页 方厘米，或焦每立方厘米， vii)10-50和1050，10-10和1010，10-5和105，10-1和105，或介于1和104焦每厘米身体部 分，焦每平方厘米身体部分或焦每立方厘米身体部分， viii)10-50和1050，10-10和1010，10-5和105，10-1和105，或介于1和  104焦每厘米换能 器，焦每平方厘米换能器或焦每立方厘米换能器，或者 ix)10-50和1050，10-10和1010，10-5和105，10-1和105，或介于1和104焦每克纳米颗粒， 在一些情况下，声波的功率或辐射的功率可以等于0瓦特或0戈瑞，优选在声波医 学治疗之前，开始，结束或之后，或在放射医学治疗之后，或在本发明中所述的一些具体治 疗或方法期间，例如贫血的治疗。 在一些其他情况下，声波或辐射的功率可以大于0瓦特或0戈瑞，优选在声波医疗 过程中或在辐射医疗过程中。 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中声波或辐射的频率低于105兆赫 兹。在一些情况下，声波或辐射的频率可以低于10100，1050，  1030，1020，1010，105，103，102，10， 1，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5，10-6，  10-7，10-8，10-10or  10-15兆赫兹或者千赫兹。 在某些其他情况下，根据本发明的辐射或声波可以具有大于10-100，  10-50，10-20， 10-10，10-8，10-7，10-6，10-5，10-4，10-3，10-2，10-1，1，10，  103，105or  1010兆赫兹或者千赫兹。 在另外一些情况下，根据本发明的辐射或声波可以具有介于10-15和  1015兆赫兹， 10-13和1013兆赫兹，10-11和1011兆赫兹，10-9和109兆赫兹，  10-7和107兆赫兹，10-5和105兆赫 兹，10-3和103兆赫兹，或介于10-1和  10兆赫兹. 在某些情况下，声波或辐射的频率可以是声波或辐射的振荡频率。 本发明还涉及使用的纳米颗粒，其中声波或辐射具有一个穿透深度，优选在身体 部分中的，该穿透深度低于1010，105，103，50，50，20，10，  5，1，0.1或0.001厘米。 在某些情况下，声波或辐射的穿透深度能够具有一个穿透深度，优选在身体部分， 介于10-10和1010，10-5和103，10-3和103，10-3和100，10-2和10之间，或介于10-2和10厘米之间. 穿透深度优选是声波或辐射穿透或穿透人体部分或纳米颗粒区域，或者穿透或在 百分之99，75，50，25，1，0.1，10-3，10-9或10-20的纳米颗粒区域，或通过或在将产生声波或辐 射的设备与身体部分或纳米颗粒区域分开的区域中。 在一个实施方案中，声波或辐射的强度，能量，功率，频率减小，优选通过大于1.1， 1.2，1.5，2，3，5，10，102，103，105或1010的因子。穿透深度的增加，优选声波或辐射的，优选通 过大于1.1，1.2，1.5，2，3，  5，10，102，103，105或1010的因子。 在本发明的一个实施方案中，声波或辐射的穿透深度与声波或辐射的频率成反 比。在一些情况下，声波或辐射的频率能够减小，优选倍数因子大于1.1，1.2，1.5，2，3，5， 10，102，103，105或1010，优选以用于增加声波或辐射的穿透深度，优选倍数因子大于1.1， 1.2，1.5，2，3，5，  10，102，103，105或1010。相反，声波或辐射的频率可以增加，优选倍数因子 大于1.1，1.2，1.5，2，3，5，10，102，103，105或1010，以降低声波或辐射的穿透深度，优选倍数 因子大于.1，1.2，1.5，2，3，5，10，102，  103，105或1010。 在本发明的一个实施方案中，未聚焦的声波或辐射被应用于身体部分上，可能包 括或包括包含纳米颗粒和/或不包含纳米颗粒的区域的区域，纳米颗粒和/或区域可能包括 或包括病理细胞和/或健康细胞 11 CN 111615402 A 说　明　书 9/79 页 在本发明的一个实施方案中，未聚焦的声波或未聚焦的辐射覆盖超过百分之10-5， 10-3，10-1，1，10，103或105的身体部分，使用小于103，  102，10，5，2或1的应用或应用点。可以 将应用点定义为在单次应用声波或辐射期间或在一个序列期间(优选在t1或t3期间)可以覆 盖或靶向的声学体积或辐射体积。在本发明的一个实施方案中，将声波体积或声体积定义 为暴露于声波或接收声波能量或被声波作用的体积。 在本发明的一个实施方案中，辐射体积被定义为暴露于辐射或接收辐射能量或被 辐射作用的体积 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中声波或辐射是未聚焦的。在一些 情况下，可以在声波体积或辐射体积上施加未聚焦的声波或辐射，声波体积或辐射体积包 括纳米颗粒区域或身体部分，或纳米颗粒区域或身体部分的一部分 在一些情况下，可以在声波体积或辐射体积上施加未聚焦的声波或辐射，其为：i) 大于10-10，10-3，10-2，10-1，1，10，102，103，105或1010立方厘米，ii)大于或等于纳米颗粒区域 或身体部分或健康部位或病变部位，优选大于或等于1.1，1.5，2，5，10，103或105倍，或大于 1，10，103，  105或1010立方厘米，或iii)比由聚焦声波或辐射或由聚焦声波或辐射的应用所 引起的，产生的或导致的声波体积或辐射体积大，优选倍数通过大于或等于1.1，1.5，2，5， 10，103或105的因子，或大于1，10，103，105或1010立方厘米。在一些情况下，当未聚焦的声波 或辐射被应用于包括健康细胞的区域上时，优选地不损害或破坏健康细胞，优选地因为：i) 健康细胞不与纳米颗粒接触或混合，在健康细胞和纳米颗粒上均应用声波或辐射是诱导健 康细胞破坏的必要条件，或ii)因为与病理细胞相比，健康细胞对声波或辐射的敏感性较低 或较不容易被其破坏。在其他一些例子中，这种情况可被用于治疗大尺寸的身体部分。 在一些其他情况下，未聚焦的声波或辐射可以被施加于声波体积或辐射体积上， 其为：i)低于10100，1050，1020，1010，105，103，10，5，2，  1，10-1，10-3或10-5立方厘米，ii)低于纳 米颗粒区域或身体部分或健康部位或病理部位，优选地倍数因子大于1.1，1.5，2，5，10，103 或105，或者大于1，10，103，105或1010立方厘米.。在某些情况下，以下情况可能会发生i)将未 聚焦的声波或辐射施加到不太大的区域或体积上，优选地避免由于在大体积上施加声波或 辐射而引起的可能的毒，ii)以处理小尺寸的身体部分，或iii)避免必须使用太大或太昂贵 或太耗能的设备产生声波或辐射。 在一些其他情况下，可以在声波或辐射体积上施加未聚焦的声波或辐射，声波或 辐射体积为：i)介于10-100和10100立方厘米，介于10-50和1050立方厘米，或介于10-10和1010立 方厘米，，ii)体积介于比身体部分，纳米颗粒区域，病变部位和/或健康部位的体积小10100， 1010，105，103，10，  5，或2倍，以及比身体部分，纳米颗粒区域，病变部位和/或健康部位的体 积大2，5，10，103，105，1010或10100倍之间。 在一些其他情况下，可以在声波或辐射体积上施加未聚焦的声波或辐射，该声波 或辐射体积比聚焦声波或辐射的声波或辐射体积大：i)在0  至1050立方厘米之间，在0至103 立方厘米之间，在0至10立方厘米之间，在10-50和1050立方厘米之间，在10-3至约103立方厘米 之间，或ii)  在1和1050之间，在1和105之间，在1.1和1050之间，或在1.1和105之间。 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中声波或辐射聚焦。在这种情况下， 优选地将声波或辐射应用于优选地包括在身体部分中的声波体积或辐射体积上，其小于 0.001，0.1，1，10，102，103，105或1010立方厘米。 12 CN 111615402 A 说　明　书 10/79 页 在本发明的一个实施方案中，聚焦声波或辐射可以覆盖小于百分之  10-5，10-3，10 -1，1，10，103或105的身体部分，使用超过103，102，10，  5，2或1个应用或应用点 在一些情况下，聚焦声波的声波体积可以是由聚焦超声覆盖或暴露于聚焦超声的 体积，优选为高强度聚焦超声(HIFU)。在一些情况下，声波体积可以是声波体积的焦点区 域。对于高强度聚焦超声(HIFU)，一种典型的聚焦区域(最好是一个点)可以是：i)沿光束轴 15毫米，直径1.5  毫米的椭球形或椭圆体积，ii)或小于105，103，100，75或50立方毫米。 在一些情况下，聚焦声波或聚焦超声可以是高强度聚焦超声波(HIFU)。 在本发明的一个实施方案中，声波不是聚焦声波或高强度聚焦超声波  (HIFU)。 在本发明的一个实施方案中，辐射或声波具有不随时间和/或空间而变化的强度， 功率，强度，波长或频率。 在本发明的另一个实施方案中，辐射具有随时间和/或空间而变化的强度，功率， 强度，波长或频率 在本发明的一个实施方案中，辐射或声波具有在空间上变化的强度，功率或频率。 在一些情况下，辐射的强度，功率或频率变化超过10-50，  10-20，10-10，10-5，10-2，1，10，102， 103，105或1010微特斯拉每平方厘米或微特斯拉每立方厘米或微特斯拉每克纳米颗粒或瓦 特每平方厘米或瓦特每立方厘米或瓦特每克纳米颗粒或或赫兹每克平方厘米或赫兹每厘 米或赫兹每克纳米颗粒。 在某些情况下，厘米，平方厘米和立方厘米分别可以指定为身体部分的厘米，身体 部分的平方厘米和身体部分的立方厘米。 在某些其他情况下，1立方厘米的身体部分可被指定为或是1克的身体部分。 在一些情况下，辐射或声波可以具有足够大的功率，强度和/或频率，优选地加热 纳米颗粒或诱导纳米颗粒产生自由基或反应性物质，优选强度大于10-100，10-50，10-20，10 -10，10-3，10-2，10-1，1或10毫特斯拉，优选频率大于10-100，10-3，10-2，10-1，10，50，100或200千 赫兹，和/或优选功率大于10-100，10-6，10-3，10-1，1，10，103或1010瓦(瓦特)或瓦每平方厘米 或瓦每立方厘米或瓦每克身体部分或瓦每克纳米颗粒或戈瑞或戈瑞每厘米或戈瑞每平方 厘米或戈瑞每立方厘米或戈瑞每身体部分或戈瑞每克纳米颗粒。 在一些其他情况下，辐射或声波可以具有保持在一定阈值以下的功率，强度和/或 频率，优选的是避免毒性，如由结垢电流引起的或过大的加热或过大的自由基或反应性物 质的产生，辐射的强度可以低于或保持低于10100，  1050，1010，105，10，1，10-1或10-5毫特斯 拉。辐射或声波的频率可以低于或保持低于10100，1050，1010，105，103，10，1或10-3千赫兹。辐 射或声波的功率可以低于或保持低于10100，1050，1020，1010，105，103，10，1，  10-1，10-3或10-6 瓦或瓦每厘米或瓦每平方厘米或瓦每立方厘米或瓦每克身体部分或瓦每克纳米颗粒或戈 瑞或戈瑞每厘米或戈瑞每平方厘米或戈瑞每立方厘米或戈瑞每身体部分或戈瑞每克纳米 颗粒。 在本发明的一个实施方案中，由纳米颗粒的辐射或声波引起的激发或优选地施加 于纳米颗粒或身体部分的辐射或声波是连续的。在一些情况下，辐射或声波的连续施加指 在大于10-100，10-50，10-20，10-10，10-6，10-3，10-1，  1或103秒的时间段内不停止的施加辐射或 声波，最好大于t1。在一些其他情况下，辐射或声波的连续施加是在小于10100，1050，1020， 1010，105，  103，10，1，10-1或10-5秒或天或月或年的时间段内不停止的施加辐射。 13 CN 111615402 A 说　明　书 11/79 页 在一些其他情况下，纳米颗粒可以是暴露于辐射或声波的纳米颗粒 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒是或属于或包含在选自以下群组中的纳米 颗粒：纳米球，纳米胶囊，树状聚合物，碳纳米管，脂质/固体纳米颗粒，基于脂质或蛋白质或 DNA或RNA的纳米颗粒，具有由外层包围的内含水环境的纳米颗粒，优选稳定外层，最优选为 磷脂层，多层纳米颗粒，聚合物纳米颗粒，量子点，金属纳米颗粒，聚合物胶束或纳米颗粒， 碳基纳米结构，纳米泡，纳米颗粒，药棉，纳米孔，微孔，脂质体，病毒，优选重组的，草本纳米 颗粒，抗体和囊泡。 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒不是或不属于或不包含在属于一下组中 的至少一个纳米颗粒：纳米球，纳米胶囊，树状聚合物，碳纳米管，脂质/固体纳米颗粒，基于 脂质或蛋白质或DNA或RNA的纳米颗粒，具有由外层包围的内含水环境的纳米颗粒，优选稳 定外层，最优选为磷脂层，多层纳米颗粒，聚合物纳米颗粒，量子点，金属纳米颗粒，聚合物 胶束或纳米颗粒，碳基纳米结构，纳米泡，纳米颗粒，药棉，纳米孔，微孔，脂质体，病毒，优选 重组的，草本纳米颗粒，抗体和囊泡。 在一些情况下，纳米颗粒可以处于液态，气态或固态，优选其在被施用于或存在于 身体部分之前，之中或之后。 在其他一些情况下，纳米颗粒不能处于液态，气态或固态中的一种或两种，最好是 在其被存在于或被施用于身体部分之前，之中或之后。 在另外一些情况下，纳米颗粒可以被同化或包含在铁磁流体，化学或生物铁磁流 体中，其中化学和生物磁铁流体是含铁的流体，优选地形成纳米颗粒，其分别通过化学或生 物合成制备。 在又一些其他情况下，所述铁磁流体或纳米颗粒组件可包含纳米颗粒以及赋形 剂，溶剂，基质，凝胶，其优选地能够将纳米颗粒施用至个体或身体部分。 在又一些其他情况下，纳米颗粒可包括合成材料和/或生物材料和/或无机材料 和/或有机材料。 在本发明的一个实施方案中，(所述)纳米颗粒是或指：i)纳米颗粒的悬浮液，ii) 包含纳米颗粒的组合物，iii)纳米颗粒的组装。，iv)纳米颗粒的区域v)纳米颗粒的矿物部 分，vi)纳米颗粒的有机部分，vii)纳米颗粒的无机部分，viii)或纳米颗粒的涂。 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒表示或是大于或包含10-100，  10-50，10-10， 10-5，10-1，1，10，102，103，105，1010，1020或1050纳米颗粒或毫克的纳米颗粒或包含在纳米颗 粒中的毫克铁或毫克纳米颗粒每立方厘米或每立方厘米身体部分的纳米颗粒或包含在每 立方厘米纳米颗粒中的毫克铁或每立方厘米身体部分的纳米颗粒中所包含的毫克铁的组 合物或悬浮液。在一些情况下，包含大量纳米颗粒的组件或悬浮液或组合物可用于诱导或 产生温度增加，自由基或反应性物质，或化合物与纳米颗粒的解离 在本发明的另一个实施方案中，一个或多个纳米颗粒表示或是小于或包含小于 10100，1050，1020，1010，105，102，10，1，5，2，1，10-1，10-5，  10-10或10-50纳米颗粒或毫克纳米颗 粒或包含在纳米颗粒中的毫克铁或毫克纳米颗粒每立方厘米或每立方厘米身体部分的纳 米颗粒或包含在每立方厘米纳米颗粒中的毫克铁或每立方厘米身体部分的纳米颗粒中所 包含的毫克铁组装或悬浮液或组合物。在一些情况下，可以使用包含少量纳米颗粒的纳米 颗粒的组装。体或悬浮液或组合物来防止毒性。 14 CN 111615402 A 说　明　书 12/79 页 在本发明的一个实施方案中，一个或多个纳米颗粒或一个或多个纳米颗粒组装体 可以代表或为包含纳米颗粒的区域，体积，表面，长度或纳米颗粒所位于的区域。在某些情 况下，将纳米颗粒在身体部分占据的区域的体积指定为纳米颗粒区域。 在一些情况下，纳米颗粒区域可以是由身体部分中的纳米颗粒的组件占据的体 积，其中纳米颗粒优选地被小于109，106，103或10纳米分隔。 在一些情况下，纳米颗粒组件是比纳米颗粒区域更通用的术语，其可指在纳米颗 粒被施用至身体部分(里)之前，期间或之后的任何类型的纳米颗粒组件。 在一些情况下，纳米颗粒组件或纳米颗粒区域内的纳米颗粒之间的分隔距离可对 应于将纳米颗粒分离在该组件内的平均距离或最大距离 在一些情况下，纳米颗粒之间的分隔距离的分布可以突出显示少数纳米颗粒的存 在，即优选小于百分之50，10，1，10-2或10-5在个体中的纳米颗粒总数其或具有小的分隔距 离，即分隔距离优选小于109，106，103或10纳米，或具有较大的分隔距离，即分隔距离优选大 于109，106，103或10纳米。在这种情况下，优选不考虑该少数纳米颗粒的存在，以估计纳米颗 粒之间的平均或最大分隔距离。 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中纳米颗粒是结晶的，金属的或磁 性的 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒是结晶的。在这种情况下，它们优选地具有 大于或至少1，2，10，102，103，106或109晶面或规则原子排列，优选可通过电子显微镜观察。 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒是金属的。在这种情况下，它们含有至少1， 10，103，105或109个金属原子或含有至少百分之1，10，  50，75或90的金属原子，其中该百分 比可以是纳米颗粒中的金属原子的数量或质量除以纳米颗粒中的所有原子的总的数量或 质量的比率。纳米颗粒，优选金属氧化物纳米颗粒，还可以含有至少，10，103，105或109个氧 原子或含有至少百分之1，10，50，75或90的氧原子，其中该百分比可以是纳米颗粒中氧原子 的数量或质量除以纳米颗粒中的所有原子的总数或质量的比率 在本发明的另一个实施方案中，金属或金属原子选自：锂，铍，镁，铝，钾，钙，钪， 钛，钒，铬，锰，铁，钴，镍，铜，锌，镓，铷，锶，钇，锆，铌，钼，锝，钌，铑，钯，银，镉，铟，锡，铯， 钡，镧，铈，镨，钕，异丙，钐，铕，钆，铽，镝，钬，铒，铥，镱，镥，铪，钽，钨，铼，锇，铱，铂，金，汞， 铊，铅，铋，钋，钫，镭，锕，钍，镤，铀，镎，钚，镅，锔，锫，锎，锿，镄，钔，锘，铹，钌， 钅喜， 鐽，錀，鎶，鉨，鈇，镆，和鉝原子。 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒包含小于1，10，103，105或109个金属原子 或包含小于百分之1，10，50，75或90的金属原子，其中该百分比可以是纳米颗粒中的金属原 子的数量或质量除以纳米颗粒中的所有原子的总数或质量的比率。其还可以含有小于1， 10，103，105或109个氧原子或含有小于百分之1，10，50，75或90的氧原子，其中该百分比可以 是纳米颗粒中氧原子的数量或质量除以纳米颗粒中的所有原子的总数或质量的比率。 在本发明的一个实施方案中，当纳米颗粒具有磁性行为或性质时，纳米颗粒是磁 性的，其中所述磁性行为或性质优选地选自抗磁性，超顺磁性，顺磁性，铁磁性和亚铁磁性 行为或性质。 在一些情况下，磁性行为或性质可在低于以下的温度观察到或存在于：  i)105， 15 CN 111615402 A 说　明　书 13/79 页 103，500，350，200，100，50，20，10，1，0.5或1开(开尔文)，  ii)居里温度，或iii)阻断温度。 在一些其他情况下，磁性行为或性质可在大于以下的温度观察到或存在：i)0.5， 1，10，20，50，100，200，350，500，103或105开，ii)居里温度，或iii)阻断温度。 在其他一些情况下，磁性行为或性质可以在介于10-20和1020开之间，或在0.1和 1000开之间的温度下观察到或存在。 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒具有或可被以下性质中的至少一种表征： i)核的存在，优选地为磁性，优选地为矿物，优选地由金属氧化物(例如氧化铁)，最优选地 为磁赤铁矿或磁铁矿组成，或磁赤铁矿和磁铁矿之间的中间成分，ii)围绕核的涂层的存在 并优选地防止纳米颗粒聚集，优选地使纳米颗粒能够施用于生物体或身体部分或使纳米颗 粒核稳定，其中涂层厚度可能优选介于0.1纳米和10微米之间，0.1纳米和1微米之间，0.1纳 米和100纳米之间，介于0.1纳米和10纳米之间，或介于  1纳米和5纳米之间，iii)磁性引起 抗磁，顺磁，超顺磁，铁磁或亚铁磁行为，iv)矫顽力大于0.01，0.1，1，10，100，103，104，105， 109或1020奥斯特，v)剩余磁化与饱和磁化之间的比大于0.01，0.1，0.2，0.3，0.4，  0 .5， 0.75，0.9或0.99，vi)饱和磁化大于0.1，1，5，10或50克电子质量单位，vii)磁特性诸如矫顽 力，剩余磁化和饱和磁化，优选在大于0.1开，  1开，10开，20开，50开，100开，200开，300开， 350开和3000开的温度下测量或观察到，viii)结晶度，即纳米颗粒优选具有至少1，2，  5，10 或100个结晶面，优选可通过电子显微镜观察或测量，ix)单域的存在，x)大于0.1，0.5，1.5， 10，15，20，25，30，50，60，70，80，  100，120，150或200纳米，xi)尺寸介于0.1纳米至10微米， 0.1纳米至1微米，0.1纳米至100纳米，1纳米至100纳米或5纳米至80纳米之间，xii)非热原 性或无热原性，其优选地是指纳米颗粒的内毒素浓度低于1020，10000，1000，100，50，10，5， 2or  1个每毫克纳米颗粒内毒素单位或包含在纳米颗粒中的毫克铁，这意味着纳米颗粒在 被施用于活体或身体部分不会引发发热或全身温度的增加大于100，50，6.6，5，3，2或  1摄 氏度，xiii)用活体合成，优选通过细菌，xiv)化学合成，xv)少于  50％，25％，15％，10％， 5％，2％或1％的有机或碳材料源自用于合成的活生物体，xv)，大于99％，95％，80％，70％， 60％，50％或25％存在的矿物材料源自用于合成的活生物体，或xvi)比吸收率(SAR)大于1，  10，1000或104瓦特每克纳米颗粒，优选地测量于交变磁场的强度大于  0.1，1，10或100毫特 斯拉和/或频率大于1，10，100或1000千赫兹下，或者备选优选地在声波的施加下测量，可选 地，在诸如电磁声或光辐射等辐射的应用下。 在某些情况下，合成的生物可以是趋磁细菌，除趋磁细菌或某些细菌的酶以外的 其他类型的细菌，它们优选地在细胞外合成纳米颗粒，例如副结核分枝杆菌，希瓦氏乳杆 菌，发酵土生真菌，蚂蚁，真菌或各种植物。 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒具有或被以下性质中的至少一种表征： i)矫顽力低于0.01，0.1，1，10，100，103，104，105，109或  1020奥斯特，ii)饱和磁化强度低于 0.01，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.75，  0.9或0.99，iii)饱和磁化低于0  1，1，5，10，50，200， 1000或5000  克电子质量单位，iv)在磁特性优选在低于0.1开，1开，10开，20开，  50开，100 开，200开，300开，350开和3000开的温度下测量或观察到，，v)尺寸小于0.1，0.5，1.5，10， 15，20，25，30，50，60，70，80，  100，120，150或200纳米的，vi)存在超过百分之10，5，2或1有 机或碳材料来源于合成活体的，vii)存在少于百分之99，95，80，70，60，50或25的有机或碳 材料源自用于合成的活生物体，或xi)，比吸收率(SAR)  小于1，10，1000或104瓦每克纳米颗 16 CN 111615402 A 说　明　书 14/79 页 粒，优选在交变磁场强度低于0.1，  1，10，或100，200，500，103或105毫特斯拉和/或频率低于 1，10，100，  103，105或109千赫兹的情况下测量，或者备选优选地在声波的施加下测量，可选 地，在诸如电磁声或光辐射等辐射的应用下。 在一些情况下，矿物质可以是纳米颗粒或磁颗粒的不包含有机材料的部分，或者 包含低质量百分比的有机材料，优选小于100％，99％，50％，  20％，10％，5％，1％，10-1％或 10-2％。所述矿物质优选为纳米颗粒的核。 在一些其它情况下，矿物质可以包含的有机材料的质量百分比大于  0％，10-50％， 10-10％，10-2％，10-1％或百分比在有机材料质量中。这可以是当纯化步骤未成功地除去有 机材料时或者在纯化步骤之后将有机材料添加到矿物中时的情况。 在一些情况下，纳米颗粒可被涂层包围。该涂层可以由合成物，有机的或无机的材 料制成，或者由包含选自以下功能的一个物质制成：羧酸，磷酸的功能的物质，磺酸，酯，酰 胺，酮，醇，酚，硫醇，胺，醚，硫化物，酰卤，脒，酰胺，腈，氢过氧化物，亚胺，醛和过氧化物。在 一些情况下，所述涂层可由羧基-甲基-葡聚糖，柠檬酸，磷脂酰胆碱或油酸制成。在一些情 况下，所述涂层可以使纳米颗粒分散在基质或溶剂如水中，优选地不聚集或沉淀纳米颗粒。 在一些情况下，所述涂层能够实现纳米颗粒被细胞内化。在一些其它情况下，所述涂层可以 使得：i)将两个或更多个纳米颗粒优选地结合成链状，ii)以防止纳米颗粒聚集和/或iii) 获得均匀的纳米颗粒分布。 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒是无热源的。非热原性纳米颗粒优选：i)包 括小于10100，1050，1020，108，105，103，或10个内毒素单位或每立方厘米身体部分热毒素单位 或每毫克纳米颗粒内毒素单位或内毒素单位每立方厘米身体部分每毫克纳米颗粒，或ii) 引发个体或身体部分的温度升高小于105，103，102，50，10，5，4，3，2或1摄氏度，优选高于生 理温度，优选声波或辐射应用于纳米颗粒上之前或之后或没有施加。 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒或化合物由选自以下的族的化学元素组成 或包括：金属(碱金属，碱土金属，过渡金属)，半金属，非金属(卤素元素)，稀有气体)，硫族 元素，镧系元素和锕系元素。 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒或化合物由包含选自以下组的化学元素 或由其组成：氢，锂，钠，钾，铷，铯，钫，铍，镁，钙，锶，钡，镭，钪，钇，镧系，锕系，钛，锆，铪， 铷，钒，铌，钽，铪，铬，钼，钨，钅喜，锰，锝，铼，铁，铁，钌，锇，钬，镝，钴，铑，铱，铈，镍，钯，铂， 镝，铜，银，金，錀，锌，镉，汞，铜，硼，铝，镓，铟，铊，鉨，碳，硅，锗，锡，铅，鈇，氮，磷，砷，锑， 铋，氟，氯，溴，碘，砹，田，氦气，氖气，氟，氟，溴，氩，氪，氙，氡，奧，镧，铈，镨，钕，锫，锎，铕， 锿，镄，钔，鍩和铹。 在某些情况下，纳米颗粒或化合物还可以由这个(这些)化学元素的合金，混合物 或氧化物组成或包括该合金，混合物或氧化物。 在一些情况下，纳米颗粒或化合物可由大于10-50，10-20，10-10，10-5，  10-2，1，5，10， 50，75，80，90，95或99百分比的一种或多种元素组成。其中该百分比可以表示纳米颗粒或化 合物中包含的这种化学元素的质量或数量除以包含在纳米颗粒或化合物中的所有化学元 素的总数或总质量或纳米颗粒或化合物的总质量 在一些其它情况下，纳米颗粒或化合物可由或包含小于10-50，10-20，  10-10，10-5， 10-2，1，5，10，50，75，80，90，95或99百分比的这个(这些)化学元素组成。 17 CN 111615402 A 说　明　书 15/79 页 在又一些其他情况下，这个(这些)化学元素被包含在纳米颗粒或化合物内，或在 纳米颗粒或化合物的表面或在纳米颗粒或化合物的矿物或中心部分中，或在纳米颗粒或化 合物的涂层中。 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒或化合物不包括或不包含属于选自以下族 的至少一种化学元素：金属(碱金属，碱土金属，过渡金属)，半金属，非金属(卤素元素，稀有 气体)，硫属元素，镧系元素，锕系化物。 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒或化合物不含或不包含选自以下的至少 一种化学元素：氢，锂，钠，钾，铷，铯，钫，铍，镁，钙，锶，钡，镭，钪，钇，镧系，锕系，钛，锆，铪， 铷，钒，铌，钽，铪，铬，钼，钨，钅喜，锰，锝，铼，铁，铁，钌，锇，钬，镝，钴，铑，铱，铈，镍，钯，铂， 镝，铜，银，金，錀，锌，镉，汞，铜，硼，铝，镓，铟，铊，鉨，碳，硅，锗，锡，铅，鈇，氮，磷，砷，锑， 铋，氟，氯，溴，碘，砹，田，氦气，氖气，氟，氟，溴，氩，氪，氙，氡，奧，镧，铈，镨，钕，锫，锎，铕， 锿，镄，钔，鍩和铹。 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒或化合物不包含或不由该  (这些)化学 元素的合金，混合物或氧化物组成。 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒被定义为尺寸在一个维度上的颗粒，该尺 寸大于10-1，1，2，5，10，20，50，70，100，200或500纳米。具有较大尺寸的纳米颗粒可以具有较 大的矫顽力和/或较大的剩余磁化强度，和/或可以比具有小尺寸的纳米颗粒更强地或更有 效地吸收声波的能量或功率。在一些情况下，由纳米颗粒吸收的能量或功率，通过纳米颗粒 的尺寸以大于1.001，1 .01，1 .1，1 .2，1 .5，2，5，10，103，105或107的因子增加，而以大于 1.001，1.01，1.1，1.2，1.5，2，5，10，103，105或  107的因子增加， 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒被定义为尺寸在一个维度上小于104， 103，102，10，1或10-1纳米的颗粒。具有较小尺寸的纳米颗粒可以更容易地被施用，例如静脉 注射，或者可以避免某些毒性作用，例如栓塞。 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒尺寸介于10-2和1020纳米，  10-2和104纳 米，10-1和103纳米或介于1和102纳米之间。这可以是当纳米颗粒或纳米颗粒组件具有明确 定义，优选狭窄的尺寸分布。 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒尺寸分布低于1000，100，  75，50，25，10， 5，2或1纳米。狭窄的纳米颗粒的尺寸分布可被期望以防止聚集，或者有利于纳米颗粒以链 状组织。 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒尺寸分布大于1000，100，  75，50，25，10， 5，2或1纳米。大的纳米颗粒尺寸分布，在一些情况下，可使纳米颗粒能够更快速地被移除。 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒具有大于-200，-100，-50，  -10，-5，0.1， 1，2，5，10，50或100毫伏特的表面电荷，优选在pH值低于0.1，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，1，12， 13或14，纳米颗粒可以在低pH值下具有大的表面电荷当其被包裹的涂层能够在不被破坏的 情况下达到这种电荷。 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒具有低于-200，-100，-50，  -10，-5，0.1， 1，2，5，10，50或100毫伏特的表面电荷，优选在pH值大于0.1，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11， 12，13或14.，纳米颗粒可以在高pH值下具有低的表面电荷当其被包裹的涂层能够在不被破 坏的情况下达到这种电荷。 18 CN 111615402 A 说　明　书 16/79 页 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒具有包含在 200和-200毫伏特， 100和- 100毫伏特， 50和-50毫伏特， 40和40毫伏特， 20  和-20毫伏特， 10和-10毫伏特，或在 5 和-5毫伏特之间的表面电荷，优选地在pH值低于0.1，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13 或 14。 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒具有包含在 200和-200毫伏特， 100和- 100毫伏特， 50和-50毫伏特， 40和-40毫伏特， 20  和-20毫伏特， 10和-10毫伏特，或在 5 和-5毫伏特之间的表面电荷，优选地在pH值高于0.1，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13 或 14。 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒具有优选地以单位如克，千克或毫克表 达的重量或质量。一克纳米颗粒可以是一克金属诸如包含在纳米颗粒中的铁。纳米颗粒的 质量或重量可以对应于一个纳米颗粒的质量或重量或纳米颗粒的组件的质量或重量。 在一个实施方案中，纳米颗粒的质量大于10-20，10-10，10-5，10-2，1，  10，103，109或 1020克。在一些情况下，可以期望大的纳米颗粒的质量以增加由纳米颗粒吸收的声波的能 量。 在一个实施方案中，纳米颗粒的质量低于10-20，10-10，10-5，10-2，1，  10，103，109或 1020克。在一些情况下，可以期望低纳米颗粒质量以防止或使纳米颗粒毒性最小化 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒，悬浮液，组合物或纳米颗粒的组装。是稳 定的优选在一个时间段内，优选其稳定持续时间大于10-10，  5，10，1050或10100分钟。在一些 情况下，纳米颗粒，悬浮液，组合物或纳米颗粒的组装。在大于1，5，10，50，100，200，500或 1000毫克纳米颗粒每毫升溶剂，基质或身体部分包围或包含纳米颗粒下时稳定的。在一些 情况下，纳米颗粒，所述悬浮液，组合物或纳米颗粒的组装。在下述情况下可以是稳定的：i) 纳米颗粒不降解，或不失去其部分或全部涂层或可施用于身体部分，或ii)悬浮液，组合物 或纳米颗粒的光密度降低，优选在480纳米或另一固定波长下测量，不超过大于1％，5％， 10％，50％，  75％或90％或大于10-10，10-3，10-1，0.5或0.7，在匀化或混合或光密度测量或 该悬浮液或组合物的吸收测量之后的1，5，10，103，107或1020秒内。该百分比可以等于(ODB- ODA)/ODB或ODA/ODB，其中ODB为在均化或混合或者纳米颗粒，悬浮液，组成或组件的光密度测 量或吸收测量前测量的纳米颗粒，悬浮液，组成或组件的光密度。ODA为在均化或混合或者 纳米颗粒，悬浮液，组成或组件的光密度测量或吸收测量后测量的纳米颗粒，悬浮液，组成 或组件的光密度。 在一些情况下，纳米颗粒可以悬浮在液体中或分散在基质或身体部分中以产生均 匀的纳米颗粒分散体或高度稳定的纳米颗粒组合物或悬浮液。 [0200] 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒以链状排列，包含多于1，2，  3，4，5，6，7，8， 9，10，15，20，25，30，35或40个纳米颗粒。 [0201] 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒排列成链，其具有：i)长度小于2.1010， 2.105，2.103或2.102纳米，或ii)在每条链中的纳米颗粒的数量小于2，5，10，102或103，在一 些情况下，短链的纳米颗粒是被期望的或可获得的，例如在链被部分或全部破坏后，有利于 纳米颗粒内化进入细胞。 [0202] 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒排列成链，其具有：长度大于10-1，1，5， 10，2.102，2.103或2.105纳米，或ii)在每条链中的纳米颗粒的数量小于2，5，10，102或103，在 19 CN 111615402 A 说　明　书 17/79 页 一些情况下，长链的纳米颗粒是被期望的或可获得的，以增加在声波或辐射的施加下从纳 米颗粒解离的热量或化合物的量，或者防止纳米颗粒聚集或实现均匀的纳米颗粒分布。 [0203] 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒排列成链，所述链具有：i)  长度在10-1和 1010纳米或者介于1和105纳米之间，或ii)每个链中的纳米颗粒的数量在2和105，2和103，或2 和50之间的 [0204] 在本发明的另一个实施方案中，当纳米颗粒彼此结合或连接时或当所述链中的两 个相邻纳米颗粒的结晶方向对齐时，纳米颗粒排列成链，其中所述对齐优选地以在链中属 于两个相邻纳米颗粒的两个结晶方向之间的角度小于90，80，70，60，50，20，10，3或2(度)来 表征。 [0205] 优选地，当纳米颗粒被生物合成时，纳米颗粒可以以链：i)在生成其的生物体内， 也被指定为合成活体，或者ii)在该生物体外。优选地，纳米颗粒在其从该生物体中被提取 或分离之后或之前呈链状分布。 [0206] 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒不呈链状排列。 [0207] 在本发明的另一个实施方案中，当纳米颗粒的生产少于1、2、5、10  或100个步骤涉 及或应归因于活生物体时，例如氧化铁的结晶，纳米颗粒的稳定化，纳米例子的组织，纳米 颗粒由化学合成或不是由活生物体合成的。在一些情况下，化学合成可定义为涉及多个步 骤，或多于1％，2％，  5％，25％，50％，75％或90％的步骤，这些步骤涉及化学反应的发生， 而没有涉及活生物体或活生物体的一部分，例如DNA，RNA，蛋白质，酶，脂质。 [0208] 在本发明的另一个实施方案中，化学合成可用于生成化学物质或合成物用于模 拟，复制或重新制造区室，细胞器或其他生物材料，在其中化学合成或化合物可以被使用于 或者可以导致纳米颗粒的生成。在一些情况下，区室，细胞器或其它生物材料可以是溶酶 体，内体，囊泡，优选生物材料，其具有将结晶铁溶解或转化为游离铁或将游离铁转化为结 晶铁的能力或功能。在一些情况下，该转化是部分的并且优选地导致铁原子或离子的部分 结晶组装的破坏或形成，所述结晶铁与所述非晶化铁的混合物优选为结晶铁和非晶化铁的 混合物，所述结晶铁与非晶化铁的混合物中的至少一种为结晶铁和非晶化铁的混合物。在 一些情况下，结晶铁可被定义为导致结晶平面存在的铁原子或离子的组件，优选使用透射 或扫描电子显微镜的技术作为表征方法观察到，可以优选地将游离铁定义为不导致存在结 晶平面的几种铁原子或离子之一，优选通过不存在衍射图来突出显示，使用例如透射或扫 描电子显微镜作为表征方法。 [0209] 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒是生物合成的或由活体生物合成的，所述 活体被指定为合成活体，其优选地由或包含至少1，2，5，10，  103，106或109个真核细胞，原核 细胞或这些细胞的一部分组成。在一些情况下，真核或原核细胞的一部分可以是由这些细 胞产生或源自这些细胞的生物材料，例如RNA，DNA，细胞器，核细胞，核体，核糖体，囊泡，粗 内质网，高尔基体装置，细胞骨架，光滑内质网，线粒体，液泡，细胞溶胶，溶酶体，质心，细胞 膜。在一些情况下，生物合成可被定义为涉及多个步骤的合成，或多于1，2，5或10个步骤，或 大于百分之1，2，5，  25，50，75或90的步骤涉及伴随至少1，2，10，103，106的活生物体或生物 体的部分如DNA，RNA，蛋白质，酶，脂质的参与而发生的化学反应， [0210] 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒通过区室，细胞器合成或生产或结晶或 组装或转化成纳米颗粒，或其它生物材料，例如蛋白质，脂质，酶，DNA或RNA，其优选地由真 20 CN 111615402 A 说　明　书 18/79 页 核或原核细胞生成或来源于真核或原核细胞。 [0211] 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒由或在至少一个真核细胞，原核细胞或 该细胞的部分中合成。 [0212] 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒由其或在其中合成：i)所述基质或介质 或环境位于至少一个真核细胞，原核细胞或该细胞的一部分之外，或ii)细胞外基质。 [0213] 在本发明的一个实施方案中，当至少有1、2、5、10或100个生产步骤，例如氧化铁的 结晶，氧化铁矿物的稳定化，组织化，例如呈链状或聚集涉及或归因于生物体时，纳米颗粒 由活生物体合成， [0214] 本发明还涉及使用的纳米颗粒，其中纳米颗粒是由趋磁细菌合成，从趋磁细菌中 提取，源自，或从其分离的磁小体。 [0215] 在本发明的一个实施方案中，趋磁细菌选自由下列组成的组：磁螺旋杆菌菌株 AMB-1，趋磁球菌菌株MC-1，三个兼性厌氧弧菌菌株MV-1，  MV-2和MV-4，磁螺旋菌趋磁菌菌 株MS-1，格氏螺螺菌MSR-1，兼性厌氧趋磁螺菌，磁杆菌磁菌MGT-1和专性厌氧菌以及脱硫磁 菌RS-1。 [0216] 在本发明的一个实施方案中，将趋磁细菌定义为能够合成磁胞体的细菌，其中这 些磁胞质优选以以下性质中的至少一种表征：i)它们在细胞内产生，ii)具有磁性，iii)包 含矿物质，iv)其核心优选地由金属氧化物(如氧化铁)组成，v)其核心被生物材料包围，如 脂质，蛋白质，内毒素，其优选可以被除去，vi)它们呈链状排列，vii)在交变磁场的作用下 产生热量。 [0217] 在本发明的一个实施方案中，磁小体与纳米颗粒共有一种或多种性质，例如至少 一种磁性，尺寸，组成，链排列，电荷，核，矿物，涂层或结晶性质。 [0218] 在本发明的一个实施方案中，磁小体包括由趋磁细菌合成的矿物部分，即优选结 晶氧化铁由这些细菌生成。在这种情况下，由这些细菌生成的磁小体或磁小体矿物部分优 选不包含蛋白质，脂质，内毒素，或含碳的生物材料，或不包含多于或包含小于0.1，1，10， 30，50或75％碳的质量百分比。 [0219] 本发明还涉及使用的纳米颗粒，其中纳米颗粒是或类同与磁小体的化学类似物， 例如被称为西格玛纳米颗粒的氧化铁纳米颗粒(参考：  637106-25G)，SPION20( -D-spio  20，参考79-02-201)，SPION50  (synomag-D50，参考:104-000-501)，SPION100( -D-spio  100，参考:79-00-102)或使用与这些纳米颗粒类似的方法合成的纳米 颗粒，但是产生改进的或附加的性质，例如链形排列。在一些情况下，磁小体的化学类似物 可以是化学合成的和/或不是由趋磁细菌合成的。 [0220] 在一些情况下，磁小体的化学类似物与磁小体具有至少1，2，3，4，  5，6，7，8，9，或 10个共同性质，其中这些共同性质优选为亚铁磁性行为，在优选大于0、5、10、50、100、200、 300、500或1000开的温度下，优选矫顽力大于10-50，10-10，10-2，1，5，10或100奥斯特，较大的 尺寸，优选大于1，5，10，20，50或70纳米的尺寸，和/或链状排列，优选多于1，2，5或10个纳米 颗粒呈链状排列。 [0221] 在本发明的一个实施方案中，将纳米颗粒或磁小体纯化以去除多于10％，50％或 90％或更多的内毒素和/或其它生物材料，例如来源于合成活体或趋磁细菌的蛋白质或脂 21 CN 111615402 A 说　明　书 19/79 页 质。在一些其它情况下，纯化纳米颗粒或磁小体以除去小于100％，99.9％，99％，95％或 90％或内毒素的质量百分比和/或其它生物材料。所述纯化步骤优选地产生纯化的纳米颗 粒或磁小体。在一些情况下，该百分比可以等于[QBP-QAP]/QBP或QAP/QBP，，其中QBP和QAP分别是 纯化步骤之前和之后的内毒素，生物材料，蛋白质或脂质的量。 [0222] 在某些情况下，纯化步骤可包括使用一种方法或一种或多种洗涤剂  (例如NaOH 和/或KOH)，优选将其与合成的活生物体或趋磁细菌或细菌碎片混合，优选地去除有机物质 或将有机材料与包含在纳米颗粒或磁小体中的无机材料分离，然后优选地能够收集，优选 包含在纳米颗粒或磁小体中的，纳米颗粒或磁小体。 [0223] 在一些情况下，所述纯化的纳米颗粒或磁小体是纳米颗粒或磁小体的矿物质。 [0224] 在本发明的一个实施方案中，根据本发明的纳米颗粒是药物，医疗装置，美容产 品，生物产品，用于研究目的产品，或用于确定生物样品的性质的产品。 [0225] 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒是超声增感剂，优选用于超声动态治疗。 [0226] 在本发明的一个实施方案中，声敏剂被定义为增强声波作用的物质，例如增加生 物材料的数量，优选地为病理细胞，使其被破坏，变性或失活，优选地以1.2，1.5，2，5，10， 103或105的因子和/或减少健康细胞的数量，优选地在治疗期间以1.2，1.5，2，5，10，103或105 因子使其致死，被破坏，变性或失活。在一些情况下，声敏剂也可以定义为在声波作用下导 致温度升高的物质，该温度在存在声波的情况下比在不存在声波的情况下更大，即，与没有 声敏剂的情况下相比，在有声敏剂的情况下的温度升高优选地大10-100，10-50，10-10，10-5， 0.1，1，2，5，10，20或50℃，其中声敏剂的浓度优选地大于10-50，10-9，10-6，10-3，10-1，1，10， 100或103毫克按每毫升或每立方厘米身体部分测量的。在一些其他情况下，声敏剂也可以 定义为导致化合物在声波作用下解离的物质，该情况在存在声敏剂的情况下比在不存在声 敏剂时更大，存在声敏剂时，解离化合物的百分比相比与不存在声敏剂时，优选大0.1，1，2， 5，10，20，50，75，80或  90％。其中声敏剂的浓度优选地大于10-9，10-6，10-3，10-1，1，10，100  或103毫克按每毫升或每立方厘米身体部分测量的。 [0227] 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒，纳米颗粒悬浮液或组件或组合物具有 一个浓度，优选地以单位如克，千克或毫克纳米颗粒，金属，金属化学元素，铁，氧化铁，孔雀 石，磁铁矿每单位体积如升，毫升，立方厘米或立方米或每单位表面积或单位长度来表示。 其优选在被施用至身体部分之前或之后的浓度，其中体积，表面积或长度优选为纳米颗粒 悬浮液，组件或组合物在被施用之前或之后的体积，表面积或长度或身体部分的体积，表面 积或长度。 [0228] 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中纳米颗粒的浓度，优选地暴露于 声波或辐射或在其上施加声波或辐射，优选地位于身体部分或纳米颗粒区域中，小于10克 纳米颗粒每立方厘米或克铁包含在纳米颗粒中每立方厘米身体部分。在一些情况下，纳米 颗粒浓度可以小于1050，1020，  1010，105，103，102，10，5，2，1，10-3，10-6或10-9纳米颗粒每立方 厘米或每立方厘米的主体部份根据每立方厘米或每立方厘米身体部分测量的，低浓度的纳 米颗粒可能是必要的或期望的，以防止可能在高纳米颗粒浓度下产生的毒性。 [0229] 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中纳米颗粒的浓度，优选地暴露于 声波或辐射或在其上施加声波或辐射，优选地位于身体部分或纳米颗粒区域中，大于10-50， 10-20，10-10，10-9，10-6，10-3，1，2，5，10，  102，105，1010，1020或1050纳米颗粒根据每立方厘米或 22 CN 111615402 A 说　明　书 20/79 页 每立方厘米身体部分所测量的或克纳米颗粒根据每立方厘米或每立方厘米身体部分所测 量的。可能需要大浓度的纳米颗粒以导致在纳米颗粒上施加声波的作用，例如温度升高或 化合物从纳米颗粒上解离。在一些情况下，纳米颗粒浓度是纳米颗粒中包含的至少一种物 质例如铁，氧化物，氧化铁或除铁之外的另一种金属中的浓度。 [0230] 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中纳米颗粒的浓度，优选地暴露于 声波或辐射或在其上施加声波或辐射，优选地位于身体部分或纳米颗粒区域中，介于10-50 和1050，10-20和1020，10-3和103，0和1050，1和10100，1和1020，或介于1和105纳米颗粒根据每立 方厘米或每立方厘米身体部分所测量的或克纳米颗粒根据每立方厘米或每立方厘米身体 部分所测量的。 [0231] 在本发明的又一个实施方案中，纳米颗粒浓度包含在最小值和最大值之间。在某 些情况下，该最小值足够大，以使得能够通过纳米颗粒产生热量或使化合物从纳米颗粒解 离，优选在激光辐射的作用下。在某些其他情况下，最大值足够低，无法对身体部分成像。 [0232] 本发明还涉及用于根据本发明使用的纳米颗粒，纳米颗粒具有或导致以下性质中 的至少一种： [0233] I)温度随时间的初始变化的斜率的生成，其大于10-9或10-50每秒根据每克纳米颗 粒或每立方厘米身体部分或克纳米颗粒每立方厘米身体部分所测量的。 [0234] ii)比吸收率大于10-9瓦特每克纳米颗粒或瓦特每立方厘米身体部分的，和/或 [0235] iii)比吸收率，随着应用于纳米颗粒上的声波功率的增加而增加，其速率可以随 着纳米颗粒浓度的降低而增加。 [0236] 在一些情况下，温度随时间的初始变化的斜率，优选地增加的，可以通过在纳米颗 粒或身体部分上施加声波来测量或获得。 [0237] 在一些情况下，(ΔT/δt)(N)可以是身体部分包含纳米颗粒的温度随时间的初始变 化， [0238] 在一些情况下，(ΔT/δt)(WN)可以是身体部分不包含纳米颗粒的温度随时间的初 始变化 [0239] 在一些情况下，纳米颗粒的缩写N可以由用于磁小体缩写M代替 [0240] 在一些情况下，(ΔT/δt)real，(ΔT/δt)(N)，or(ΔT/δt)(WN)可以表示，超过百分之1， 5，10，50，75，102或103的温度变化，在声波或辐射的施加的初始时间内，以ti表示，，该百分 比可以是在ti期间达到的温度变化与紧接在施加声波或辐射之前的初始温度之间的比率。 [0241] 在一些情况下，(ΔT/δt)real可等于(ΔT/δt)(N)-(ΔT/δt)(WN)。 [0242] 在一些情况下，(ΔT/δt)real，(ΔT/δt)(N)，和/或(ΔT/δt)(WN)可以是初始温度变化 随时间变化的斜率：i)在施加声波前的10-9，10-6，10-3，10-1，1，  10，103或105分钟内，ii)在 少于103，102，10，1，10-2，10-3，10-6或10-9秒的时间内，最好在开始施加声波或辐射之后， iii)温度随时间线性变化时，iv)饱和温度达到之前v)在加热或加热步骤的初始时间内，其 代表小于加热或加热总持续时间的百分之1，5，10，25，50，75，80，90，95，或99。 [0243] 在本发明的一个实施方案中，(ΔT/δt)(N)，(ΔT/δt)(WN)，和/或(ΔT/δt)real的值大 于10-100，10-50，10-20，10-9，10-7，10-6，10-5，10-3，10-1，1，103，  105，106或109摄氏度每秒。在一 些情况下，((ΔT/δt)(N)和/or(ΔT/δt)real较大当纳米颗粒具有较大的加热功率时，或者应 用于纳米颗粒的声波或辐射具有较大的功率。 23 CN 111615402 A 说　明　书 21/79 页 [0244] 在本发明的另一个实施方案中，((ΔT/δt)(N)，(ΔT/δt)(WN)，和/或  (ΔT/δt)real的 值小于10100，1050，1020，109，106，103，1，10-1，10-3，10-6或10-9摄氏度每秒。在一些情况下， ((ΔT/δt)(N)和/or(ΔT/δt)real较小当纳米颗粒具有较小的加热功率时，或者应用于纳米 颗粒的声波或辐射具有较低的功率。 [0245] 在本发明的另一个实施方案中，(ΔT/δt)(N)，(ΔT/δt)(WN)和/或(ΔT/δt)real，介于 10-100和10100，10-10和1010，10-5和105，或介于10-5和10，10-5摄氏度每秒. [0246] 在一些情况下，单位摄氏度每秒可以被以每克纳米颗粒，每克身体部分，每立方厘 米纳米颗粒，每平方厘米纳米颗粒，每厘米纳米颗粒，每立方厘米身体部分，每平方厘米身 体部分，或每厘米身体部分测量的摄氏度每秒代替， [0247] 在本发明的一个实施方案中，(ΔT/δt)(N)比(ΔT/δt)(WN)大α因子：其中α是i)在一 些情况下，大于1.00001，1.1，1.2，1.5，2，5，10，103，105或109，或大于10-100，10-50，10-20，10 -9，10-6，10-3，10-1，1，103，106或109摄氏度每秒，ii)在一些其它情况下小于105，103，102，5，2 或1.1  或小于10100，1050，105，102，5，2或1.5或iii)在又一些其他情况下，包括在10-100和 10100，10-5和105，10-1和10，或介于10-100和10100摄氏度每秒，或介于10-10和105摄氏度每秒。 [0248] 在本发明的一个实施方案中，(ΔT/δt)(M)的合适值范围是在介于0.09  摄氏度每 秒和0.7摄氏度每秒.这个范围的最小值(0.09摄氏度每秒)是通过将45微克的磁小体或纳 米颗粒每平方厘米组织暴露于0.5瓦每平方厘米的声波中来估算。在一些情况下这个最小 值可以以大于1.5，2，5，10，  50，102，105，107，109，或1020的因子减少，优选通过将磁小体或 纳米颗粒的浓度以超过1.5，2，5，10，50，102，105，107，109，或1020的因子降低或通过将声波 的强度，功率或频率通过1.5，2，5，10，50，102，  105，107，109，或1020的因子降低。这个范围的 最小值(0.7摄氏度每秒)  通过将100微克混合在100微升水中的磁小体暴露于1.5瓦每平方 厘米的声波中来估算。在一些情况下这个最小值可以以大于1.5，2，5，10，50，  102，105，107， 109或1020的因子增加，优选通过将磁小体或纳米颗粒的浓度以超过1.5，2，5，10，50，102， 105，107，109或1020的因子增加或通过将声波的强度，功率或频率以超过1.5，2，5，10，50， 102，105，  107，109或1020的因子增加。 [0249] 在本发明的另一个实施方案中，(ΔT/δt)(WM)的合适值范围在0.063摄氏度每秒和 0.645摄氏度每秒之间。这个范围的最小值(0.063摄氏度每秒)是通过通过向一片组织施加 0.5瓦每平方厘米的声波来估算。在一些情况下，可以通过以超过1.5，2，5，10，50，102，105， 107，109，或1020的因子降低声波的强度，功率或频率来将该最小值降低1.5，2，5，10，  50， 102，105，107，109或1020的因子，该范围的最大值(0.645摄氏度每秒)是通过向水溶液施加 1.5瓦每平方厘米的声波来估计。在某些情况下，通过以超过1.5，2，5，10，50，102，105，107， 109，或1020的因子增加声波的强度，功率或频率，可以将该最大值以通过1.5，2，5，10，50，  102，105，107，109或1020的因子增加，或者使用吸收较少声波的身体部分。 [0250] 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒的比吸收率(SAR)，也被指定为SAR，是被包 含，被混合或插入到身体部分的纳米颗粒的比吸收率，它可以用功率单位(例如瓦特)除以 质量单位(例如克)或用功率单位除以长度，表面积或体积单位(例如厘米，平方厘米或立方 厘米)来表示。 [0251] 优选地，在施加声波或辐射的情况下测量比吸收率，声波或辐射在纳米颗粒的存 在下优选地使温度增加。在一些情况下，这种辐射或声波可以具有：i)功率或功率密度大于 24 CN 111615402 A 说　明　书 22/79 页 10-9，10-5，10-3，10-1，1，10或103瓦每厘米，瓦每平方厘米或瓦每立方厘米，ii)频率大于10-6， 10-3，10-1，1，  10，103或106兆赫兹。在一些其他情况下，这种辐射可以是交替的磁场，优选的 是：i)大于10-9，10-6，10-3，1，103，106或109千赫兹的频率，和/或ii)大于10-9，10-6，10-3，10-1， 1，10，103或106毫特斯拉的强度，在又一些其他情况下，这种辐射可以是激光，优选功率或功 率密度大于10-9，  10-5，10-3，10-1，1，10或103瓦每厘米，瓦每平方厘米或瓦每立方厘米。 [0252] 优选地，在绝热条件下或最小化热交换条件下测得的SAR，最好在以下情况之间进 行：i)身体部分的包含纳米颗粒的部分，和身体部分的不包含纳米颗粒的部分，或身体部分 外部的包含纳米颗粒的区域，或ii)包含纳米颗粒的容器或试管以及该容器或试管的外部。 优选地，当热交换产生的温度降低低于75，60，50，25，10，5，2，1或0.1摄氏度时，热交换将被 最小化。 [0253] 在本发明的一个实施方案中，通过将优选包含在身体部分中的纳米颗粒暴露于声 波或辐射来估计SAR。在一些情况下，SAR可以等于或与纳米颗粒周围的介质的比热容成比 例，优选地乘以声波或辐射的施加导致温度随时间变化的初始斜率，优选地除以纳米颗粒 浓度。 [0254] 在本发明的另一个实施方案中，SAR不对应，不相关或不是与通过将纳米颗粒暴露 于交变磁场或除声波或辐射以外的其他激发源估算的SAR。 [0255] 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有测量的比吸收率 (SAR)，优选在身体部分测量，大于10-100，10-50，10-20，10-9，  10-6，10-3，1，103，106或109瓦(瓦 特)根据每克纳米颗粒(W/gnano)，，每立方厘米的纳米颗粒(W/cm3nano)，每克身体部分(W/ gbp)，或每立方厘米身体部分(W/cm3bp)所测量的。在一些情况下，可以在一些具体的条件下 获得大的SAR值，例如，使用声波或高功率或高频率的辐射，或使用高纳米颗粒浓度，或将声 波的应用与另一种能源的应用相结合，或将不同类型的声波或辐射的应用相结合。 [0256] 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有比吸收率(SAR)，优 选在身体部分测量，低于10100，1050，1020，10-9，10-6，10-3，  1，103，106或109瓦根据每克纳米 颗粒(W/gnano)，，每立方厘米的纳米颗粒  (W/cm3nano)，每克身体部分(W/gbp)，或每立方厘米 身体部分(W/cm3bp) 所测量的。 [0257] 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有比吸收率(SAR)，优 选在身体部分测量，其介于10-100和10100，10-10和1010，  10-5和105，10-3和103，0和10100，10和 1010，10和104瓦根据每克纳米颗粒(W/g 3nano)，，每立方厘米的纳米颗粒(W/cm nano)，每克身体 部分(W/gbp)，或每立方厘米身体部分(W/cm3bp)所测量的。 [0258] 在本发明的一个实施方案中，优选在声波的应用下测量的纳米颗粒  SAR的合适范 围介于，介于1.2瓦特每克纳米颗粒，优选以铁(计算)，和424瓦特每克纳米颗粒，优选以铁 (计算)。在一些情况下，该范围的最小值(1.2W/gM)可能会降低，例如降低超过1.5，2，5，10， 103，105，  107或109的因子，优选当身体部分的粘度增加或当身体部分的热扩散减少时，或 当纳米颗粒向身体部分的扩散增加时，或当声波的功率减小时，或当在纳米颗粒不存时声 波产生的热量增加时。在一些其他情况下，该范围(424W/gM)的最大值可以增加，例如大于 超过1.5，2，5，10，103，  105，107或109的因子，优选当身体部分的粘度减小或当身体部分的 热扩散增加时，或当纳米颗粒在身体部分的浓度增加时，或当声波的功率增加时，或当在纳 米颗粒不存时声波产生的热量减少时。 25 CN 111615402 A 说　明　书 23/79 页 [0259] 在本发明的另一个实施方案中，SAR的最低值可以通过以下事实解释：SAR值可以 随着纳米颗粒浓度或纳米颗粒数量的减少，优选的以超过1.1，2，5，10，102，103，105或1010的 因子，而优选地，以超过1.1，  2，5，10，102，103，105或1010的因子而减小。例如，，107个纳米颗 粒的  1瓦每克纳米颗粒的SAR值可以推导出一个纳米颗粒的10-7瓦每克纳米颗粒SAR值。该 行为可以通过集体效应来解释，其中单个纳米颗粒的SAR  值将叠加以产生用于纳米颗粒组 装的SAR，该SAR值是单个纳米颗粒的  SAR值的总和或与之成比例。在本发明的又一个实施 方案中，尺寸小于  500，200，100，50，20，10或1纳米的小纳米颗粒不具有SAR，或具有  SAR小 于105，103，10，1，10-1，10-3，10-6或10-9瓦特每克纳米颗粒。 [0260] 在本发明的另一个实施方案中，尺寸优选大于1，10，20，50，100，  200或500纳米的 大纳米颗粒，具有优选SAR大于10-9，10-6，10-3，10-1，  1，10，103或105瓦特每克纳米颗粒。 [0261] 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有比吸收率，其随在 纳米颗粒上施加的声波的功率的增加而增加，其速率随着纳米颗粒浓度的降低而增加。 [0262] 在一些情况下，SAR可以增加，优选超过1.01，1.1，2，5，10，102，  103，105或1010的因 子，当应用于纳米颗粒上的声波或辐射的功率增加，优选地以大于超过1.1，2，5，10，102， 103，105或1010的因子，优选速率以超过1.01，1.1，2，5，10，102，103，105或1010的因子增加，当 纳米颗粒的浓度减少，优选以超过1.01，1.1，2，5，10，102，103，105或  1010的因子。为满足该 特征，纳米颗粒浓度应优选包含在10-9和109，10-5和105，10-2和102，或介于10-1和10毫克纳米 颗粒每毫升或每立方厘米身体部分。 [0263] 在本发明的一个实施方案中，随着声波或辐射的强度增加的SAR增加的速率对应 于SAR增加的百分比，即(SARI2-SARI1)/SARI1，其中SARI1和SARI2是在声波或辐射I1和I2的两 个不同强度下测量的SAR，其中I2>I1，优选地除以I2/I1。 [0264] 在本发明的另一个实施方案中，在不同的纳米颗粒浓度之间，纳米颗粒的SAR不会 变化或减少超过百分之105，500，90，70，50，25，10，5  或2，其中该百分比可以用C2-C1/C1来 表示，其中C1和C2是两种不同的纳米颗粒浓度。在一些情况下，这种情况发生在当纳米颗粒 浓度介于106和106，10-5和105，10-3和103，或介于10-2和102毫克每毫升或毫克每立方厘米身 体部分之间时。在一些其他情况下，这种情况发生在当纳米颗粒浓度低于1000，100，10，1， 0.1或0.01毫克每毫升或毫克每立方厘米身体部分时，在另外一些情况下，，这种情况发生 在当纳米颗粒的浓度大于  000，100，10，1，0.1或0.01毫克每毫升或毫克每立方厘米身体部 分时。 [0265] 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒具有比吸收率，其在纳米颗粒浓度降低时 增加。在某些情况下，当纳米颗粒浓度降低1.1，2，5，10，  102，103，105或1010的因子时，纳米 颗粒的吸收率将增加超过1.1，2，5，  10，102，103，105或1010的因子。为了满足该特征，纳米颗 粒浓度应当优选地包括在介于10-9和109，10-5和105，10-2和102，或介于10-1和10毫克纳米颗 粒每毫升之间，或纳米颗粒浓度应低于10-9，10-7，10-5，10-2，  10-1，1，10或100毫克纳米颗粒 每毫升。这种行为很有意思，因为它与通过施加交变磁场测量SAR时观察到的相反。 [0266] 在一些情况下，SAR可以被指定为(SAR)(real)。) [0267] 在一些情况下，考虑身体部分在有或没有纳米颗粒时随温度变化的初始斜率， (SAR)(real)。可以是纳米颗粒的比吸收率。 [0268] 在本发明的一个实施方案中，SAR增加的速率随声波功率增加的合适范围在15％ 26 CN 111615402 A 说　明　书 24/79 页 至440％之间。该范围的最小值和最大值分别使用表2和l 中给出的SARreal(M)的值来估算。 在一些情况下，该范围的最小值可以，通过减小声波的强度或通过改变最大浓度或身体部 分，优选地减小大于2，  5，10，103或105的因子。在一些其他情况下，该范围的最大值可以，通 过增加声波的强度或通过改变最大浓度或身体部分，优选地以大于2，5，  10，103或105的因 子而增加。 [0269] 在一些情况下，SAR(real))可以使用公式：SAR(real)＝αreal[(ΔT/δt)(real)]来估算， 其中αreal是比例系数，其可以等于Cv/Cnano，，其中Cv是比热容量，优选身体部分，组织，水，包 含纳米颗粒的介质，Cnano优选为身体部分中的纳米颗粒浓度或总量或数量。 [0270] 在本发明的另一个实施方案中，SAR(real)的值的合适范围在5瓦每克和427瓦每克 之间，该范围的最小值5瓦每克通过向45微克磁小体每平方厘米组织施加1瓦每平方厘米的 声波来估算。在一些情况下，通过将声波的强度，功率或频率降低1.5，2，5，10，50，102，105， 107，109或1020的因子，该最小值可以减小大于1.5，2，5，10，50，102，105，107，109或1020的因 子。该范围的最大值427瓦每克通过向一个包含100微升水混和100微克磁小体的水溶液施 加1瓦每平方厘米的声波来估算。在一些情况下，通过将声波的强度，功率或频率增加超过 1.5，2，5，10，50，102，  105，107，109或1020的因子，该最大值可以增加大于1.5，2，5，10，50，  102，105，107，109或1020的因子，或通过使用吸收声波较少的身体部分。 [0271] 在一些其他情况下，SAR可以等于SAR(N)。 [0272] 在一些情况下，SAR(N)＝αN.(ΔT/δt)(N)，其中αN可以等于Cv/Cmag。 [0273] 在本发明的另一个实施方案中，SAR(N)的值的合适范围在37瓦每克和3124瓦每克 之间，该范围的最小值37瓦每克通过通过向45微克磁小体每平方厘米组织施加1瓦每平方 厘米的声波来估算。在一些情况下，通过将声波的强度，功率或频率降低1.5，2，5，10，50， 102，105，107，  109，或1020.的因子，该最小值可以减小超过1.5，2，5，10，50，102，  105，107， 109，或1020的因子。该范围的最大值3124瓦每克通过向一个包含混合100微升水和100微克 磁小体的水溶液施加1.5瓦每平方厘米的声波来估算。在一些情况下，通过将声波的强度， 功率或频率增加超过1.5，  2，5，10，50，102，105，107，109或1020的因子，该最大值可以增加超 过1.5，2，5，10，50，102，105，107，109或1020的因子，或通过使用吸收声波较少的身体部分。 [0274] 在本发明的另一个实施方案中，αN和/或αWN的值小于10-9，10-6，  10-3，1，103，106或 109(秒每摄氏度)(瓦每克纳米颗粒)或(秒每摄氏度)(瓦每克身体部分)或(秒每摄氏度) (瓦每立方厘米纳米颗粒)。 [0275] 在本发明的另一个实施方案中，α和/或α 的值大于10-9 -6 -3N WN ，10 ，  10 ，1，103，106或 109(秒每摄氏度)(瓦每克纳米颗粒)或(秒每摄氏度)(瓦每克身体部分)或(秒每摄氏度) (瓦每立方厘米纳米颗粒)。 [0276] 在其他一些情况下，SAR可以等于SARAW，SARAW是通过在纳米颗粒上施加声波测量 的SAR。SARAW可以不同于通过应用交变磁场测量的  SAR，用SARAM表示。在一些情况下，SARAW 与SAR -9 -7 -5 -3 -1 3 5 7 9AMF相差至少百分之10 ，10 ，10 ，10 ，10 ，1，10，10 ，10 ，10 或10 ，这个百分比可以 等于(SARAW-SARAMF)/SARAW，其中该百分比优选的测定于给定浓度的纳米颗粒，优选为：i)在 一些情况下，低于109，107，105，103，10，  1，10-3，10-5，10-7或10-9毫克纳米颗粒根据每立方厘 米或立方厘米身体部分测量的，ii)在一些其它情况下，大于10-9，10-7，10-5，10-3，10-1，1，  103，105，107或109毫克纳米颗粒根据每立方厘米或立方厘米身体部分测量的，或iii)在又 27 CN 111615402 A 说　明　书 25/79 页 一些其他情况下，包含在介于10-9和109，10-7和107，  10-5和105，10-3和103，或介于10-1和10毫 克纳米颗粒根据每立方厘米或立方厘米身体部分测量的之间。 [0277] 在本发明的一个实施方案中，在施加于纳米颗粒上的磁场或交变磁场的存在下不 测量SAR。在某些情况下，SAR优选地不是归因于磁滞损耗，布朗运动，奈尔弛豫，或在声波作 用下纳米颗粒的运动，也不是由于纳米颗粒的磁矩反转在声波的作用下，或者纳米颗粒磁 矩与声波的耦合。 [0278] 在本发明的另一个实施方案中，SARAW不是或者不仅是或者主要不是由于布朗运 动，奈尔弛豫或磁滞损耗。在一些情况下，SARAW主要归因于，优选部分或主要的，纳米颗粒或 包含纳米颗粒的身体部分对声波的吸收。在某些情况下，SARAW归因于，优选部分或主要地， 不存在或不包含纳米颗粒的身体部分对声波的吸收，优选跟随着在不存在或不包含纳米颗 粒的身体部分与包含或存在纳米颗粒的身体部分之间进行热扩散。 [0279] 在本发明的一个实施方案中，包含纳米颗粒的身体部分的部分是纳米颗粒区域或 纳米颗粒，纳米颗粒组合物或纳米颗粒悬浮液是或已经被施用 [0280] 在本发明的另一个实施方案中，没有纳米颗粒的身体部分是纳米颗粒，纳米颗粒 组件，或纳米颗粒悬浮液不存在或尚未施用地部分，例如在纳米颗粒施用之前或纳米颗粒 区域外部的身体部分的部分。 [0281] 在一些情况下，包含纳米颗粒的身体部分的部分可以吸收超过百分之  10-9，10-7， 10-5，10-3，10-1，1，5，10，25，50，75或80的声波或辐射的能量，不包含纳米颗粒的身体部分地 部分，可以优选地，吸收小于百分之10-9，10-7，10-5，10-3，10-1，1，5，10，25，50，75或80的声波 或辐射的能量。在一些其他情况下，包含纳米颗粒的身体部分的部分可以吸收小于百分之 10-9，10-7，10-5，10-3，10-1，1，5，10，25，50，75或80 的声波或辐射能量，不包含纳米颗粒的身 体部分地部分，可以优选地，吸收大于百分之10-9，10-7，10-5，10-3，10-1，1，5，10，25，50，75或 80 的声波或辐射的能量。在本实施方案中和之前的实施方案中提及的百分比可以表示或 是应用于纳米颗粒上的声波或辐射的能量除以应用于身体部分上的声波或辐射的能量或 应用于纳米颗粒或身体部分上的声波或辐射的能量除以产生声波或辐射的设备产生的声 波或辐射的能量。 [0282] 在一些情况下，身体部分可指身体部分的一部分或身体部分的包含纳米颗粒的部 分 [0283] 在一些其他情况下，身体部分可指定身体部分的一部分或者身体部分的不包括纳 米颗粒的部分 [0284] 在又一些其它情况下，身体部分可以既可以指定为身体部分的包括纳米颗粒或纳 米颗粒区域的部分也可以指定为身体部分的不包括纳米颗粒或纳米颗粒区域的部分 [0285] 在一些情况下，身体部分可包括：i)多于10-9，10-7，10-5，10-3，10-1，  1，10，103，105， 107或109毫克纳米颗粒，优选为每立方毫米或每立方厘米的身体部分或每病理或健康细胞， 或ii)多于10-9，10-7，10-5，10-3，  10-1，1，10，103，105，107o或109个病理或健康细胞，优选每立 方毫米或每立方厘米的身体部分。 [0286] 在一些其它情况下，身体部分可包括：i)少于10-9，10-7，10-5，10-3，  10-1，1，10，103， 105，107或109毫克纳米颗粒，优选每立方毫米或每立方厘米的身体部分或每病理或健康细 胞，或ii)少于10-9，10-7，10-5，10-3，  10-1，1，10，103，105，107o或109个病理或健康细胞，优选 28 CN 111615402 A 说　明　书 26/79 页 每立方毫米或每立方厘米的身体部分。 [0287] 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中所施用的纳米颗粒的浓度在一些 情况下大于10-3毫克每立方毫米的身体部分。在一些情况下，纳米颗粒浓度大于10-9，10-7， 10-5，10-3，10-1，1，10，103，105，107或  109克或毫克每立方毫米身体部分，每毫升悬浮液，或 每毫升基质或身体部分(生物的或不是的)包含纳米颗粒 [0288] 在本发明的一个实施方案中，包含在身体部分中的纳米颗粒浓度的合适范围介于 1纳克纳米颗粒，优选在铁中的，每立方毫米身体部分和1克纳米颗粒中，优选在铁中，每立 方毫米身体部分之间。该范围的最小值(1  纳克每立方毫米)可通过计算在身体部分施用的 磁小体或纳米颗粒悬浮液的最低浓度，即通常可检测到的最低的磁小体或纳米颗粒浓度来 估计。在某些情况下，该最小值可能会降低，例如降低大于10，103，106或109的因子，如果使 用或开发了更灵敏的检测方法来检测磁小体或纳米颗粒的存在，或者一部分磁小体或纳米 颗粒在身体部分给药后从身体部分扩散走。该范围的最大值(1克每立方毫米)可以通过计 算产生稳定悬浮液的最大磁小体或纳米颗粒浓度估算。例如，如果将磁小体或纳米颗粒插 入固体，半固体或比水粘稠的基质或溶剂中，则该最大值可能会较大，例如增加10，  103，106 或109倍，。或者，如果磁小体在在身体部分给药后集中于身体部分，则在身体部分产生的浓 度要大于注射用的磁性小体或纳米颗粒悬浮液中的浓度。 [0289] 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒在治疗期间保持在身体部分中，优选地 在超过1，2，5，10，20，50，100，103或104序列或疗程中，优选的在超过1，2，5，10，50，100或103 天的时间内。 [0290] 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒在治疗期间保持在身体部分中，优选在 少于1，2，5，10，20，50，100，103或104个序列或疗程中，优选地少于1，2，5，10，50，100或103天 的时间内。 [0291] 在一些情况下，纳米颗粒在所述治疗期间保留在身体部分中，而不会在尺寸上减 小超过百分之10-4，10-1，1，10，20，50，100，500，103或  104。在一些情况下，该百分比可以等 于在身体部分中给药之后纳米颗粒的尺寸与在身体部分中给药之前纳米颗粒的尺寸之间 的比率。 [0292] 在一些情况下，身体部分是暴露于辐射或声波的身体部分 [0293] 在本发明中，暴露于声波或辐射的身体部分或纳米颗粒可以表示声波或辐射覆 盖，目标，存在于，施加于其内或之上或位于其中。优选地，至少占身体部分或纳米颗粒的百 分之10-9，10-7，10-5，10-3，10-1，1，5，10，  25，50，75或80。该百分比可以表示暴露于声波或辐 射的纳米颗粒或身体部分的数量或体积除以纳米颗粒或身体部分的总数或体积。在某些情 况下，声波或辐射也可以覆盖，靶向，存在，应用于身体部分或纳米颗粒上或位于身体部分 或纳米颗粒之外，优选的当这些声波或辐射具有足够低的功率或能量以不至引发毒性时。 [0294] 此外，在某些情况下，当将声波或辐射施加到身体部分或纳米颗粒上或当对身体 部分或纳米颗粒施加声波或辐射时，身体部分或纳米颗粒可能会暴露于声波或辐射下。辐 射或当身体部分或纳米颗粒经受声波或辐射时，或当身体部分或纳米颗粒经受声波或辐射 的作用时，或当身体部分或纳米颗粒经受由声波或辐射产生的干扰时，或身体部分或纳米 颗粒受到声波或辐射的干扰。 [0295] 在本发明的一个实施方案中，该身体部分与以下部分或与之相关：i)  暴露于声波 29 CN 111615402 A 说　明　书 27/79 页 或辐射的身体部分，或ii)接收声波或辐射的能量或功率的身体部分，或iii)吸收声波或辐 射的能量或功率的身体部分。 [0296] 在某些情况下，身体部分还可能与以下物质有关或相关联：i)身体部分未暴露于 声波或辐射中；或ii)身体部分未接收到声波或辐射的能量或功率或iii)身体部分不吸收 声波或辐射的能量或功率。 [0297] 本发明还涉及用于根据本发明使用的纳米颗粒，其中声波或辐射在身体部分上的 施加导致身体部分的温度增加，优选大于10-10，10-5，10-3，10-1，  1，5，10或103摄氏度。 [0298] 在某些情况下，在身体部分不存在纳米颗粒的情况下，温度的升高比身体部分不 存在纳米颗粒的情况下至少高百分之10-10，10-5，10-1，1，2，  5，10，50，75或80。在某些情况 下，该百分比可以是不存在纳米颗粒的身体部分的温度升高与存在纳米颗粒的身体部分的 温度升高之间的比率。本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中身体部分的温度增 加，身体部分的温度降低或纳米颗粒中的化合物解离，发生在小于百分之1020，  1010，105， 103，500，200，90，70，50，10或百分之1的身体部分内。该百分比可以是身体部分的温度升 高，身体部分的温度降低或化合物与纳米颗粒解离发生的体积与身体部分的总体积之间的 比率。 [0299] 在其他一些情况下，身体部分的温度升高，身体部分的温度降低或化合物与纳米 颗粒的解离可发生在超过百分之10-10，10-5，10-1，1，10，50，  70，90，200，500，103，105或1020 的身体部分内。 [0300] 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中身体部分的温度升高，身体部分 的温度降低或化合物从纳米颗粒的解离发生在大于纳米颗粒占身体部分体积的百分之10 -10，10-5，10-1，1，10，50，70，90，200，500，  103，105，1010或1020之内。该百分比可以是身体部 分的温度升高，身体部分的温度降低或化合物与纳米颗粒解离发生的体积与身体部分的总 体积之间的比率。 [0301] 在一些其它情况下，身体部分的温度升高，身体部分的温度降低或化合物从纳米 颗粒的解离可以发生在小于纳米颗粒占身体部分体积的百分之1020，1010，105，103，500， 200，90，70，50％，10或百分之1内。 [0302] 在本发明的实施方案中，身体部分包括多于或至少1，2，5，10，或  100个相似或不 同的生物体，装置，器官，组织，细胞或生物分子。在一些情况下，身体部分可以是头部，颈 部，肩部，臂部的全部或部分，腿部，膝盖，足部，手部，踝部，肘部，躯干，下部构件或上部构 件。在一些其它情况下，身体部分可以是或属于器官，肌肉骨骼，肌肉，消化，呼吸，泌尿，女 性生殖，男性生殖，循环，心血管，内分泌，循环，淋巴，神经(外周或非外周)，心室，肠神经， 感觉或整合系统，生殖器官(内部或外部。)，感觉器官，内分泌腺所述器官或身体部分可以 是人体骨骼，关节，韧带，肌腱，口腔，牙齿，舌头，唾液腺，舌下腺，咽，食道，胃，小肠，十二指 肠，空肠，回肠，大肠，肝，胆囊，肠系膜，胰腺，鼻腔，咽，喉，气管，支气管，肺，膈，肾脏，输尿 管，膀胱，尿道，卵巢，输卵管，子宫，阴道，外阴，阴蒂，胎盘，睾丸，附睾，输精管，精囊，前列 腺，尿道腺，阴茎，阴囊，垂体腺，松果腺，甲状腺，甲状旁腺，肾上腺，胰腺，心脏，动脉，静脉， 毛细管，淋巴管，淋巴结，骨髓，胸腺，脾，肠相关淋巴组织，扁桃体，脑，大脑，脑半球，间脑， 脑干，中脑，小脑，脊髓，脉络丛，神经，脑神经，脊髓神经，神经节，眼睛，角膜，虹膜，睫状体， 晶状体，视网膜，耳朵，外耳，耳垂，耳膜，中耳，骨节，内耳，耳蜗，耳朵前庭，半圆管，嗅觉上 30 CN 111615402 A 说　明　书 28/79 页 皮，舌头，味蕾，乳腺或皮肤。身体部分或器官可以属于血液循环或循环系统 [0303] 在一些情况下，身体部分可以是或包括至少一种肿瘤，癌症，病毒，细菌或病理细 胞。 [0304] 在本发明的一个实施方案中，身体部分是或包含可以由生物体合成或产生的水， 赋形剂，溶液，悬浮液，至少一种化学元素，有机材料或凝胶。 [0305] 优选地，个体的身体部分，也被指定为身体部分，代表或是个体或整个个体的一部 分，其中个体优选地为人，动物或生物，优选地为活的或失活的或死亡的生物，包括至少一 个原核或真核细胞。 [0306] 在本发明的一个实施方案中，身体部分是活的(或不是)，是任何组织，水，介质，物 质，细胞，细胞器，器官蛋白质，脂质，DNA，RNA，生物材料，优选地定位在个体的特定区域中， 优选地起源于该区域或从该区域提取 [0307] 在本发明的一个实施方式中，身体部分包括病变部位，健康部位和/  或纳米颗粒 区域。 [0308] 在本发明的一个实施方案中，身体部分是或包括病理部位或病理细胞 [0309] 在一些情况下，病理部位可以被定义为不健康的部位，或者被定义为与健康个体 的部位或不健康个体处于不同状况的部位，它可以包含病理细胞，如肿瘤细胞，细菌，真核 或原核细胞，以及病毒或其他病理材料。病理细胞可以是i)没有像在健康个体中那样正常 排列或工作，ii)比健康细胞分裂更快，iii)经历转化或修饰的健康细胞，iv)死亡，有时由 于病毒或其他生物体存在，或v)接触中的相互作用，在一些情况下，病毒可能穿透，定植或 复制在这些细胞中。在某些情况下，病理细胞可以与病毒或与其他生物或实体同化，这些生 物或实体可以定殖于细胞或靶向细胞或破坏细胞或使用细胞或与细胞的相互作用，从而优 选地使其自身复制，繁殖，存活或死亡。在某些情况下，病理部位可以包括健康细胞，优选 的，与病理细胞相比具有较低的数目，繁殖活性。 [0310] 在本发明的一个实施方案中，身体部分是或包括健康部位或健康细胞。在一些情 况下，健康区域可以被定义为包括健康细胞的位点或区域，其中健康细胞可以被定义为属 于健康个体或健康个体的身体部分的细胞。 [0311] 在一些情况下，所述健康部位可围绕所述病理部位当其距病理部位的距离小于1， 10-1，10-3，10-6或10-9米时。 [0312] 在一些情况下，病理或健康细胞的数量，优选地包括在暴露于声波或辐射的身体 部分或体积中的，可低于10100，1050，1020，1010，105，10，5，  2或1个细胞，优选的每平方厘米 的身体部分。 [0313] 在一些其他情况下，病理或健康细胞的数量，优选地包括在暴露于声波或辐射的 身体部分或体积中的，可大于1，10，103，105，107，109，1020，  1050或10100个细胞，优选的每平 方厘米的身体部分。 [0314] 在又一些其它情况下，病理细胞的数目与健康细胞的数目之间的比率，优选地包 含在暴露于声波或辐射的身体部分或体积中，可低于10100，1050，  1020，1010，105，103，102， 10，5，2或1.。 [0315] 在又一些其它情况下，病理细胞的数目与健康细胞的数目之间的比率，优选地包 含在暴露于声波或辐射的身体部分或体积中，可大于1，2，5，  10，103，105，1020或10100。 31 CN 111615402 A 说　明　书 29/79 页 [0316] 在本发明的另一个实施方案中，身体部分，健康或病理部位或纳米颗粒区域具有 大于103，1，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5，10-6，10-7，10-8，或10-9或10-20分别用长度，表面积或体 积测量。 [0317] 在本发明的另一个实施方案中，身体部分，健康或病理部位或纳米颗粒区域具有 小于1，10-1，10-2，10-3，10-4，10-5，10-6或10-9分别用长度，表面积或体积测量。 [0318] 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒被施用至身体部分或身体部分中，当它们 直接施用于身体部分时或当它们被施用于靠近身体部分，优选地离身体部分小于1，10-1， 10-2，10-3，10-4，10-5，10-6或10-9米。在这种情况下，纳米颗粒可能不需要从其被施用至身体 部分的区域运输或扩散。 [0319] 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒被施用至身体部分或身体部分中，当它 们被施用于远离身体部分时，优选地离身体部分大于1，10-1，  10-2，10-3，10-4，10-5，10-6或 10-9米。在这种情况下，纳米颗粒可能从其被施用至身体部分的区域运输或扩散。 [0320] 在本发明的另一个实施方案中，当纳米颗粒被注射到身体部分中或与身体部分混 合或引入身体部分中时，纳米颗粒被施用至身体部分或身体部分中。 [0321] 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒被施用至身体部分或身体部分中，当纳 米颗粒占据超过百分之10-9，10-7，10-5，10-3，1，10，25，50 或75的身体部分，其中该百分比可 以是身体部分或纳米颗粒区域中的纳米颗粒占据的区域的体积与身体部分的体积之间的 比率，该占据可以对应于纳米颗粒被施用后10-5，10-3，10-1，1，10，103或105分钟所测量。 [0322] 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒在以下给药途径中的至少一种之后被施 用至身体部分或身体部分中：局部，肠内，胃肠道，胃肠外，局部，口服，吸入，肌内，皮下，肿 瘤内，器官中，静脉中，动脉中，血液中或组织中 [0323] 在本发明的一个实施方案中，身体部分的热导率或密度，声波的速度，声波的衰 减，声波的吸收，声波的弹性或声波的声阻抗，在包含纳米颗粒的身体部分的部分中比在没 有纳米颗粒的身体部分的部分中大至少1.001，  1.01，1.1，1.2，1.5，2，5，10，50，102，103或 105。 [0324] 在本发明的一个实施方案中，身体部分的热导率或密度，声波的速度，声波的衰 减，声波的吸收，声波的弹性或声波的声阻抗在包含纳米颗粒的身体部分的部分中比在没 有纳米颗粒的身体部分的部分中低至少1.001，  1.01，1.1，1.2，1.5，2，5，10，50，102，103或 105。 [0325] 在本发明的一种实施方式中，身体部分的热导率在包含纳米颗粒的身体部分中比 在没有纳米颗粒的身体部分中至少大1020，1010，105，103，102，  50，10，5，2，1，10-1，10-2，10 -3，10-5，10-10或10-20瓦每米开尔文。 [0326] 在本发明的一个实施方案中，身体部分的热导率在包含纳米颗粒的身体部分中比 在没有纳米颗粒的身体部分中至少低1020，1010，105，103，102，  50，10，5，2，1，10-1，10-2，10 -3，10-5，10-10或10-20瓦每米开尔文。 [0327] 在本发明的一个实施方案中，身体部分的密度在包含纳米颗粒的身体部分中比在 没有纳米颗粒的身体部分中至少大10-9，10-6，10-3，10-1，1，  2，5，10，103或106克每立方厘 米。 [0328] 在本发明的一个实施方案中，身体部分的密度在包含纳米颗粒的身体部分中比在 32 CN 111615402 A 说　明　书 30/79 页 没有纳米颗粒的身体部分中至少低10-9，10-6，10-3，10-1，1，  2，5，10，103或106克每立方厘 米。 [0329] 在本发明的一个实施方案中，声波的速度在包含纳米颗粒的身体部分中比在没有 纳米颗粒的身体部分中至少大10-5，10-3，10-1，1，10，100，  1000，1500，2000，3000，5000，104 或106米每秒。 [0330] 在本发明的一个实施方案中，声波的速度在包含纳米颗粒的身体部分中比在没有 纳米颗粒的身体部分中至少小10-5，10-3，10-1，1，10，100，  1000，1500，2000，3000，5000，104 或106米每秒。 [0331] 在本发明的一个实施例中，声波的衰减在包含纳米颗粒的身体部分中比在没有纳 米颗粒的身体部分中至少大10-5，10-3，10-1，1，10，100，103或105dB/cm。 [0332] 在本发明的一个实施例中，声波的衰减在包含纳米颗粒的身体部分中比在没有纳 米颗粒的身体部分中至少小10-5，10-3，10-1，1，10，100，103或105dB/cm。 [0333] 在本发明的一个实施方案中，声波的声阻抗在包含纳米颗粒的身体部分中比在没 有纳米颗粒的身体部分中至少大10-3，10-2，10-1，0.5，1，1.5，  2，5，10，102，104，106，109或 1020MRayl或Kg.m-2s-1。 [0334] 在本发明的一个实施方案中，声波的声阻抗在包含纳米颗粒的身体部分中比在没 有纳米颗粒的身体部分中至少小10-3，10-2，10-1，0.5，1，1.5，  2，5，10，102，104，106，109or  1020MRayl或Kg.m-2s-1。 [0335] 在本发明的另一个实施方案中，在没有纳米颗粒的身体部分的部分和包含纳米颗 粒的身体部分的部分之间，身体部分的热导率或密度，声波的速度，声波的衰减，声波的吸 收，声波的弹性或声波的阻抗的增加，减小或变化，归因于以下性质中的至少一种：i)身体 部分中的纳米颗粒浓度大于10-9，10-7，10-5，10-3，10-1，1，10，103，105，107或109毫克每立方毫 米或每立方厘米身体部分，ii)纳米颗粒尺寸大于10-6，10-3，10-1，1，  20，50，103或106纳米， iii)纳米颗粒呈链状排列，或iv)纳米颗粒形成聚集体。 [0336] 在本发明的另一个实施方案中，在没有纳米颗粒的身体部分的部分和包含纳米颗 粒的身体部分的部分之间，身体部分的热导率或密度，声波的速度，声波的衰减，声波的吸 收，声波的弹性或声波的阻抗的增加，减小或变化，归因于以下性质中的至少一种：：i)身体 部分的纳米颗粒浓度低于10-9，10-7，10-5，10-3，10-1，1，10，103，105，107或109毫克每立方毫米 或每立方厘米身体部分，ii)纳米颗粒尺寸小于10-6，10-3，10-1，1，  20，50，103或106纳米。 [0337] 在本发明的一个实施方案中，声波医学治疗是医学治疗，也被指定为医学治疗或 治疗。 [0338] 在某些情况下，该治疗使用或由于声波的能量，强度或功率而，优选地应用于纳米 颗粒或身体部分上。在某些情况下，治疗可能涉及或由于或由声波引起，优选应用于纳米颗 粒上。在某些情况下，治疗会触发医学，药物，免疫，代谢，诊断，医疗设备，药物，生物学或美 容作用。在某些情况下，医学治疗可以是疾病的治疗，例如传染病，癌症或治疗性治疗。它可 以是由于器官或身体器官功能异常而引起的疾病的治疗。这可能是由于个人身体部分的故 障引起的。在某些情况下，它可以是疾病的诊断或美容治疗。在某些情况下，它可以诱导至 少1，10，103，106，or  109种生物材料，例如细胞，优选病理细胞，RNA  DNA，蛋白质，脂质或酶 的死亡，破坏，变性或失活。其中细胞死亡可通过凋亡或坏死(优选地是凋亡)发生。 33 CN 111615402 A 说　明　书 31/79 页 [0339] 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中医学治疗是选自由以下各项组成 的组的疾病或病症的治疗：与健康个体中细胞增殖不同的细胞增殖有关的疾病，与身体部 分中病理细胞的存在有关的疾病，与个体或身体部分中病理部位的存在有关的疾病，身体 部分的疾病或失调或功能异常，与存在耐辐射或耐声波细胞有关的疾病，感染性疾病，自身 免疫性疾病，神经病理学，癌症，肿瘤，或至少由一种癌症或肿瘤细胞引起的疾病，皮肤病， 内分泌疾病，眼病或疾病，肠道疾病，交流障碍，遗传疾病，神经系统疾病，声音障碍，外阴阴 道疾病，肝脏疾病，心脏疾病，发热疾病，情绪障碍，贫血，铁贫血和人格障碍。 [0340] 在一些情况下，所述疾病或病症可以是个体或身体部分或属于个体或身体部分的 疾病或病症，或个体患有的疾病或病症。 [0341] 在本发明的一个实施方案中，所述癌症或肿瘤选自：器官癌，血液癌，生物体系统 癌，肾上腺癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，脑癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜 癌癌症，食道癌，眼癌，胆囊癌，心脏病，肾癌，喉和下咽癌，白血病，肝癌，肺癌，鼻腔和鼻旁 窦癌，鼻咽癌，神经母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，口腔癌和口咽癌，骨肉瘤癌，卵巢癌，胰腺 癌，胰腺阴茎癌，前列腺癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，肉瘤，皮肤癌，小肠癌， 胃癌，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，子宫癌，子宫肉瘤癌，阴道癌，外阴癌，瓦尔登斯通巨球蛋 白血症感染肿瘤，城堡人病尤因家族肿瘤，胃肠道类癌，胃癌肠间质肿瘤，骨髓增生异常综 合症垂体肿瘤和癌性疾病，如妊娠滋养细胞疾病，霍奇金病，卡波济肉瘤，恶性间皮瘤和多 发性骨髓瘤。 [0342] 在一个实施方案中，身体部分的失调或功能障碍与细胞的功能障碍有关，这就是 更快地分裂或例如进入凋亡或坏死状态，或者与免疫系统或免疫细胞的功能障碍有关。 [0343] 在本发明的一个实施方案中，所述医疗治疗是或包括诸如前述实施方案中提到的 疾病的检测或诊断。 [0344] 在本发明的一个实施方案中，所述医疗治疗是治疗贫血或纳米颗粒用于治疗贫 血，优选地，包含在身体部分或化合物中的物质的贫血优选地为铁中的贫血或包含在所述 核和/或纳米颗粒的涂层中的物质。在一些情况下，贫血可以定义为个体所含物质中的浓 度，其在贫血个体中比健康的个人中低1.001，1.01，1.1，2，5，10，102，105，1010或1020倍。 [0345] 在某些情况下，包含在身体部分的物质的贫血定义为包含在纳米颗粒或化合物中 的一个物质(例如铁或氧化物)的浓度较低，优选为，在人体部位使用或不施用纳米颗粒之 前，比使用或施用纳米颗粒之后低1.001，  1.01，1.1，2，5，10，102，105，1010或1020倍。 [0346] 本发明还涉及用于治疗贫血或贫血疾病的方法或涉及用于治疗贫血疾病，优选铁 性贫血疾病的纳米颗粒，特别是磁小体，用于治疗贫血病，优选地，铁性贫血疾病，其中将磁 小体施用于个体的身体部分，优选地减少或止停贫血。 [0347] 本发明还涉及一种治疗贫血疾病的方法，其中该疾病选自：缺铁性贫血，维生素缺 乏症贫血，慢性疾病性贫血，再生障碍性贫血，与骨髓病相关的贫血，溶血性贫血，镰状细胞 性贫血，地中海贫血，恶性贫血，范科尼贫血，铁粒幼细胞性贫血，先天性促红细胞生成性贫 血(CDA)，钻石-布莱克范贫血和巨幼细胞性贫血。在某些情况下，贫血是血液中红细胞 (RBCs)或血红蛋白总量的减少，或血液携带氧气的能力降低。 [0348] 本发明还涉及用于治疗贫血或贫血疾病的方法，其中所述治疗是由于铁或游离铁 从纳米颗粒，特别是磁小体的释放或离解或与其相关或由其引起的。在某些情况下，纳米颗 34 CN 111615402 A 说　明　书 32/79 页 粒(特别是磁小体)释放的铁百分比大于百分之10-5，10-3，10-1，1，5，10，50，75，90或99。在一 些其他情况下，纳米颗粒，尤其是磁小体释放的铁的百分比低于百分之100，99，90，  75，50， 10，5，1或1。在一些情况下，该百分比可以是比率QFI/QIM，其中QFI是由纳米颗粒释放的游离 铁的量，特别是磁小体，其中，QIM是包含在纳米颗粒中的铁的总量，特别是磁小体。在一些其 它情况下，该百分比可以是比率SMFI/SM，其中SMFI是纳米颗粒的尺寸，特别是磁小体，在从纳 米颗粒释放出游离铁之前先进行测量，特别是磁小体中。 [0349] 本发明还涉及用于治疗贫血或贫血症的方法，其中从纳米颗粒特别是磁小体解离 或释放的游离铁的量大于个体身体部分中包含的铁的量。在某些情况下，从纳米颗粒(特别 是磁小体)解离或释放的游离铁的量比个体身体部分中所含铁的量多1.00001、1.1、2、5、10 或50倍，最好是在治疗开始之前。在一些其他情况下，从纳米颗粒解离或释放的游离铁的 量，特别是磁小体，大于10-100，10-50，10-20，10-10，10-5，10-2，10-1，1，10 或103克游离铁每纳米 颗粒，特别是磁小体，克游离铁或每克纳米颗粒，特别是磁小体，或克游离铁每立方厘米身 体部分优选的包含纳米颗粒，特别是磁小体。 [0350] 本发明还涉及用于治疗贫血或贫血疾病的方法，其中从纳米颗粒特别是磁小体解 离或释放的游离铁的量低于10100，1050，1020，1010，105，103，  10，1，10-1，10-5，10-10或10-50克 游离铁每纳米颗粒，特别是磁小体，克游离铁或每克纳米颗粒，特别是磁小体，或克游离铁 每立方厘米身体部分优选的包含纳米颗粒，特别是磁小体。 [0351] 本发明还涉及用于治疗贫血或贫血疾病的方法，其中所述治疗是由于或涉及或由 以下引起： [0352] i)纳米颗粒在细胞中的内化， [0353] ii)纳米颗粒从细胞外化， [0354] iii)结构的变化，几何形状，组成，尺寸，尺寸分布，纳米颗粒的表面电荷，和/或 [0355] iv)辐射或声波在纳米颗粒上的应用 [0356] 在一些情况下，纳米颗粒的性质的变化，其中纳米颗粒的性质可以是结构，几何形 状，组成，尺寸，尺寸分布，或纳米颗粒的表面电荷，是该性质的大于百分之10-50，10-10，1，5， 10或50变化。在一些其他情况下，纳米颗粒的性质的变化是小于百分之100，99，90，80，70， 50，25，10 或5的性质的变化。在一些情况下，该百分比可以等于PAT/PBT，其中  PAT/PBT分别是 在贫血治疗之后和之前的该性质的值。 [0357] 本发明还涉及用于治疗贫血或贫血疾病的方法，其中辐射选自由以下组成的组：X 射线，光波，微波，无线电波和声波。在一些情况下，辐射在纳米颗粒上的施加增加了从纳米 颗粒解离或释放的游离铁的量，优选大于1.0001，1.1，2，5，10，103，105或1010的因子，其中 该因子可以等于  QFIR/QFI，其中QFIR和QFI分别是在将辐射施加到纳米颗粒之后和之前从纳 米颗粒释放或解离的游离铁的量 [0358] 本发明还涉及一种治疗贫血或贫血病的方法，其中，辐射的功率是介于10-10和1010 瓦特或瓦特每立方厘米或瓦特每立方厘米或瓦特每细胞之间 [0359] 本发明还涉及一种治疗贫血或贫血病的方法，其中，辐射依次应用于纳米颗粒上， 所述序列包括以下步骤： [0360] i)在时间t1：施加辐射， [0361] ii)在时间t2期间：不施加辐射或施加比t1期间功率低的辐射。 35 CN 111615402 A 说　明　书 33/79 页 [0362] 在某些情况下，在纳米颗粒或磁小体上依次施加辐射会增加从纳米颗粒或磁小体 解离或释放的游离铁的量，优选地以大于1.0001，1.1，2，5，  10，103，105或1010的因子增加， 其中该因子可以等于QFISR/QFIR，其中  QFISR和QFIR分别是在纳米颗粒或磁小体上依次施加辐 射，和不连续施加辐射后从纳米颗粒或磁小体释放或解离的游离铁的量。 [0363] 在本发明的一个实施方案中，根据本发明的治疗是声动力疗法 [0364] 在一些情况下，声动力疗法可以被定义为一种疗法，其通过以下方式触发一个治 疗活动：i)在纳米颗粒或身体部分上施加低强度声波；或ii)  通过使用纳米颗粒作为声敏 剂。在一些情况下，声动力疗法被定义为疗法，其中温度增加低于1050，105，103，500，200， 100，50，25，10，5，2  或1摄氏度，和/或化合物离解的百分比大于百分之10-5，10-2，10-1，1，  10，103或107。 [0365] 在某些情况下，化合物的解离百分比或解离的化合物百分比可定义为以下比率： i)未与纳米颗粒链接或结合或已解离的化合物的数量或质量，优选的，在声波或辐射施加 之后，以及ii)与纳米颗粒连接或不解离的化合物的数量或质量，优选的，在施加声波或辐 射之前或不施加。 [0366] 在一些其他情况下，声动力疗法被定义为疗法，其中温度增加大于105，  103，500， 200，100，50，25，10，5，2或1摄氏度，和/或化合物离解的百分比低于百分之10-5，10-2，10-1， 1，10，103或107。 [0367] 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中声波或辐射在纳米颗粒或身体部 分上的施加引起身体部分或纳米颗粒的温度增加，所述温度增加介于10-10和1010，10-5和 105，10-1和104或介于1和30摄氏度之间.。在一些情况下，身体部分或纳米颗粒的温度通过 介于10-10和1010，10-5和  105，或介于10-1和104摄氏度的温度而升高. [0368] 在一些其它情况下，可在纳米级尺度下测量温度，即包含小于2，5，  10，103，105或 109纳米颗粒的尺度或小于以下的尺度：i)1，2，5，10，  103，105或109纳米颗粒的尺寸，或ii) 105，103，102，10或1纳米。 [0369] 在一些情况下，温度可以在宏观尺度下测量，即尺度：i)比纳米级尺度大至少 1.001，1.1，1.2，1.5，5，10，103或105的因子，ii)比纳米颗粒的尺寸大1，10，103，105或109，或 iii)包含大于2，5，10，103，105或109纳米颗粒 [0370] 在本发明的一个实施方案中，暴露于声波的身体部分或纳米颗粒的温度增加，ΔT 是在施加声波或辐射之前达到的高于生理温度或高于纳米颗粒的身体部分温度的温度升 高。在一些情况下，ΔT＝TNPBP–TBP，其中TNPBP是包含暴露于声波或辐射的纳米颗粒的身体部 分的温度或温度增加，TBP是：i)不包含暴露于声波或辐射的纳米颗粒的身体部分的温度或 温度升高，或ii)不包含未暴露于声波或辐射的纳米颗粒的身体部分的温度或温度升高。在 一些其它情况下，ΔT可以发生或被测量：i)在含有纳米颗粒的身体部分中，ii)在纳米颗粒 区域中，iii)在没有纳米颗粒的身体部分中，iv)  在没有纳米颗粒的身体部分和纳米颗粒 区域，或v)在纳米颗粒区域和不在没有纳米颗粒的身体部分。可以优选的是，与没有纳米颗 粒的身体部分相比，在具有纳米颗粒的身体部分或在纳米颗粒区域中发生更大的温度升 高。 [0371] 在一些情况下，温度增加ΔT可以是：在纳米颗粒上依次施加声波或辐射测量或发 生的温度和在纳米颗粒上连续施加声波或辐射测量或发生的温度之间的差别。 36 CN 111615402 A 说　明　书 34/79 页 [0372] 本发明还涉及用于根据本发明使用的纳米颗粒，其中声波或辐射在纳米颗粒或身 体部分上的施加引起身体部分或纳米颗粒的温度增加，大于  0.01，0.1，1，2，5，10，30，50， 100或1000摄氏度。在某些情况下，当声波或辐射施加到纳米颗粒或身体部分上时，身体部 分或纳米颗粒的温度升高超过0.01，0.1，1，2，5，10，30，50，100或1000摄氏度。 [0373] 在本发明的一个实施方案中，声波或辐射，优选声波或辐射频率是热的。在这种情 况下，声波或辐射引起温度升高，优选大于0.1，1，2，5，  10，102或103摄氏度，热声波频率优 选大于10-20，10-10，10-5，10-3，10-1，  1，10，103，105，1010或1020赫兹 [0374] 本发明还涉及用于根据本发明使用的纳米颗粒，其中声波或辐射在纳米颗粒或身 体部分上的施加引起身体部分或纳米颗粒的温度增加，其低于10100，1050，1020，1010，105， 103，102，50，30，10，5，2，1，0.1或0.01  摄氏度，在某些情况下，当将声波或辐射施加到纳米 颗粒或身体部分时，身体部分或纳米颗粒的温度升高低于103，102，50，30，10，5，2，1或  0.1 摄氏度。 [0375] 在本发明的一个实施方案中，声波或辐射的频率是非热的。在这种情况下，声波或 辐射的频率使得其不引起温度升高，或者其诱导温度升高低于103，102，10，5，2，1或0.1摄氏 度。在这种情况下，声波或辐射的频率优选地低于1020，1010，105，103，101，1，10，10-3，10-5， 10-10或  10-20赫兹。 [0376] 在本发明的一个实施方案中，合适的温度升高范围ΔT，是介于3摄氏度和28摄氏 度之间。该范围的最小值(3摄氏度)通过将100微升水混合100微克磁小体暴露于1.5瓦特每 平方厘米的声波中来估计。在一些情况下，该最小值，通过将声波的强度，功率或频率降低 超过1.5，2，  5，10，50，102，105，107，109或1020的因子，或通过将身体部分中的纳米颗粒浓度 降低大于1.5，2，5，10，50，102，105，107，109或1020的因子，可以减小大于1.5，2，5，10，50， 102，105，107，109或1020的因子。该范围的最大值(28摄氏度)通过将45微克磁小体每立方厘 米的组织暴露于1.5瓦特每平方厘米的声波中来估计。在一些情况下，该最大值，通过将声 波的强度，功率或频率增加超过1.5，2，5，10，50，102，105，107，  109或1020的因子，或通过将 身体部分中的纳米颗粒浓度增加大于1.5，2，  5，10，50，102，105，107，109或1020的因子，可以 增加大于1.5，2，5，  10，50，102，105，107，109或1020的因子， [0377] 在本发明的另一个实施方案中，TNPBP的合适范围为18摄氏度至56  摄氏度之间。该 范围的最小值(18摄氏度)通过将包含100微升水混合  100微克磁小体的悬浮液暴露于0.5 瓦特每平方厘米的声波来估计。在一些情况下，该最小值，通过将声波的强度，功率或频率 降低超过1.5，2，  5，10，50，102，105，107，109或1020的因子，或通过将身体部分中的纳米颗粒 浓度降低大于1.5，2，5，10，50，102，105，107，109或1020的因子，可以减小大于1.5，2，5，10， 50，102，105，107，109或1020的因子。该范围的最大值(56摄氏度)通过将45微克磁小体每立方 厘米的组织暴露于1.5瓦特每平方厘米的声波中来估计。在一些情况下，该最大值，通过将 声波的强度，功率或频率增加超过1.5，2，5，10，50，102，105，107，  109或1020的因子，或通过 将身体部分中的纳米颗粒浓度增加大于1.5，2，  5，10，50，102，105，107，109或1020的因子，可 以增加大于1.5，2，5，  10，50，102，105，107，109或1020的因子， [0378] 在本发明的另一个实施方案中，TBP的合适范围是介于13摄氏度至  32摄氏度之间 的该范围的最小值(13摄氏度)通过将水溶液暴露于0.5瓦每平方厘米的声波中来估计。在 一些情况下，该最小值，通过将声波的强度，功率或频率降低超过1.5，2，5，10，50，102，105， 37 CN 111615402 A 说　明　书 35/79 页 107，109或1020的因子，可以减小大于1.5，2，5，10，50，102，105，107，109或1020的因子。该范围 的最大值(32摄氏度)通过将组织暴露在1瓦每平方厘米的声波中来估算。在一些情况下，该 最大值，通过将声波的强度，功率或频率增加超过1.5，2，5，10，50，102，105，107，109或1020的 因子，可以增加大于1.5，2，5，10，50，102，105，107或109的因子， [0379] 在本发明的一个实施方案中，声波或辐射在纳米颗粒上的施加导致饱和温度(ST) 或将声波或辐射施加到纳米颗粒上，直到达到饱和温度为止。在一些情况下，饱和温度可以 是期望的温度 [0380] 在本发明的一个实施方案中，一旦达到饱和温度，声波或辐射的施加就停止，优选 避免过热。优选地，饱和温度是在施加声波或辐射期间可以达到的最大温度，或者表示，在 声波或辐射的施加期间，指定为t 或t 或  t ，变化不超过百分之1，5，10，50，75，102或103s 1 3 的 温度。 [0381] 时间ts  t1，t3，，优选地，在时间ti之后，该时间ti是开始施加声波或辐射的初始时 间。在某些情况下，t 小于t 。在其他一些情况下，t /(t t )  大于10-9，10-7，10-5，10-4s i i i s ，10-3， 10-2，10-1，0.5，0.75或0.9，在又一些其他情况下，ts/ti大于10-9，10-6，10-3，10-1，1，10，103， 106或109，在又一些其他情况下，t /t 小于109，106s i ，103，10，1，10-1，10-3，10-6或10-9。 [0382] 在本发明的另一个实施方案中，t1＝ti ts， [0383] 在一些情况下，ST可以是：i)大于-270，-200，-100，-50，0，1，  10，103或105摄氏度， 或ii)与不存在纳米颗粒的情况相比，在存在纳米颗粒的情况下更显著至少1.00001，1.1， 1.2，1.5，2，5，10，103，105或109因子。 [0384] 在一些其它情况下，ST可以是：i)低于1020，105，103，10，1，-100  或-200℃，摄氏 度，或ii)与存在纳米颗粒的情况相比，在不存在纳米颗粒的情况下，它的显著性降低至少 1.00001，1.1，1.2，1.5，2，5，10，103，  105或109因子。 [0385] 在其他一些情况下，ST可以介于-270和1050，-100和1020，0和1010，  10和105，37和 103，或介于41和103℃. [0386] 在本发明的一个实施方案中，ST的值的合适范围介于(37±4)摄氏度和(73±4)摄 氏度之间。在一些情况下，该范围的最小值(37±4)摄氏度，通过使用降低身体部分的温度 或通过降低声波的强度，功率或频率或通过降低纳米颗粒浓度的设备或物质(诸如冰，可以 降低，例如大于5，10，20，  50或100摄氏度。在一些其他情况下，该范围的最大值(73±4)摄 氏度，通过使用增加身体部分的温度或通过增加声波的强度，功率或频率或通过增加纳米 颗粒浓度的设备或物质，可以增加，例如大于1，5，10，20，50 或100摄氏度。 [0387] 在本发明的一个实施方案中，一个化合物，优选被施用于身体部分，绑定或附着于 纳米颗粒，优选地，在声波或辐射被应用到纳米颗粒上之前或不被应用。 [0388] 在本发明的一个实施方案中，化合物附着于纳米颗粒或不从纳米颗粒上解离，当 这是：i)与纳米颗粒的距离小于105，103，100或10纳米，  ii)结合或连接至纳米颗粒，优选通 过氢键，范德华力，伦敦力，共价键，金属键或离子键，iii)化合物不能与纳米颗粒通过磁性 分离，iv)与纳米颗粒缔合或连接的或位于与纳米颗粒的距离小于10，1，10-1，10-3，10-6或 10-9厘米的化合物百分比，大于百分之99，90，75，50，30，20，10，  5，2或百分之1，其中该百分 比可以是或代表磁分离之前与纳米颗粒连接或缔合的化合物的数量或质量与磁分离之后 与纳米颗粒连接或缔合的化合物的数量或质量的比率。 38 CN 111615402 A 说　明　书 36/79 页 [0389] 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中化合物附着在纳米颗粒上，并且 声波在纳米颗粒上的施加引起化合物从纳米颗粒上解离。 [0390] 在一些情况下，所述化合物可以不与纳米颗粒结合或不结合在纳米颗粒上，或者 在下述情况下与纳米颗粒解离：i)它与纳米颗粒或纳米颗粒表面或纳米颗粒涂层的距离大 于10-3，10-1，1，5，10，100，103or  105纳米，ii)它不通过氢键，范德华力，伦敦键，共价键，金 属键或离子键与纳米颗粒键合或连接，iii)可以通过化合物磁性分离纳米颗粒，优选地使 用可吸引纳米颗粒的磁铁，iv)与纳米颗粒缔合或相连或与纳米颗粒的距离小于10，1，10-1， 10-3，10-6or  10-9厘米的化合物的百分比低于百分之  99，90，75，50，30，20，10，5，2或1。 [0391] 在一些情况下，磁性分离可以包括通过在纳米颗粒上施加磁场来将所述化合物与 纳米颗粒分离，所述磁场的强度在空间上变化，优选使用具有低于10，1，10-1，10-3or  10-9特 斯拉的强度的磁体，其中该强度优选在磁体表面或附近测量，并且随着远离磁体的距离增 加而减小。 [0392] 在一些其它情况下，所述化合物可与纳米颗粒连接或结合或不与纳米颗粒解离。 在这种情况下，它的位置可以距纳米颗粒或纳米颗粒表面或涂层的距离小于10100，1050， 1010，105，102，10，5，2或1纳米或介于10-3和1纳米。 [0393] 在本发明的一个实施方案中，声波或辐射优选地与化合物的运动，振动或振荡相 关联，或与其结合，或诱导，产生，导致或引起，优选化合物从纳米颗粒解离后，化合物的运 动，振动或振荡。 [0394] 在本发明的一个实施方案中，化合物是治疗性的，免疫原性的，代谢性的，发光的， 荧光，放射性，诊断，生物或化学化合物。在一些情况下，化合物可以是或代表大于1，10， 102，103，105，107，1010，1020或1050化合物的组件。化合物优选与纳米颗粒相连接或结合。在 一些情况下，化合物可以在声波或辐射的施加下从纳米颗粒解离。在某些情况下，超过百分 之10-5，10-3，10-1，1，5，10，25，50，75，85或90的化合物会从纳米颗粒上解离，其中该百分比 可以表示或为在施加声波或辐射之后或之下从纳米颗粒解离的化合物的量与在施加声波 或辐射之前或不施加时与纳米颗粒连接或结合的化合物的量之间的比率。在一些情况下， 与一个纳米颗粒连接或结合的化合物的数量大于1，2，5，10，103，105或1010。在一些其他情 况下，与一个纳米颗粒连接或结合的化合物的数量低于2，5，  10，103，105或1010。在另外一 些情况下，在将声波或辐射施加于纳米颗粒之前和之后之间，离解的化合物的百分比可以 增加至少1.01，1.1，2，  5，7，10，102或105的因子。 [0395] 在本发明的一个实施方案中，该化合物是纳米颗粒的一部分。在这种情况下，它可 以是游离铁或游离氧，优选呈离子形式，优选地从纳米颗粒解离或泄漏或扩散开来，优选地 在纳米颗粒或身体部分上施加声波或辐射之后或之下，优选在纳米颗粒溶解或降解之后， 优选在将纳米颗粒施用至身体部分或身体部分中。 [0396] 在本发明的另一个实施方案中，化合物的质量，数量或重量之间的比率优选地关 联与单个纳米颗粒，其中单个纳米颗粒的质量，数量或重量低于1020，109，105，102，2，1，10 -2，10-5，10-9或10-20。 [0397] 在本发明的另一个实施方案中，化合物的质量，数量或重量之间的比率优选地关 联与单个纳米颗粒，其中单个纳米颗粒的质量，数量或重量大于1020，109，105，102，2，1，10 -2，10-5，10-9或10-20。 39 CN 111615402 A 说　明　书 37/79 页 [0398] 在本发明的一个实施方案中，优选地连接至单个纳米颗粒的化合物的数量的合适 的数值范围是1至178，，其中该最小值1对应于可连接至单个纳米颗粒的最小化合物数量， 并且最大值178对应于单个磁小体连接的RhB分子的数目在以引用方式并入本文的专利WO  2017/068252中，并且其可以至少部分地从单个磁小体解离。在某些情况下，最大值178可以 提高，优选的通过以下方式将，优选地提高5，10，103，107，1010或  1020倍，：：i)减小连接至纳 米颗粒的化合物的大小或质量，优选大于1.1，  2，5，10，103，107，1010，或1020的因子，ii)改 变化合物与纳米颗粒之间的链接的类型，或iii)改变用于将化合物附着或结合到纳米颗粒 的方法。 [0399] 在本发明的一个重要的实施方案中，声波或辐射的依次应用是用于或使能够达到 温度或最大温度，优选地在至少一个序列期间，其低于通过应用连续声波或辐射将达到的 最大温度。一方面，与连续施加声波或辐射相比，在较低温度下加热可导致毒性降低。另一 方面，通过在至少一个序列中产生温度梯度或纳米颗粒的速度或运动梯度，可以产生更高 的功效，优选抗肿瘤或抗癌功效，从而可以，与连续施加声波或辐射相比，更有效地触发本 发明所公开的至少一种治疗机制。 [0400] 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中在身体部分或纳米颗粒上依次施 加声波或辐射会引起： [0401] i)身体部分或纳米颗粒的一系列温度升高，随后是身体部分或纳米颗粒的温度降 低，和/或 [0402] ii)化合物从纳米颗粒的一系列离解，随后是化合物与纳米颗粒的非离解 [0403] 在本发明的一个实施方案中，声波或辐射被依次地施加，优选地应用于身体部分 或纳米颗粒上，当：i)它没有随时间连续施加，ii)没有以随时间变化的连续的功率，强度或 频率施加，或iii)它创建，关联或产生至少一个序列。 [0404] 在一些情况下，时间t1是声波或辐射的施加持续时间 [0405] 在一些其他情况下，时间t2是不施加声波或辐射的持续时间 [0406] 在又一些其他情况下，时间t3是声波或辐射的施加的持续时间，其强度，能量，功 率或频率低于在时间t1或t2期间应用于纳米颗粒上的能量，功率或频率. [0407] 在某些情况下，序列可以对应于或者可以是在时间t1期间施加声波或辐射，然后 是在时间t2期间不施加声波或辐射。 [0408] 在一些其他情况下，序列可以对应于或在t1期间应用声波或辐射，随后在时间t3期 间施加另一声波或辐射，其中在时间t3期间施加的声波或辐射的强度能量或频率低于在时 间t1期间施加的声波或辐射的功率，能量或频率。 [0409] 在本发明的一个实施方案中，时间ti是加热步骤的持续时间。 [0410] 在本发明的一个实施方案中，加热步骤是其中身体部分或纳米颗粒的温度增加的 步骤 [0411] 在本发明的一个实施方案中，加热步骤的温度升高具有以下性质中的至少一个： i)其在存在纳米颗粒下比在不存在纳米颗粒的情况下更大，ii)  其在t1期间比在t2或t3期 间更大，iii)它大于或大小大于10-20，10-5，10-3，  10-1，1，2，5，10，25，50，100，200，500，103， 105或109摄氏度，iv)  其导致初始温度增加或以初始温度增加为特征，也被指定为随时间增 加的温度的初始斜率，ΔT/δt，其大于10-40，10-20，10-10，10-7，10-5，10-3，10-1，  1，2，5，10， 40 CN 111615402 A 说　明　书 38/79 页 102，103或105摄氏度每秒或每克纳米颗粒或身体部分测得的摄氏度每秒以或以每立方厘米 纳米颗粒或身体部分测得的摄氏度每秒，  v)，使得在加热步骤期间达到的最大温度保持低 于25，30，37，39，41，  45，50，100，103，105，109或1011摄氏度，或vi) [0412] 它比在没有纳米颗粒的情况下施加声波或辐射达到的温度升高至少大10-5，10-3， 10-1，1，2，5，or  10，103，105，或109摄氏度。 [0413] 在本发明的一个实施方案中，加热步骤的温度升高具有以下性质中的至少一个： i)它低于或大小小于1050，109，105，103，10，5，2，1，10-1，  10-3或10-5摄氏度，ii)其导致或以 ΔT/δt表征，其低于1050，1020，1010，  103，102，10，5，2，1，10-1，10-3，10-5，10-7，10-10，10-20或 10-40摄氏度每秒或以每克纳米颗粒或身体部分测得的摄氏度每秒以或以每立方厘米纳米 颗粒或身体部分测得的摄氏度每秒，iii)在加热步骤中达到的最高温度保持低于1011，109， 105，103，100，50，45，41，39，37，30，25，  10，5，0，-100，-200或-273摄氏度，iv)它比在没有纳 米颗粒的情况下通过施加声波或辐射达到的温度升高低10-50，10-5，10-3，10-1，1，2，5，  or  10，103，105，或109，或v)其导致或以ΔT/δtu值表征，该值低于10100，  1040，1020，105，103， 102，10，5，2，1，10-1，10-3，10-5，10-7，10-20或  10-40摄氏度每秒或每克纳米颗粒或身体部分测 得的摄氏度每秒以或以每立方厘米纳米颗粒或身体部分测得的摄氏度每秒。 [0414] 在本发明的一个实施方案中，温度升高或该升高的初始斜率，优选地是加热步骤， 是在以下条件下测量或发生的：i)生理温度，ii)个体或身体部分在加热步骤之前或之后或 没有加热步骤的温度。，iii)在冷却步骤中个体或身体部分的温度，或iv)通过在没有纳米 颗粒的情况下在身体部分上施加声波或辐射而达到的温度升高。 [0415] 在本发明的一个实施方案中，在加热步骤期间优选发生或测量的温度增加是所测 量的温度之间的温差：i)在施加声波或辐射之前和之后，ii)  t1的开始和结束 [0416] 在一些情况下，在加热步骤期间优选发生或测量的温度增加可以大于  10-20，10-3， 10-2，10-1，1，10，102，103或105摄氏度。 [0417] 在一些其它情况下，在加热步骤期间优选发生或测量的温度增加可低于1020，105， 103，102，10，1，10-1，10-2或10-3摄氏度。 [0418] 在其他一些情况下，在加热步骤期间优选发生或测量的温度增加可以在10-50和 1050，10-5和1050，10-1和1010，10-5和103，或介于10-2和103摄氏度之间. [0419] 在其他一些情况下，在加热步骤期间优选发生或测量的温度增加，在纳米颗粒存 在下比纳米颗粒不存在时更大多于10-50，10-20，10-5，10-3，10-2，  10-1，1，10，102，103或105摄 氏度。 [0420] 在本发明的一个实施方案中，如从表2中推导出的，温度升高的量值的合适范围在 0℃和36℃之间，该范围的最大值(36℃)可以增加例如大于1，5，10，20，50或100摄氏度，优 选当身体部分的温度增加例如通过使用仪器或一个可以增加身体部分温度的物质或通过 增加声波的强度，功率或频率而增加纳米颗粒浓度。 [0421] 在本发明的一个实施方案中，对于声波或辐射的连续施加，t2和/或  t3＝0秒。 [0422] 在一些情况下，选择t1，t2，和/或t3，或使其在总持续时间为n.(t1 t2)  或n.(t1 t3))的n个序列结束后达到的温度比连续施加持续时间为n.t1的声波或辐射结束时达到的 温度，最好低至少1.00001，1.1，2或5的因子，其中加热时间对于序列和连续施加声波或辐 射使相同的。n可以是介于1  到10100之间的整数 41 CN 111615402 A 说　明　书 39/79 页 [0423] 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中声波或辐射在纳米颗粒或身体部 分上的应用于至少一个加热步骤中优选地诱导温度增加，其为： [0424] i)在病理部位中大于10-10，10-5，10-3，10-1，1，5或10摄氏度，和  /或 [0425] ii)在健康部位，优选的围绕与病理部位，低于1010，105，103，100，  50，20，10，5，2， 1，10-1，10-5或10-10摄氏度， [0426] 在本发明的另一个实施方案中，时间t2或t3是冷却步骤的持续时间 [0427] 在本发明的一个实施方案中，冷却步骤是其中身体部分温度降低的步骤。在一些 情况下，冷却步骤的温度降低可以是该减小量的大小或绝对值。 [0428] 在本发明的一个实施方案中，冷却步骤的温度降低具有以下性质中的至少一个： i)其在存在纳米颗粒的情况下比不存在纳米颗粒的情况下更大，  ii)其在t2或t3期间比在 t1期间更大，iii)它大于10-20，10-5，10-3，10-1，  1，2，5，10，25，50，100，200，500，103，105or  109摄氏度，iv)其导致或以初始温度降低为特征，该初始温度降低也被指定为随着时间变 化的温度降低的初始斜率，ΔT/δt，，其大于10-40，10-20，10-10，10-7，10-5，10-3，  10-1，1，2，5， 10，102，103或105摄氏度每秒或以每克纳米颗粒或身体部分测得的摄氏度每秒以或以每立 方厘米纳米颗粒或身体部分测得的摄氏度每秒，v)使得在冷却步骤期间达到的最小温度保 持在-273，-150，-100，  -75，-50，-30，-10，0，5，10，25，30，37，39，41，45，50，100，103，105， 109或1011摄氏度vi)它比在没有纳米颗粒的情况下不施加声波或辐射达到的温度降低大至 少10-5，10-3，10-1，1，2，5，10，103，105或  109摄氏度，或v)其导致或以ΔT/δt值表征，该值大 于10-40，10-20，10-10，  10-7，10-5，10-3，10-1，1，2，5，10，102，103或105摄氏度每秒或以每克纳米 颗粒或以身体部分测得的摄氏度每秒以或以每立方厘米纳米颗粒或身体部分测得的摄氏 度每秒。 [0429] 在本发明的另一个实施方案中，冷却步骤的温度具有以下性质中的至少一个：i) 其在存在纳米颗粒的情况下比不存在纳米颗粒的情况下更低，  ii)它低于1050，109，105， 103，10，5，2，1，10-1，10-3或10-5摄氏度，  iii)其导致或以ΔT/δt值表征，该值低于1050，1020， 1010，103，102，10，  5，2，1，10-1，10-3，10-5，10-7，10-10，10-20或10-40摄氏度每秒或以每克纳米 颗粒或以身体部分测得的摄氏度每秒以或以每立方厘米纳米颗粒或身体部分测得的摄氏 度每秒。iv)使得在冷却步骤期间达到的最小温度保持低于1011，109，105，103，100，50，45， 41，39，37，30，25，10，5，  0，-100，-200或-273摄氏度，v)它比在没有纳米颗粒的情况下温度 降低低至少10-50，10-5，10-3，10-1，1，2，5，or  10，103，105，或109摄氏度，或vi)其导致或以Δ T/δt值表征，该值低于10100，1040，1020，105，103，  102，10，5，2，1，10-1，10-3，10-5，10-7，10-20或 10-40摄氏度每秒或以每克纳米颗粒或以身体部分测得的摄氏度每秒以或以每立方厘米纳 米颗粒或身体部分测得的摄氏度每秒。 [0430] 在本发明的一个实施方案中，温度降低，温度降低的初始斜率，优选地于冷却步 骤，测量或发生在以下：i)个体或身体部分在不存在冷却步骤，或冷却步骤之前或之后的温 度，或ii)个体或身体部分在所述加热步骤期间的温度。 [0431] 在本发明的一个实施方案中，在冷却步骤期间优选发生或测量的温度降低是在t2 或t3的开始和结束之间测量的温度之间的温度差。 [0432] 在一些情况下，在冷却步骤期间优选发生或测量的温度降低可以大于  10-20，10-3， 10-2，10-1，1，10，102，103或105摄氏度。 42 CN 111615402 A 说　明　书 40/79 页 [0433] 在一些其它情况下，在冷却步骤期间优选发生或测量的温度降低可以低于1020， 105，103，102，10，1，10-1，10-2或10-3摄氏度。 [0434] 在其他一些情况下，在冷却步骤期间优选地发生或测量的温度降低可以介于10-50 和1050，10-5和1050，10-1和1010，10-5和103，或介于10-2和  103摄氏度. [0435] 在又一些其他情况下，在冷却步骤期间优选发生或测量的温度降低可以是：i)在 一些情况下，在纳米颗粒存在比没有纳米颗粒存在时更大超过  10-50，10-20，10-5，10-3，10-2， 10-1，1，10，102，103or  105摄氏度，ii)  在一些其它情况下，在纳米颗粒存在比没有纳米颗粒 存在时更小，超过大于10-50，10-20，10-5，10-3，10-2，10-1，1，10，102，103或105摄氏度。 [0436] 在本发明的一个实施方案中，时间t1是解离步骤的持续时间，其中解离步骤是化 合物解离纳米颗粒的步骤。 [0437] 在一些情况下，大于百分之0.01，0.1，1，5，10，25，50，75，80  或90的化合物被解离 或从纳米颗粒解离，优选地在解离步骤期间。 [0438] 在一些其它情况下，小于百分之100，99，90，80，75，50，20，10，  5，2，1或0.1的化合 物被解离或从纳米颗粒解离，优选地在解离步骤期间。 [0439] 在又一些其它情况下，介于百分之10-1和100，1和99，1和50之间，或百分之2至10之 间的化合物被解离或从纳米颗粒解离，优选地在解离步骤期间。 [0440] 该百分比可以等于从纳米颗粒解离的化合物的数量或浓度或质量除以未从纳米 颗粒解离和/或附接至纳米颗粒的化合物的总数或浓度之间的比率。 [0441] 在本发明的另一个实施方案中，时间t2或t3是非解离步骤的持续时间，其中所述非 解离步骤是所述化合物不从纳米颗粒解离的步骤。 [0442] 在一些情况下，当解离的纳米颗粒的化合物的百分比较低时，化合物不会从纳米 颗粒解离，优选地比在解离步骤期间达到的或获得的低超过大于1.00001，1.1，1.2，1.5，2， 5，10，105或1010的因子， [0443] 在一些情况下，t2的值可以与t1的值相同. [0444] 在本发明的一个实施方案中，时间t1，t2，或t3，比10-3，10-2，10-1，  1，10，102or  103， 105，1020，10100或101000分钟更短.在一些情况下，t ，  t ，或t ，比10-9，10-7，10-5，10-31 2 3 ，10-1，1， 10，103，105，107或109秒更短。 [0445] 在本发明的另一个实施方案中，时间t ，t ，或 ，比10-3，10-2，10-11 2 3 ，  1，10，102，或103 分钟更长.在一些情况下，t ，t ，或t ，比10-100，10-50，  10-20，10-9，10-7，10-51 2 3 ，10-3，10-1，1，10， 103，105，107or  109秒更长。 [0446] 在本发明的一个实施方案中，时间t1，t2，或t3比脉冲的时间短，优选通过至少1.1， 1.5，2，5，10，102，103，105，107，109，1012，1015或  1020的因子。 [0447] 在本发明的另一个实施方案中，时间t1，t2，或t3比脉冲的时间长，优选通过至少 1.1，1.5，2，5，10，102，103，105，107，109，1012，1015或1020的因子。 [0448] 在本发明的又一个实施方案中，脉冲被定义为在短于106，103，1，  10-3，10-6或10-9 秒的时间段内将声波或辐射，优选地声波或辐射功率，能量或强度应用于纳米颗粒或身体 部分上。 [0449] 在本发明的一个实施方案中，t1/t2或t2/t3的比率小于10-9，10-6，10-3，  10-1，1，10， 103，106，109，1020，1050或10100。 43 CN 111615402 A 说　明　书 41/79 页 [0450] 在本发明的另一个实施方案中，t1/t2或t2/t3的比率大于10-100，10-50，  10-20，10-9， 10-6，10-3，10-1，1，10，103，106或109。 [0451] 在本发明的一个实施方案中，在t3期间施加的声波或辐射强度，能量，功率或频率 比在t1期间施加的声波或辐射强度，能量，功率或频率低至少  1 .1，1.3，1.5，2，5，10，102， 103，105，107或109。 [0452] 在本发明的一个实施方案中，合适的值范围在0.2至0.43分钟之间，对于t1，在0.2 至0.36分钟之间，对于t2。这些范围的最小值和最大值通过将混合在100微升水中的500微 克磁小体依次暴露于1.5瓦每平方厘米和频率3兆赫兹的声波来估计，如实施方案1(c)所 述，并且通过估计两个不同序列之间的t1和t2的最小和最大值来估计。 [0453] 在本发明的另一个实施方案中，t1和t2值的范围的最小值可以减小，例如以大于 1.5，2，5，10，103，106或109的因子，这可以通过增加身体部分中纳米颗粒的数量，例如增加 1.5，2，5，10，103，106或109的因子，通过在不同的序列之间减少纳米颗粒从身体部分扩散或 纳米颗粒的降解来实现。这也可以通过增加声波的功率，强度或频率来实现，例如通过大于 1.5，2，5，10，103，106或109.的因子。这也可以通过减小不包含纳米颗粒的身体部分的吸收 来实现，并且优选地通过降低由这种吸收导致的温度变化来实现。对于t1和t2，这可以通过 使用设备，物质来实现，优选地不同于化合物或纳米颗粒，其加热身体部分(寻求影响t1)或 冷却身体部分(寻求影响t2)。 [0454] 在本发明的另一个实施方案中，t1和t2值的范围的最大值可以增加，例如以大于 1.5，2，5，10，103，106或109的因子，这可以通过减少身体部分中纳米颗粒的数量，例如超过 1.5，2，5，10，103，106或109的因子，通过在不同的序列之间增加纳米颗粒从身体部分扩散或 增加纳米颗粒的降解来实现。这也可以减少声波的功率，强度或频率来实现，例如通过超过 1.5，2，5，10，103，106或109.的因子。这也可以通过增加不包含纳米颗粒的身体部分的吸收 来实现，并且优选地通过增加由这种吸收导致的温度变化来实现。对于t1和t2，这可以通过 使用设备，物质来实现，优选地不同于化合物或纳米颗粒，其加热身体部分(寻求影响t1)或 冷却身体部分(寻求影响t2)。 [0455] 在一些情况下，加热，冷却，解离或非离解步骤，优选持续时间t1，  t2，或t3，的，一 个序列，优选持续时间t1 t2或t1 t3，可重复多于1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，250，500，102，103， 105，107或109次。 [0456] 在一些情况下，所述治疗可以包括多于1，2，3，4，5，6，7，8，9，  10，250，500，102， 103，105，107或109序列。 [0457] 在一些其他情况下，所述治疗可以包括小于1，2，3，4，5，6，7，  8，9，10，250，500， 102，103，105，107或109序列。 [0458] 在本发明的一个实施方案中，时间t1，t2，或t3在两个序列之间的变化不超过 99.9％，99％，90％，75％，50％，25％，10％或10-1％。在某些情况下，可以将该变化百分比估 算为(t1-t1’)/t1，(t2-t2’)/t2，，的绝对值，或者估算为(t3-t3’)/t3，其中t1和t1’，t2和t2’， 或t3和t3’，是属于两个不同序列的两个不同的加热/解离步骤或冷却/非解离步骤的持续时 间。 [0459] 在本发明的一个实施方案中，(t1-t1’)/t1合适的百分比范围介于5％和  43％， (t2-t2’)/t2合适的百分比范围介于5％和44％之间。这些范围的最小值和最大值通过将混 44 CN 111615402 A 说　明　书 42/79 页 合在100微升水中的500微克磁小体依次暴露于1.5 瓦每平方厘米和频率3兆赫兹的声波来 估计，如实施方案1(c)所述，并且通过估计两个不同序列之间的t1和t2的最小和最大值来估 计。 [0460] 在本发明的一个实施方案中，两个不同序列之间的持续时间(t1 t2)或  (t1 t3)不 会变化超过百分之99.9，99，90，75，50，25，10或10-1。在一些情况下，该变化百分比可以被估 计为[(t1 t2)-(t1 t2)’]/(t1 t2)，或  [(t1 t3)-(t1 t3)’]/(t1 t3)的绝对值，其中(t1 t2)和 (t1 t2)’，或(t1 t3)和(t1 t3)’，是两个不同序列的持续时间。 [0461] 在本发明的一个实施方案中，[(t1 t2)-(t1 t2)’]/(t1 t2)的百分比的合适范围在 2％和35％之间。这些范围的最小值和最大值通过将混合在100微升水中的500微克磁小体 依次暴露于1.5瓦每平方厘米和频率3兆赫兹的声波来估计，如实施方案1(c)所述，并且通 过估计两个不同序列之间(t1 t2) 值的最小和最大变化来估计。 [0462] 在本发明的另一个实施方案中，该范围的最小值可以由((t1-t1’)/t1，  (t2-t2’)/ t2，[(t1 t2)-(t1 t2)’]/(t1 t2)，值来给定，可以降低，例如超过1.5，2，  5，10，103，106或109 因子。。这可以通过增加身体部分的磁小体的数量来实现，例如超过1.5，2，5，10，103，106或 109的因子，通过减少不同序列之间的纳米颗粒从身体部分的扩散或纳米颗粒的降解。这也 可以通过增加声波的功率，强度或频率来实现，例如增加1.5，2，5，10，103，106或109因子。这 也可以通过减少不包含纳米颗粒的身体部分吸收来实现，并优选通过减少由该吸收引起的 温度升高。 [0463] 在本发明的另一个实施方案中，该范围的最大值可以由(t1-t1’)/t1，  (t2-t2’)/ t2，[(t1 t2)-(t1 t2)’]/(t1 t2)，值来给定，可以增加，例如直到百分之  50，70，80，90，95， 99或99.9。这可以通过减少磁小体的数量来实现，例如通过超过1.5，2，5，10，103，106或109 的因子，通过增加不同序列之间的纳米颗粒从身体部分的扩散或纳米颗粒的降解。这也可 以通过减小声波的功率，强度或频率来实现，例如通过超过1.5，2，5，10，103，106或109因子。 这也可以通过增加不包含纳米颗粒的身体部分吸收来实现，并优选通过增加由该吸收引起 的温度升高。 [0464] 在本发明的一个实施方案中，所述治疗可以包括多于1，2，5，10或  103个疗程，其 包括：i)多个或多于1，5，10，或100个疗程，ii)一系列在冷却或非解离步骤后的加热或解离 步骤。 [0465] 在一些情况下，疗程可持续超过1，5，10，20，50，102，103或105分钟 [0466] 在一些其他情况下，疗程可持续小于1050，1020，1010，105，103，10，  5，2或1分钟 [0467] 在又一些其他情况下，每个疗程可以被通过超过1，5，10，102，103，  105，1010或1050 分钟的时间流逝间隔。 [0468] 在又一些其他情况下，每个疗程可以被通过小于1050，1010，105，103，  103，102，10，5 或1分钟的时间流逝间隔。 [0469] 分离两个疗程的时间的流逝优选地长于时间t1，t2，t3，t1 t2，或t1 t3，优选为大于 或小于1.001，1.01，1.1，1.2，1.5，2，5，10，20，50，100，  103，105或109的因子 [0470] 本发明还涉及应用声波或辐射的声波医疗或放射医疗，优选序列的，优选地在空 间中，纳米颗粒或身体部分上序列的，其中： [0471] 将声波或辐射施加到体积V1，上 45 CN 111615402 A 说　明　书 43/79 页 [0472] 纳米颗粒或身体部分包含在体积V2中， [0473] 其中，V2小于V1，在一些情况下，体积V2可以比V1小α因子，其可以大于1.0001，1.1， 1.2，2，5，10，103，105或1020或通过一个因子或体积大于10-5，10-1，1，5，10，103或105立方纳米 或立方厘米。在一些其他情况下，体积V 可以比V 小α因子，其可以小于10202 1 ，105，10，5或2 或 通过一个因子或体积小于10100，1050，1010，105，103，10，1或10-5立方纳米或立方厘米。在一些 其他情况下，体积V2可以比V1小α因子，其介于1.0001和1020，1.2和1010，或介于2和105或通 过一个因子或体积介于10-5和10100，10-1和1010，或1和105立方纳米或立方厘米之间。 [0474] 在本发明的一个实施方案中，将声波或辐射依次施加，优选应用于纳米颗粒或身 体部分上，当或在 [0475] 第一，将声波或辐射应用于一个区域，体积，表面或长度之中其大于包含纳米颗粒 的区域，体积，表面或长度，以及 [0476] 第二，包含纳米颗粒的区域，体积，表面或长度吸收声波或辐射，产生温度增加，或 产生抗肿瘤活性或破坏身体部分，不包括纳米颗粒的区域，体积，表面或长度中的病理或肿 瘤细胞。 [0477] 在本发明的另一个实施方案中，加热，冷却，解离或非解离步骤优选地发生在小于 百分之1020，1010，105，103，90，70，50，20，10或1的声波或辐射体积，优选地，当纳米颗粒区域 被包括在小于百分之1020，1010，  105，103，90，70，50，20，10或1的声波或辐射体积。这些百分 比可以是：i)在其中发生加热，冷却，解离或非解离步骤的体积，或ii)其中包含纳米颗粒的 体积与所述声学或辐射体积之间的比率。 [0478] 本发明还涉及应用声波或辐射的声波医疗或放射医疗，优选序列的，优选地在空 间中，纳米颗粒或身体部分上序列的，其中： [0479] 将声波或辐射施加到体积V1，上 [0480] 纳米颗粒或身体部分包含在体积V2中， [0481] 以及V2大于V1。在一些情况下，体积V2可以比V1大α因子，其可以大于1.0001，1.1， 1.2，2，5，10，103，105或1020或通过一个因子或体积大于10-5，10-1，1，5，10，103或105立方纳米 或立方厘米。在一些其他情况下，体积V 可以比V 大α因子，其可以小于10202 1 ，105，10，5或2 或 通过一个因子或体积小于10100，1050，1010，105，103，10，1或10-5立方纳米或立方厘米。在还有 一些其他情况下，体积V 可以比V 大α因子，其介于1.0001和1020，1.2和1010，或介于2和1052 1 之间或通过一个因子或体积介于10-5和10100，10-1和1010，或1和105立方纳米或立方厘米之 间。 [0482] 在本发明的一个实施方案中，将声波或辐射依次施加，优选应用于纳米颗粒或身 体部分上，当或在 [0483] 第一，将声波或辐射应用于一个区域，体积，表面或长度之中其小于包含纳米颗粒 的区域，体积，表面或长度，以及 [0484] 第二，包含未暴露或未经受声波作用的纳米颗粒的区域，体积，表面或长度，会产 生温度升高，或产生抗肿瘤活性或破坏身体部分，病理或肿瘤细胞，优选地通过一种机制， 其中由在纳米颗粒上施加声波引起的效应，例如涡凹，纳米颗粒运动，温度升高，从暴露于 声波的纳米颗粒传递到未暴露于声波的纳米颗粒。 [0485] 在本发明的另一个实施方案中，加热，冷却，解离或非解离步骤优选地发生在大于 46 CN 111615402 A 说　明　书 44/79 页 百分之10-10，10-5，10-1，1，10，20，50，70，90，103，105，  1010或百分之1020的声波或辐射体积， 优选地，当纳米颗粒区域被包括在大于百分之1020，1010，105，103，90，70，50，20，10或1的声 波或辐射体积。 [0486] 本发明还涉及应用声波或辐射的声波医疗或放射医疗，优选序列的，优选地在空 间中，纳米颗粒或身体部分上序列的，其中： [0487] 将声波或辐射施加到体积V1，上 [0488] 纳米颗粒或身体部分包含在体积V2中， [0489] V2近似或等于V1。在一些情况下，当体积V2可以近似或等于V1当它不与V1相差α因 子，其大于1.0001，1.1，1.2，2，5，10，103，105或1020或通过一个因子或体积大于10-5，10-1，1， 5，10，103或105立方纳米或立方厘米之间。 [0490] 在本发明的一个实施方案中，加热，冷却，解离或非解离步骤发生在纳米颗粒区域 中，或在大于百分之10-9，10-5，10-3，10-1，1，10，20，50，  70，109，90或99％中纳米颗粒区域， 优选不在该区域的外部发生。该百分比可以是加热，冷却，解离或非解离步骤发生的体积与 纳米颗粒区域的体积之间的比率。 [0491] 在本发明的一个实施方案中，当将声波或辐射施加到纳米颗粒或身体部分上时， 其通过纳米颗粒产生或生成热，自由基或反应性物种，气泡，空化或空化气泡，优选在纳体 积V2中，并且优选不在体积V1中或优选地在体积V2中比体积V1中更多，优选的通过系数α： i)在某些情况下大于1.0000001，1.1，1.2，1.5，2，5，10，103或105，ii)在某些其他情况下小 于10100，1050，1020，1010，105，102，10，5，2，1.2或1.000001，  iii)在另一些情况下在1.000001 和10100之间或在1.1和105之间。 [0492] 在某些情况下，体积V2和/或V1可以分别是或被类似为或被替代为：  i)表面S2和/ 或S1，或ii)长度L2和/或L1。 [0493] 在本发明的一个实施方案中，优选在ti或t3期间施加的，声波强度，声波功率，声波 功率密度，声波能量，声波能量密度，辐射能量，辐射能量密度，辐射强度，辐射功率或辐射 功率密度，低于10100，1050，1020，  109，106，103，100，10，1，10-1，10-2或10-5瓦或瓦每厘米或每 平方厘米或瓦每立方厘米或瓦每秒或瓦.秒每厘米或瓦.秒每平方厘米或瓦.秒每立方厘 米。 [0494] 在本发明的一个实施方案中，优选地在ti或t3期间施加地声波强度，声波功率，声 波功率密度，声波能量，声波能量密度，辐射能量，辐射能量密度，辐射强度，辐射功率或辐 射功率密度，大于10-100，10-50，10-20，  10-9，10-6，10-2，1，10，1  102或105瓦或瓦每厘米或或每 平方厘米或瓦每立方厘米或瓦每秒或瓦.秒每厘米或瓦.秒每平方厘米或瓦.秒每立方厘 米。 [0495] 在本发明的一个实施方案中，优选地在ti或t3期间施加地声波或辐射的频率低于 10100，1050，1020，1010，105，103，10，1，10-3，10-6，10-9或10-20吉赫兹。 [0496] 在本发明的一个实施方案中，优选地在ti或t3期间施加地声波或辐射的频率大于 10100，1050，1020，1010，105，103，10，1，10-3，10-6，10-9或10-20吉赫兹。 [0497] 在一些情况下，声波或辐射被应用于小于10-6，10-3，10-1，1，10，  103，106，109或1020 纳米颗粒或基于每个细胞或每立方毫米身体部分地毫克纳米颗粒。 [0498] 在一些情况下，声波或辐射被应用于大于10-6，10-3，10-1，1，10，  103，106，109或1020 47 CN 111615402 A 说　明　书 45/79 页 纳米颗粒或基于每个细胞或每立方毫米身体部分地毫克纳米颗粒。 [0499] 在本发明的另一个实施方案中，当声波或辐射应用于纳米颗粒或身体部分上时， 其产生：i)纳米颗粒或身体部分的温度增加，ii)化合物从纳米颗粒地解离，iii)细胞的破 坏或生长抑制，优选的属于身体部分的病理或肿瘤细胞，iv)优选地属于病理部位或身体部 分的生物材料的死亡，破坏，变性，体积减小或失活，v)纳米颗粒的运动或振动，vi)应用于 身体部分或纳米颗粒上的压力，vii)纳米颗粒对声波或辐射的吸收，或viii)  纳米颗粒在 细胞中的内化 [0500] 在本发明的一个实施方案中，细胞的破坏或生长抑制优选地多于1，  10，103，106， 109或1020细胞优选的每立方毫米或立方厘米身体部分，可以通过调整或调节声波或辐射的 频率，强度，能量或功率来实现。 [0501] 在本发明的一个实施方案中，声波或辐射诱导纳米颗粒的运动或振动当纳米颗粒 的质量为：i)在一些情况下大于10-50，10-5，10-1或1微克每纳米颗粒或，ii)在一些其它情况 下低于1020，1010，105，103，102，1，  10-3，或10-5微克每纳米颗粒。在这种情况下，声波可引起 地纳米颗粒的运动或振动比未排列或组装在纳米颗粒中且优选围绕纳米颗粒的其他物质， 原子，离子更大或更低。 [0502] 在本发明的一个实施方案中，声波或辐射对纳米颗粒或身体部分施加压力，其为： i)在一些情况下大于10-9，10-5，10-3，10-1，1，10，103，  106或109兆帕斯卡，优选为每立方厘米 身体部分，或ii)在一些其它情况下低于10-9，10-5，10-3，10-1，1，10，103，106或109兆帕斯卡， 优选为每立方厘米身体部分。 [0503] 在本发明的一个实施方案中，与不排列或组装，或不包含在纳米颗粒中的，优选的 围绕纳米颗粒或优选属于身体部分其他物质，原子，离子相比，纳米颗粒优选更重要地，优 选地以至少1.1，2，5，10，25，50或100 的因子吸收声波能量。在某些情况下，纳米颗粒或在 纳米颗粒区域里的温度升高比在纳米颗粒区域之外的其他物质或区域的温度升高至少大 超过  10-9，10-6，10-3，1，2，5，10或20摄氏度。 [0504] 在本发明的一个实施方案中，通过将声波或辐射的频率，强度，能量，施加时间或 功率调整和调谐到与先前实施方案的值不同的值可以使得纳米颗粒在细胞内的内化成为 可能，优选细胞内化多于10-6，10-3，10-1，1，  10，103，106，109，或1020基于每细胞或每立方毫 米身体部分的纳米颗粒或毫克的纳米颗粒。 [0505] 在本发明的一个实施方案中，通过将声波或辐射的频率，强度，能量，施加时间或 功率调整和调谐到与先前实施方案的值不同的值可以阻止纳米颗粒在细胞内的内化，优选 细胞内化多于10-6，10-3，10-1，1，10，103，  106，109，或1020基于每细胞或每立方毫米身体部分 的纳米颗粒或毫克的纳米颗粒。 [0506] 在本发明的另一个实施方案中，当声波或辐射应用于纳米颗粒或身体部分上时， 它不会产生对细胞，优选的健康细胞的破坏或生长抑制。 [0507] 在本发明的一个实施方案中，通过调整声波或辐射的频率，强度，能量，施加时间 或功率阻止细胞的破坏或生长抑制，优选健康细胞，优选多于1，10，103，106，109或1020的这 个(些)细胞。 [0508] 在本发明的一个实施方案中，声波医学治疗或其功效或肿瘤，身体部分或病理部 位的破坏或治疗或体积减小是由于或与治疗机制相关，优选与治疗机制相关的治疗。在一 48 CN 111615402 A 说　明　书 46/79 页 些情况下，该机制优选在声波或辐射应用于纳米颗粒或身体部分上时发生，并且当声波或 辐射未应用于纳米颗粒或身体部分上时优选不发生。 [0509] 在本发明的一个实施方案中，治疗的机制，优选于该机制的开始或起始阶段，涉及 或归因于或与之相关联：i)温度升高，优选身体部分或纳米颗粒，ii)生成或产生自由基或 反应性物质，优选地通过纳米颗粒，例如活性氧化物质(ROS)；iii)化合物从纳米颗粒中解 离出来；iv)优选地由于化合物产生的药物作用；v)代谢作用；或vi)空化。 [0510] 在本发明的一个实施方案中，气穴与气泡的产生相关联。在一些情况下，空化可以 诱导细胞上的机械应力，优选细胞膜，并且诱导细胞死亡。在纳米颗粒的存在下，可以改变 气泡的大小和数量。其可增加或减少大于或小于1.5，2，10，100，103或109的因子。在一些情 况下，气泡的大小和数量可以趋向于接近暴露于声波或辐射的纳米颗粒的尺寸和数量和/ 或与这些纳米颗粒的尺寸和数量相差小于109，105，103，102或10的因子 [0511] 在本发明的另一个实施方案中，治疗的机制，优选地遵循或由该机制的开始或启 动引起，涉及或归因于或与以下有关：i)ii)优选地于病理细胞凋亡机制，iii)间接机制或 旁观者效应。在一些情况下，在该机制的开始或启动之后，其发生多于1，5，10，103，105或 1010秒。 [0512] 在一些情况下，间接机制或旁观者效应可涉及，归因于或关联于与纳米颗粒或与 纳米颗粒区域相距一定距离的病理细胞的破坏，其为：i)在一些情况下小于5，2，1，10-1，10 -3，10-3，10-6或10-9纳米，ii)在一些其它情况下，大于10-1，1，5，10，103或105纳米，或iii)在 又一些其他情况下在10-1和1020纳米之间，或在1和1010纳米之间，或在1和105纳米之间 [0513] 在一些情况下，治疗机制可涉及，由于或与纳米颗粒的直接作用相关联，优选排除 免疫效应或旁观者效应，或可诱导病理或肿瘤细胞破坏的一些效果，或减小身体部分体积， 在离纳米颗粒一定距离处，在一个距离优选的离纳米颗粒大于1，10，103，105，1010，1020，1050 或10100纳米。 [0514] 在本发明的一个实施方案中，优选地，在至少一个序列或疗程期间，治疗机制i)首 次应用声波或辐射激活，ii)通过重新应用声波或辐射重新激活，或iii)在激活或重新激活 后停止施加声波或辐射而停止-激活。 [0515] 在本发明的一个实施方案中，辐射，声波和纳米颗粒参数是：i)声波或辐射的功 率，强度，强力，频率，能量，ii)暴露于声波或辐射的体积或身体部分，iii)声波或辐射的施 加时间，iv)时间t1，t2，或t3，，v)序列或疗程的持续时间，vi)分离两个序列或疗程的时间， 和/或vii)纳米颗粒性质如特性，例如浓度，组织，分布，大小，纳米颗粒的组成。 [0516] 在一些其他情况下，辐射，声波和纳米颗粒参数是这样的，被调节，被固定，被优 化，足够长或大，足够小或低，或设定在选择为达到以下治疗参数中的至少一个的特定值， 优选地期望的治疗参数：i)治疗机制，ii)  期望的或一定水平的空化水平(iii)期望的或一 定水平的或浓度的自由基或反应性物质如自由基氧物种(ROS)，iv)期望的或一定水平的凋 亡或凋亡的细胞水平，v)在加热步骤期间所需的或一定的温度，vi)vii)在所述冷却步骤期 间的期望的或一定的温度，viii)在所述非离解步骤期间所期望的或一定百分比的解离的 化合物。 [0517] 在本发明的一个实施方案中，所需治疗参数是在治疗期间想要达到的治疗参数。 在一些情况下，其不同于通过将声波或辐射施加到纳米颗粒或身体部分上达到的治疗参数 49 CN 111615402 A 说　明　书 47/79 页 通过小于百分之10-20，10-10，10-5，10-3，10-1，  1，5，10，50，100，104，105或1010。在一些其它情 况下，其不同于通过将声波或辐射施加到纳米颗粒或身体部分而达到的治疗参数通过超过 百分之10-20，10-10，10-5，10-3，10-1，1，5，10，50，100，104，105或1010。在又一些其他情况下，该 百分比可以是通过将声波或辐射施加到纳米颗粒或身体部分而达到的期望治疗参数和治 疗参数之间的比率 [0518] 在一些情况下，在时间t1期间，至少一个治疗参数可以比在t2或t3期间更高或更大 一个因子，该因子优选地至少等于1，1.2，1.5，2，5，10，  102，103，105，109或1020。 [0519] 在某些情况下，空化可能是或与气泡或空化气泡相关。 [0520] 在另一些情况下，自由基或反应性物质或气泡可与该化合物缔合或为该化合物。 [0521] 在另一些情况下，自由基或反应性物质或气泡不是化合物。 [0522] 在一些情况下，加热步骤期间的期望温度可以大于或等于0，5，10，  25，30，37，39， 41，45，50，100，103或105℃。 [0523] 在一些其他情况下，加热步骤期间的期望温度可以低于105，103，100，  50，45，41， 39，37，30，25，30or  37℃。 [0524] 在又一些其它情况下，加热步骤期间的所需温度可介于-273和1010，  0和103，或10 和100摄氏度之间。 [0525] 在本发明的一个实施方案中，所需温度的合适值范围为41摄氏度至  100摄氏度， 其中，摄氏度优选为可触发抗肿瘤活性等治疗效果的最小值，  100摄氏度为水的沸点，在一 些情况下，其优选地构成大部分的身体部分，该范围的最小值(41摄氏度)可降低，例如大于 1，5，10，50，100，150，  200或250摄氏度，例如，当身体部分被冷却时。在一些其他情况下，该 范围的最大值(100摄氏度)可以增加，例如大于1，5，10，50，100，  103，或105摄氏度，例如当 身体部分不主要包括水时或身体部分被加热时，或者，当增加声波的强度，频率时，或者当 磁小体或纳米颗粒浓度增加时。 [0526] 在一些情况下，解离步骤中解离的化合物的期望百分比可以大于百分之0.1，1，5， 10，25，50，75或90。 [0527] 在一些其它情况下，解离步骤期间解离的化合物的期望百分比可以低于百分之 100，90，75，50，25，10，5，1或0.1。 [0528] 在另一些其它情况下，在解离步骤期间解离的化合物的期望百分比可以在0至 100％，0.1至99％，或5至75％之间 [0529] 在一些情况下，在冷却步骤期间的期望温度在加热步骤的温度以下大于10-5，1，5， 103或105摄氏度。 [0530] 在一些其它情况下，在冷却步骤期间的期望温度小于加热步骤的温度之下105， 103，5，1或10-5摄氏度。 [0531] 在一些情况下，期望的化合物的解离百分数大于百分之0.001，0.01，  0.1，1，2，5， 10，25，50，75，80，90或99。 [0532] 在又一些其它情况下，期望的化合物的解离百分数小于百分之100，  90，80，75， 50，25，10，5，2，1，0.1，0.01或0.001。 [0533] 在本发明的一个实施方案中，在所述加热步骤期间达到期望的温度或在所述解离 步骤期间达到期望水平的解离的化合物，这是可能通过增加，优选的通过因子β，优选地在 50 CN 111615402 A 说　明　书 48/79 页 时间t2或t3和时间t1之间：i)声波或辐射的功率，强度，强力，频率，能量，ii)暴露于声波或 辐射的体积或身体部分，iii)施加声波或辐射的时间，和/或iv)纳米颗粒浓度。 [0534] 在本发明的一个实施方案中，在所述加热步骤期间达到期望的温度或在所述解离 步骤期间达到期望水平的解离的化合物，这是可能通过减少，优选的通过因子β，优选地在 时间t1和时间t2或t3之间:：i)声波或辐射的功率，强度，强力，频率，能量，ii)暴露于声波或 辐射的体积或身体部分，和/或iii)声波或辐射的施加时间。 [0535] 在一些情况下，β可以大于1.00001，1.0001，1.001，1.01，1.1，1.2，  1.5，2，5，10， 103，105，1010，1020或1040， [0536] 在一些其他情况下，β可以低于1050，1020，1010，105，103，10，5，  2，1.5，1.2，1.1， 1.01，1.001，1.000或1.00001， [0537] 在又一些其他情况下，β可以在1.00001和1050，1.1和105之间，或者1.2和103之间。 [0538] 本发明还涉及用于声波医疗或放射医疗或治疗个体身体部分的纳米颗粒，其中所 述治疗涉及或包括以下步骤中的至少一个： [0539] 纳米颗粒的悬浮液或组合物的制备，优选具有足够大的稳定性和浓度  (步骤1)， [0540] 向身体部分或个体施用纳米颗粒(步骤2)， [0541] -靶向身体部分(步骤3)， [0542] 纳米颗粒的检测或成像(步骤4)， [0543] 身体部分的检测或成像优选地包含纳米颗粒(步骤5) [0544] 在纳米颗粒上施加声波或辐射(步骤6)， [0545] 去除身体部分，优选通过手术(步骤7)， [0546] 身体部分的治疗，使用与声波或放射医疗治疗不同的治疗方式，例如使用外科手 术或化学疗法(步骤8) [0547] 在本发明的一个实施方案中，温度，优选在身体部分或纳米颗粒的，在步骤1至8期 间测量，优选在步骤6期间，之前或之后。 [0548] 在本发明的一个实施方案中，步骤1至8中的几个步骤以所指示的顺序或以任何其 他顺序跟随彼此。 [0549] 在本发明的一个实施方案中，优选步骤4或5的治疗方法包括对身体部分进行成 像，优选跟随治疗后的身体部分的演变或生长，优选使用磁共振成像，计算机断层扫描 (CT)，扫描仪，正电子发射断层扫描(PET)，射线照相或超声造影术。纳米颗粒浓度在一些情 况下可能太大使对身体部分的有效的成像成为可能。纳米颗粒在有些情况下可能会像屏幕 一样作用或隐藏人体部位，并阻止人体部位的有效成像。在某些情况下，纳米颗粒组成被调 整或改变以使身体部分成像。为了能够对身体部分或治疗进行成像，在某些情况下可以采 取以下措施：：i)所述氧化铁组合物由另一种包含选自以下物质的组合物代替：锂，铍，钪， 钛，钒，铬，锰，铁，镍，铜，锌，硼，碳，氮，氧，氟或氦族，或碱土金属，造币金属，或特里尔或特 特雷拉或彭特尔或光气剂，硫属元素或卤素或稀有气体，或ii)降低纳米颗粒的浓度，优选 低于10-20，10-9，10-6，10-3，10-1，1，10，103，106，  109或1020毫克每立方厘米或毫克每立方厘 米的身体部分。 [0550] 优选地，根据本发明的辐射或声波产生自由基或反应性物质，特别是当它们被应 用于纳米颗粒或磁粒上时。 51 CN 111615402 A 说　明　书 49/79 页 [0551] 本发明还涉及用于使用的纳米颗粒，其中声波或辐射在身体部分或纳米颗粒上的 依次应用防止身体部分或纳米颗粒的温度降低 [0552] 在本发明的一个实施方案中，当声波或辐射被施加到身体部分或纳米颗粒上时， 其阻止温度降低，优选地在所施加的纳米颗粒浓度，声波或辐射的频率，功率和/或能量的 条件下使声波或辐射的顺序施加防止温度降低，而声波或辐射的连续施加不阻止这种温度 的降低的条件下。 [0553] 在一些情况下，被阻止的温度降低的大小可以大于0，10-50，10-20，  10-10，10-5，10 -1，1，5，10或102摄氏度，，优选地每分钟测量，每立方厘米的身体部分，或每克纳米颗粒。 [0554] 在一些其他情况下，被阻止的温度降低的大小可以低于1050，1020，  1010，105，102， 10，5，2，1，10-1或10-2℃，优选地每分钟测量，每立方厘米的身体部分，或每克纳米颗粒 [0555] 在又一些其他情况下，被阻止的温度降低的大小可以在10-50和1050，  10-20和1020， 10-10和1010，或介于10-3和103摄氏度之间，优选每分钟测量，优选立方厘米的身体部分或每 克纳米颗粒 [0556] 对于浓度为500微克每毫升的磁小体，在12分钟内依次暴露于功率为100瓦每平方 厘米的声波中，可以防止的温度降低的合适范围可以是～  2摄氏度。更大的防止温度下降 的目的可以达到通过提高：i)磁小体浓度高于500微克每毫升，ii)声波频率高于1兆赫兹 和/或iii)声波功率高于  100毫瓦每平方厘米。 [0557] 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中声波或辐射在纳米颗粒上的施加 产生或生成自由基或反应性物质。 [0558] 本发明还涉及由纳米颗粒或声波医疗治疗产生反应性或自由基类物质的方法，其 中： [0559] i)辐射或声波依次应用于纳米颗粒上， [0560] ii)纳米颗粒降解，和/或 [0561] iii))纳米颗粒是磁小体 [0562] 在一些情况下，当纳米颗粒被溶解，分解和/或解析时，纳米颗粒优选地通过细胞， 身体部分，一个细胞器或溶酶体。 [0563] 本发明还涉及根据本发明的声波医疗或辐射医疗治疗，用于由纳米颗粒产生反应 性或自由基物质。 [0564] 在一些情况下，声波医疗治疗或放射医疗治疗可以是或可以包括用于由纳米颗粒 生成反应性或自由基物种的方法。在本发明的一个实施方案中，反应性或自由基物质为超 氧化物，氧自由基，羟基，烷氧基，过氧基，一氧化氮，一氧化氮和二氧化氮 [0565] 在本发明的一个实施方案中，反应性或自由基物质与过氧化氢有关，由其衍生，或 由其产生。在某些情况下，反应性或自由基物质可以是过氧化氢的衍生物，是由于过氧化氢 的转化所致，或者是由涉及过氧化氢的化学反应所致。 [0566] 在本发明的一个实施方案中，当自由基或反应性物质与纳米颗粒分离或解离时， 它们是游离的。在一些情况下，自由基或反应性物质是在纳米颗粒或身体部分上施加辐射 或声波时优选地从纳米颗粒解离的化合物。 [0567] 在本发明的一个实施方案中，自由基或反应性物质的产生或生成，优选地由纳米 颗粒，与以下物质有关或导致或产生：i)声波医学治疗的功效，  ii)身体部分的破坏，和/或 52 CN 111615402 A 说　明　书 50/79 页 iii)主体部份的体积的减少。 [0568] 在本发明的一个实施方案中，优选地通过纳米颗粒产生或生成反应性或自由基物 质，优选地，当辐射或声波被应用于纳米颗粒上时，是由于或与以下相关联：i)纳米颗粒的 降解，最好是生物材料，细胞，细胞器的降解；ii)纳米颗粒尺寸减小，优选为超过百分之10 -5，10-3，1，5，10，  50或75以上，其中该百分比可以是在声波医学治疗之后的纳米颗粒的尺 寸与在声波医学治疗之前纳米颗粒的尺寸之间的比率，优选地从医学治疗治疗之前大于1， 5，10，50，75或100纳米的尺寸减小到在声波治疗之后小于105，103，102，50，20，10，5，2或1纳 米的尺寸，或iii)由化合物的纳米颗粒或游离离子例如游离氧，氮或铁离子产生或从其释 放或解离。 [0569] 本发明还涉及产生反应性或自由基物质，或涉及声波医学治疗，或涉及放射医学 治疗，其用于：i)治疗包括耐辐射或耐声波细胞的疾病，ii)  至少一个抗辐射或抗声波细胞 的破坏或死亡，优选包含在身体部分中，或  iii)身体部分的体积的减小。 [0570] 在某些情况下，耐辐射细胞可以是在不存在纳米颗粒的情况下对其施加辐射时不 会被破坏的细胞，而在存在纳米颗粒的情况下对其施加辐射时会被破坏的细胞，其中相同 的或类似的辐射，辐射功率，辐射强度和/或辐射频率被应用于纳米颗粒或身体部分上，从 而优选地的，使细胞破坏或死亡在存在和不存在纳米颗粒的情况之间的比较可行。 [0571] 在某些情况下，耐声波细胞可以是在不存在纳米颗粒的情况下对其施加声波时不 会被破坏的细胞，而在存在纳米颗粒的情况下对其施加声波时会被破坏的细胞，其中相同 的或类似的辐射，辐射功率，辐射强度和/或辐射频率被应用于纳米颗粒或身体部分上，从 而优选地的，使细胞破坏或死亡在存在和不存在纳米颗粒的情况之间的比较可行。 [0572] 本发明还涉及生成自由基或反应性物质或声波医疗处理的方法，其中所述自由基 或反应性物质： [0573] i)破坏病理细胞，肿瘤细胞，细菌，病毒或病理部位，和/或 [0574] ii)不破坏健康细胞，非病理性细胞，非肿瘤细胞，健康部位或属于健康个体的细 胞。 [0575] 本发明还涉及根据本发明使用的纳米颗粒，其中纳米颗粒诱导身体部分的病理部 位的破坏，而不破坏，优选的围绕病理部位的，健康部位。 [0576] 在一些情况下，纳米颗粒可诱导大于1，10，103，106，109或1015病理细胞的破坏和/ 或小于1，10，103，106，109或1015健康细胞。 [0577] 在某些情况下，自由基或反应性物质可产生氧化应激，优选地引起细胞的破坏或 死亡，优选地引起病理性细胞，优选地引起肿瘤细胞，细菌或病毒。 [0578] 本发明还涉及用于产生自由基或反应性物质的方法或声波医学治疗，其中优选地 通过纳米颗粒所产生或生成的自由基或反应性物质的量或浓度，当辐射或声波被顺序地应 用于纳米颗粒或身体部分上时，比辐射或声波连续的应用于纳米颗粒或身体部分上时更显 著，优选因子α，在一些情况下，因子α可以大于或等于：i)1.0001，1.1，1.2，1.5，2，5，10或  103，ii)1，2，5，10，103，105，1010或1050个自由基或反应性物质或自由基或反应性物质每立 方厘米身体部分或自由基或反应性物质每克纳米颗粒，iii)10-100，10-50，10-20，10-10，10-5， 10-3，10-1，1，2，5，10，103，  105，1010或1050微摩尔的自由基或反应性物质。这可以是当辐射 或声波的施加显著增加由纳米颗粒产生或生成的自由基或反应性物质的量时的情况，例如 53 CN 111615402 A 说　明　书 51/79 页 通过催化或促进或使芬顿或希伯－魏斯反应可行或源自离子从纳米颗的解离粒例如铁或 氧离子。在一些其它情况下，因子α可小于或等于：i)10100，1010，105，103，10，5，3或2，或ii) 10100，1050，1020，  1010，105，102，10或5个自由基或反应性物质或自由基或反应性物质每立方 厘米身体部分或自由基或反应性物质每克纳米颗粒，或者，iii)10100，  1050，1020，1010，105， 10，10-5或10-10微摩尔的自由基或反应性物质。这可以是，当辐射或声波在纳米颗粒上的施 加不改变或增加由纳米颗粒产生或生成的自由基或反应性物质的量时，的情况， [0579] 在本发明的另一个实施方案中，优选的通过纳米颗粒所产生或生成的自由基或反 应性物质的量或浓度，当辐射或声波被顺序地应用于纳米颗粒或身体部分上时，比辐射或 声波连续的应用于纳米颗粒或身体部分上时更不显著，优选因子α，在一些情况下，因子α可 以大于或等于：i)1.0001，  1 .1，1.2，1.5，2，5，10或103，或，ii)1，2，5，10，103，105，1010或 1050自由基或反应性物质或自由基或反应性物质每立方厘米身体部分或自由基或反应性物 质每克纳米颗粒，或iii)10-100，10-50，10-20，10-10，  10-5，10-3，10-1，1，2，5，10，103，105，1010或 1050微摩尔的反应性或自由基物质。这可以是当辐射或声波的施加显著地减少了自由基或 反应性物质的量时，这可以是这种情况，例如通过防止源自纳米颗粒的离子或自由基或反 应性物质，例如铁或氧离子，的离解或离开纳米颗粒。在一些其他情况下，因子α可以小于或 等于：i)10100，1010，105，103，10，5，  3或2，或ii)10100，1050，1020，1010，105，102，10或5个自由 基或反应性物质或自由基或反应性物质每立方厘米身体部分或自由基或反应性物质每克 纳米颗粒，或者，iii)10100，1050，1020，1010，105，10，10-5或0-10微摩尔的自由基或反应性物 质。这可是当辐射或声波在纳米颗粒上的施加不改变或更适度地降低由纳米颗粒产生或产 生的自由基或反应性物质的量时的情况。 [0580] 本发明还涉及用于产生自由基或反应性物质或用于声波医学治疗的方法，其中纳 米颗粒具有以下性质中的至少一种： [0581] 表面/体积比大于10-50每纳米， [0582] 包含以下成分的组成或化学式i)具有至少两种不同化学计量系数或氧化态或还 原态的原子，例如Fe2 和Fe3 ，ii)具有不同数量的电荷或氧化态或还原态的离子，例如Fe2 和Fe3 ，iii)原子导致形成具有不同数量的电荷，氧化或还原状态的至少两种不同类型的离 子，例如Fe2 和Fe3 ， [0583] )组合物和/或尺寸和/或表面/体积比能够或导致芬顿或希伯－魏斯反应， [0584] 溶解或分解或解结晶，优选促进源自或从纳米颗粒解离的自由离子的反应， [0585] 链状排列，和/或 [0586] 身体部分的浓度低于1毫克每立方厘米或1毫克每细胞或1毫克每立方厘米的身体 部分， [0587] 其中这些性质中的至少一种优选地导致，在存在辐射或声波施加到纳米颗粒上时 产生的自由基或反应性物质的量或浓度比没有辐射或声波时产生的要大，优选超过 1.0001，1.1，1.5，2，5，10，103或105的因子。 [0588] 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒的表面/体积比大，优选大于  10-100，10-50， 10-20，10-10，10-5，10-3，10-1，1，5，10或100每纳米。一个足够大的纳米颗粒的表面/体积比能 够使更大量的在纳米颗粒表面的原子暴露于辐射或声波，其中这些原子可优选地反应形成 自由基或反应性物质。优选地，位于纳米颗粒中或内部的原子比位于纳米颗粒表面的原子 54 CN 111615402 A 说　明　书 52/79 页 更难产生自由基或反应性物质。 [0589] 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒的表面/体积比小，优选小于  10100，1050， 1020，1010，105，103，10，5，2，1，10-5，10-10，10-20或10-50每纳米，纳米颗粒的表面积/体积比可 以是期望的，以使纳米颗粒能够保持三维体积或几何形状和/或防止纳米颗粒从三维系统 切换到二维系统和/或使纳米颗粒能够吸收或与辐射或声波相互作用，其中对于三维系统， 辐射或声波的吸收或相互作用比对于二维系统更显著。 [0590] 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒的表面/体积比包括在10-5每纳米和103 每纳米或介于10-2每纳米和1每纳米。 [0591] 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒的化学通式的组合物包含至少一个原子A， 具有至少两个不同系数或化学计量系数α，其中α可以等于  0，1，2，3，4，5，6  7，8，9，10，11， 12，13，14，15，一个整数或一个十进制数 [0592] 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒导致芬顿反应。在一些情况下，芬顿反应可 以写为：i)Fe2 H2O ---->Fe3 2 ·OH OH-，和/或，ii)Fe3   H2O2---->Fe2 ·OOH H 。在一些 情况下，所述芬顿反应为：i)铁(II)  通过过氧化氢氧化成铁(III)，在所述过程中形成羟基 和氢氧根离子，和/  或ii)铁(III)通过过氧化氢的另一分子还原回铁(ii)，形成一个氢过 氧自由基和一个质子。在一些情况下，芬顿反应受到促进或增强或成为可能：  i)纳米颗粒 或纳米颗粒的化学式包含Fe2，Fe2 ，Fe3，和/或Fe3 离子或原子，ii)纳米颗粒包括麦绿石和 磁铁矿，或iii)在一些其它情况下，辐射或声波被应用于纳米颗粒或身体部分上，芬顿反应 产生自由基或反应性物质。 [0593] 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒导致或经历了希伯－魏斯反应，在某些情 况下可以写成：：Fe3 ·O -→Fe2 O ，Fe2 H O →Fe3 2 2 2 2   OH- ·OH，和/或·O -2 H2O2→·OH OH- O2. [0594] 在一些情况下，希伯－魏斯反应或芬顿反应生成·OH(过氧化氢)和  /或·OOH(氢 过氧自由基)和/或H2O2(过氧化氢)和/或超氧化物(·O -2 )))  在一些情况下，该反应由纳米 颗粒或包含或源自纳米颗粒的铁催化 [0595] 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒的溶解是纳米颗粒的部分或全部的质量的 损失，优选地，纳米颗粒的质量的降低大于百分之10-50，10-10，  10-1，1，5，10，5  0，75或90，其 中该百分比可以是溶解后纳米颗粒的质量与溶解前纳米颗粒的质量之间的比率。 [0596] 在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒的分解是纳米颗粒的组成的部分或全部 变化，优选地，在纳米颗粒中的纳米颗粒的组成的变化大于百分之10-50，10-10，10-1，1，5，10， 50，75或90，其中该百分比可以是纳米颗粒的原子的体积或数量与纳米颗粒的全部原子的 总体积或总数之间的比率。 [0597] 在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒的去结晶是纳米颗粒的结晶度或晶面或有 序原子排列的部分或全部损失或纳米颗粒从晶体结构到无定形结构的转变，优选地是在纳 米颗粒中损失超过1，10，103或105的结晶平面。在某些情况下，可以通过电子显微镜或能够 获得与电子显微镜相似的信息的设备观察到至少一个晶体平面的损失。 [0598] 本发明还涉及用于产生自由基或反应性物质或用于声波医学或放射医学治疗的 方法，其中： [0599] 第一：在时间t1，将辐射或声波施加到纳米颗粒上，直到达到一定数量的自由基物 55 CN 111615402 A 说　明　书 53/79 页 种(步骤11)，第二：在时间t2期间辐射或声波不应用于纳米颗粒上，以减少与步骤1相比产 生的自由基或反应性物质的量(步骤  2)，第三：任选的重复步骤1和2两次以上，和/或 [0600] 应用于纳米颗粒或身体部分上的辐射或声波在纳米颗粒周围局部产生或生成自 由基或反应性物质，其中自由基或反应性物种的这种局部产生或生成可优选地通过以下方 式实现：a)低浓度的纳米颗粒，优选的小于  1050，1020，105，103，10，5，2，1，10-2或10-5克纳米 颗粒每立方厘米的身体部分，或ii)使用占据身体部分或细胞一部分的纳米颗粒，例如一个 溶酶体，在其中可以产生反应性或自由基种类。 [0601] 本发明还涉及用于产生自由基或反应性物质或用于声波医学或放射医学治疗的 方法，其中纳米颗粒优选地产生或生成的自由基或反应性物质的量大于：i)1，2，5，10，103， 105，1010或1050个自由基或反应性物质每纳米颗粒或自由基或反应性物质每克纳米颗粒自 由基或反应性物质每立方厘米身体部分或自由基或反应性物质每原子优选包含在表面或 纳米颗粒中，ii)10-50，10-20，10-10，10-5，1，5，10，103，105或1010纳摩尔或微摩尔的自由基或 反应性物质或纳摩尔或微摩尔的自由基或反应性物质每克纳米颗粒或微摩尔的自由基或 反应性物质每立方厘米身体部分或纳摩尔或微摩尔的自由基或反应性物质每克纳米颗粒 每立方厘米身体部分，或iii)10-50，10-20，10-10，10-5，1，5，10，103，105or  1010纳摩尔或微摩 尔的自由基或反应性物质每瓦特或摩尔或微摩尔的自由基或反应性物质每瓦特每克纳米 颗粒或纳摩尔或微摩尔的自由基或反应性物质每戈瑞或纳摩尔或微摩尔的自由基或反应 性物质每戈瑞每立方厘米身体部分或纳摩尔或微摩尔的自由基或反应性物质戈瑞每克纳 米颗粒。在某些情况下，自由基或反应性物质的产生可能很大量，优选地是当纳米颗粒可以 溶解到自由离子中时，或者当芬顿或希伯－魏斯反应可以发生时，或者当纳米颗粒的表面 和/或活性足够大以生成这些物质。 [0602] 在一些情况下，所述自由基或反应性物质可以是H2O2。 [0603] 本发明还涉及产生自由基或反应性物质的方法或声波医学或放射医学治疗，其中 自由基或反应性物质的数量或浓度，优选地由纳米颗粒产生或生成，低于：i)10100，1050， 1020，1010，105，103，10，5，2或1个自由基或活性物质每纳米颗粒或自由基或活性物质每克纳 米颗粒或自由基或活性物质每克纳米颗粒身体部分或自由基或活性物质每立方厘米身体 部分或自由基或活性物质每纳米颗粒每立方厘米身体部分或自由基或活性物质每原子优 选的包含在纳米颗粒表面的ii)10100，1050，1020，1010，  105，102，10，5，2，1，10-1，10-3或10-5纳 摩尔或微摩尔的自由基或反应性物质或纳摩尔或微摩尔的自由基或反应性物质每克纳米 颗粒或纳摩尔或微摩尔的自由基或反应性物质每立方厘米身体部分或纳摩尔或微摩尔的 自由基或反应性物质每克纳米颗粒每立方厘米身体部分，或iii)10100，  1050，1020，1010， 105，103，10，5，2，1或10-3纳摩尔或微摩尔的自由基或反应性物质每瓦特或摩尔或微摩尔的 自由基或反应性物质每瓦特每克纳米颗粒或纳摩尔或微摩尔的自由基或反应性物质每戈 瑞或纳摩尔或微摩尔的自由基或反应性物质每戈瑞每立方厘米身体部分或纳摩尔或微摩 尔的自由基或反应性物质戈瑞每克纳米颗粒。在一些情况下，自由基或反应性物质的产生 可以是低的，优选的当当纳米颗粒不能溶解成自由离子时者当芬顿或希伯－魏斯反应无法 发生时或当纳米颗粒的表面不是足够大和/或有反应活性的以使这些物质的生成。 [0604] 在本发明的一个实施方案中，优选由纳米颗粒产生或生成的自由基或反应性物质 的数量或浓度：i)介于1和10100，10和1050，或介于103和  1020个自由基或活性物质每纳米颗 56 CN 111615402 A 说　明　书 54/79 页 粒或自由基或活性物质每克纳米颗粒或自由基或活性物质每纳米颗粒每立方厘米身体部 分或自由基或活性物质每原子优选的包含在纳米颗粒表面的，ii)介于10-100和10100，10-50 和1050，  10-10和1010，1和1010，或1和105纳摩尔或微摩尔的自由基或反应性物质或纳摩尔或 微摩尔的自由基或反应性物质每克纳米颗粒或纳摩尔或微摩尔的自由基或反应性物质每 立方厘米身体部分或纳摩尔或微摩尔的自由基或反应性物质每克纳米颗粒每立方厘米身 体部分，或iii)10-100和10100，  10-50和1050，10-10和1010，1和1010，或介于1和105纳摩尔或微摩 尔的自由基或反应性物质每瓦特或摩尔或微摩尔的自由基或反应性物质每瓦特每克纳米 颗粒或纳摩尔或微摩尔的自由基或反应性物质每戈瑞或纳摩尔或微摩尔的自由基或反应 性物质每戈瑞每立方厘米身体部分或纳摩尔或微摩尔的自由基或反应性物质戈瑞每克纳 米颗粒。 [0605] 在本发明的一个实施方案中，自由基或反应性物质的数量或浓度是测得的，其可 以：i)在第一种情况下与纳米颗粒产生或生成的自由基或反应性物质的真实量或浓度相同 或相似，ii)在第二种情况下不同于由纳米颗粒产生或生成的自由基或反应性物质的真实 量或浓度。第二种情况可能发生在反应性或自由基物质具有短的寿命，发生反应并且位于 无法被检测到的位置，数量太小或太大而无法被检测到，与一些化合物反应，相互作用或被 其吸收。 [0606] 本发明还涉及用于产生自由基或反应性物质或用于声波医学或放射医学治疗的 方法，通过： [0607] i)在某些情况下，优选的将纳米颗粒或身体部分的温度提高10-10，  10-5，10-1，1， 5，10，100或103摄氏度以上。在某些其他情况下，优选地升高的温度低于1010，105，103，102， 10，5，2或1摄氏度，在另一些情况下，温度升高的值应介于10-10和1010摄氏度10-5和105摄氏 度，10-3和103摄氏度，或介于10-1和103摄氏度 [0608] ii)增加纳米颗粒的移动，在一些情况下，优选通过大于10-100，10-50，  10-20，10-10， 10-5，10-1，1，5，10，102，103或105纳米每秒，在一些其它情况下通过小于10100，1050，1020， 1010，105，10，5，2，1，10-1，10-3或10-5纳米每秒，在又一些其他情况下，通过包括在10-100和 10100，10-50和1050，10-5和105，10-1和103，或介于10-1和10纳米每秒，和/或 [0609] iv)化合物从纳米颗粒上解离 [0610] 本发明还涉及通过在纳米颗粒上施加声波或辐射或进行声波或放射医学治疗而 产生自由基或反应性物种的方法，其中自由基氧物种优选地破坏至少病理性细胞而不破坏 至少一个健康细胞。 [0611] 本发明还涉及一种组合物，优选地是药物组合物，其包含至少一个如本发明所定 义的纳米颗粒，其任选地与药学上可接受的媒介物缔合。 [0612] 在一个实施方案中，载体为所述化合物。 [0613] 本发明还涉及一种药物组合物，所述药学上可接受的载体为所述化合物。 [0614] 本发明还涉及一种诊断组合物，其包含至少一种如本发明所定义的纳米颗粒。 [0615] 本发明还涉及包含至少一种如本发明所定义的纳米颗粒的医疗装置。 [0616] 本发明还涉及一种医疗器械，其包括与所述化合物相关联或结合的至少一个纳米 颗粒。 [0617] 本发明还涉及包含根据本发明的纳米颗粒任选地与所述化合物缔合或结合的组 57 CN 111615402 A 说　明　书 55/79 页 合物，医疗装置，药物或化妆品组合物。 [0618] 本发明还涉及用于治疗贫血，优选地缺铁性贫血的磁小铁。 [0619] 本发明还涉及用于产生反应性或自由基物种的声波医学或放射医学治疗或作为 产生反应性或自由基物种的方法。 [0620] 本发明还涉及声波医学或放射医学治疗方法，包括以下步骤： [0621] i)降低身体部分或肿瘤的细胞密度，和/或 [0622] ii)减少身体部分的体积， [0623] 其中该方法优选地使得在身体部分中能够施用纳米颗粒。在本发明的又一个实施 方案中，性质或特征，在本专利申请的每个单独的实施方案或部分或句子中的描述的，优选 的纳米颗粒或方法或治疗，可以被组合以产生特性或特征，优选纳米颗粒的或方法的或治 疗的。 [0624] 在本发明的又一个实施方案中，当一个实体诸如化合物，物质，纳米颗粒，辐射，具 有值为P1的性质比具有值为P2的性质更高，更长或更大α的因子，其意味着：P1＝α.P2(α>1) 或P1＝α P2。 [0625] 在本发明的另一个实施方案中，当一个实体诸如化合物，物质，纳米颗粒，辐射具 有值为P1的性质比具有值为P2的性质更低，更小或更短α的因子，其意味着：P1＝αP2(α<1)， P1＝P2/α(α>1)，P1＝P2-α或P1＝α-P2。 [0626] 本发明将通过以下非限制性附图和实施方案进一步描述。 附图说明 [0627] 图1：(a)将包含210μg铁的纳米颗粒(磁小体或西格玛)插入4.6立方厘米的组织 中，该组织暴露于频率为3兆赫兹和功率为0.5瓦每平方厘米的超声波中，ΔT，指定为测得 的包含纳米颗粒的组织或身体的温度和测得的不包含纳米颗粒的组织或身体的温度之间 的温差，作为超声应用的持续时间(以分钟为单位)的函数。(b)针对1瓦每平方厘米的超声 功率，与(a)情况相同，(c)针对1.5瓦每平方厘米的超声功率，与(a)相同， [0628] 图2：(a)对于分散在100微升水中的包含100微克铁的磁小体，暴露于3兆赫兹和功 率为0.5，1和1，5瓦每平方厘米的超声波中，ΔT，指定为测得的在水中分散的磁小体的温度 和测得的不带磁小体的水的温度之间的温差，作为超声应用的持续时间(以分钟为单位)的 函数。(b)  针对分散在100微升水中的包含100微克铁的西格玛纳米颗粒，暴露于3  兆赫兹 和功率为0.5，1和1.5瓦每平方厘米的超声波中，ΔT，指定为测得的西格玛纳米颗粒分散在 100微升水中的温度和测得的不包含西格玛纳米颗粒的100微升水的温度之间的温差，作为 超声施加时间(以分钟为单位)的函数。(c)针对分散在100微升水中的包含100微克铁的 SPION50  纳米颗粒，暴露于3兆赫兹和功率为0.5，1和1.5瓦每平方厘米的超声波中，ΔT，指 定为测得的SPION50纳米颗粒分散在100微升水中的温度和测得的不包含SPION50纳米颗粒 的100微升水的温度之间的温差，作为超声施加时间(以分钟为单位)的函数。(d)针对分散 在100微升水中的包含100微克铁的SPION100纳米颗粒，暴露于3兆赫兹和功率为0.5，1  和 1.5瓦每平方厘米的超声波中，ΔT，指定为测得的SPION100纳米颗粒分散在100微升水中的 温度和测得的不包含SPION100纳米颗粒的100  微升水的温度之间的温差，作为超声施加时 间(以分钟为单位)的函数。  (e)针对分散在100微升水中的包含100微克铁的SPION20纳米 58 CN 111615402 A 说　明　书 56/79 页 颗粒，暴露于3兆赫兹和功率为0.5，1和1.5瓦每平方厘米的超声波中，ΔT，指定为测得的 SPION20纳米颗粒分散在100微升水中的温度和测得的不包含SPION20纳米颗粒的100微升 水的温度之间的温差，作为超声施加时间(以分钟为单位)的函数。 [0629] 图3：(a)对于包含800微克铁的磁小体分散于100微升水中(磁小体)或100微升无 磁小体的水中，在持续时间t1的加热步骤暴露于3兆赫兹和功率为0.5，1和1.5瓦每平方厘 米的超声波中，在持续时间t2的冷却步骤不暴露于超声波，其中在序列1至13(SQ1至SQ13) 期间的加热和冷却时间(t1和t2)的不同值在表2中给出。(b)分散在水中的磁小体的温度 ((a)中的磁小体)和不带磁小体的水的温度(b中的水)之间的温差，作为不同序列中施加超 声波的持续时间(以分钟为单位的时间)的函数。 [0630] 图4：针对100微升的BNF-Starch纳米颗粒(参考Micromod:10-00102) 的悬浮液， 暴露于平均强度30毫特斯拉和频率196千赫兹的交变磁场中，作为包含在BNF-淀粉中的铁 浓度的函数，比吸收率值的变化以瓦特每克包含在纳米颗粒中的铁表示。BNF-Starch为平 均粒径为18纳米的铁磁性氧化铁纳米颗粒。 [0631] 图5：(a)直方图表示通过以下处理导致的U87-MG活细胞的百分比：将2.5  105的 U87-MG活细胞置于存在三种浓度的磁小体中(包含0，100  和500微克铁每毫升的磁小体培 养基和细胞)并连续5分钟暴露于功率为  100毫瓦每平方厘米的超声波(中列带有沿上升和 下降方向的线并用实心黑色圆圈填充)，或功率为500毫瓦每平方厘米(右列带有下降方向 阴影线并用黑色正方形填充)或未进行超声暴露(左列灰色无阴影)。(b)对于2.5  105U87- MG细胞，其被置于与3种不同浓度的磁小体的铁接触，即0毫克每毫升(用带有黑色实线的黑 色圆圈填充)，100微克每毫升(虚线白色方块)和500微克每毫升(带有半实线的黑色菱形)， 并持续5分钟暴露于功率100毫瓦每平方厘米的超声波，用红外线相机测量的温度变化作为 连续超声曝光时间的函数(c)对于2.5  105U87-MG细胞，其被置于与3种不同浓度的磁小体 的铁接触，即0毫克每毫升(用带有黑色实线的黑色圆圈填充)，100微克每毫升(虚线白色方 块)和500微克每毫升  (带有半实线的黑色菱形)，并持续5分钟暴露于功率500毫瓦每平方 厘米的超声波，用红外线相机测量的温度变化作为连续超声曝光时间的函数 [0632] 图6：(a)直方图，表示经过以下处理后的U87-MG活细胞的百分比：  2.5  105个U87- MG活细胞与三种浓度的磁小体(每毫升磁小体中的铁含量分别为0，100和500微克)接触，并 且顺序暴露于超声波。序列的详细信息如下：第一次施加超声波1分钟(分钟)，在1分钟内不 施加超声波，第二次施加超声波1分钟24秒，在1分钟24秒内不施加超声波，第三次施加超声 波1分钟，在1分钟30秒内不施加超声波，第四次施加超声波1  分钟，在1分钟18秒内不施加 超声波，第五次施加超声波1分钟12秒，在1分钟18秒内不施加超声波。在施加超声波的过程 中，超声波功率设置为100毫瓦每平方厘米(中列带有沿上升和下降方向的线并用实心黑色 圆圈填充)，或功率设置为500毫瓦每平方厘米(右列用斜线阴影表示并包含实心黑色正方 形。没有超声暴露的处理所产生的活细胞百分比由没有阴影的左侧灰色列表示。(b)对于 2.5  105个U87-MG细胞，将其与3种不同浓度的磁小体接触，即0毫克每毫升(带有黑色实线 的点)，100微克每毫升(带有虚线的白色方格)和500微克每毫升(带有半实线的黑色菱形)， 然后依次以100毫瓦每平方厘米的功率暴露于超声中(序列的详细信息在图6(a)的图例中 给出)，在治疗期间测量温度变化。(c)对于  2.5  105个U87-MG细胞，使其与3种浓度的磁小 体接触，即0毫克每毫升  (带有黑色实现的点)，100微克每毫升(带有虚线的白色的点)和 59 CN 111615402 A 说　明　书 57/79 页 500  微克每毫升(带有半实线的黑色菱形)，然后依次以毫瓦每平方厘米的功率暴露于超声 中(序列的详细信息在图6(a)的图例中给出)，在治疗过程中测量温度变化。 [0633] 图7：(a)经过以下处理的活细胞百分比：将U87-MG细胞与包含1  毫克每毫升的铁 的磁小体接触，或不与磁小体接触(0毫克每毫升))并且不暴露于激光，依次暴露于平均功 率为3瓦每平方厘米的激光器，其中序列的细节在图例7(c)中给出(依次L)或连续6分钟暴 露于平均功率为3瓦每平方厘米的激光器(连续L)。(b)与0毫克每毫升和1毫克每毫升的磁 小体接触以及连续6分钟暴露于平均功率为3瓦每平方厘米的激光器的U87-MG细胞的温度 随时间变化的函数，c)与0毫克每毫升和1毫克每毫升的磁小体接触以及依次暴露于平均功 率为3瓦每平方厘米的激光器的U87-MG细胞的温度随时间变化的函数，所述序列的细节如 下：第一序列i)在60秒内施加3瓦每平方厘米的平均功率直至温度达到45摄氏度，ii)在18 秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第二序列：i)在17.5秒内施加3瓦 每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏度，ii)在24秒内不施加激光，使得 温度从  45摄氏度降低至37摄氏度；第三序列：i)在17.5秒内施加平均功率为  3瓦每平方厘 米的激光，使得温度从37摄氏度升至45摄氏度，ii)在20  秒内不施加激光，使得温度从45摄 氏度降低到37摄氏度；第四序列：i)  在15秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从 37摄氏度升至45  摄氏度，ii)在20.5秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏 度；第五序列：i)在15秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏 度，ii)在21 .5秒内不施加激光，使得温度从  45摄氏度降低至37摄氏度；第六序列：i)在 14.5秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏度，ii)在21.5秒 内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第七序列：i)在  15秒间施加3瓦每平 方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏度，ii)在20秒内不施加激光，使得温度 从45摄氏度降低至37摄氏度；第八序列：i)在13.5秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得 温度从37摄氏度升至45摄氏度，ii)在22秒内不施加激光，使得温度从45  摄氏度降低至37 摄氏度；第九序列：i)在13秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45 摄氏度，ii)在21秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第十序列：i)在15 秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏度，  ii)在23秒内不 施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第十一序列：i)在14.5秒间施加3瓦每平 方厘米的平均功率使得温度从37  摄氏度升至45摄氏度，ii)在23秒内不施加激光，使得温 度从45摄氏度降低至37摄氏度；第十二序列：i)在15秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使 得温度从37摄氏度升至45摄氏度，ii)在25秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37 摄氏度；第十三序列：i)在14.5  秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度 升至45摄氏度，ii)在24.5秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第十四 序列：i)在14.5秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏度， ii)在24.5秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第十五序列：i)在12.5 秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏度，ii)在18.5  秒内 不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第十六序列：  i)在15秒间施加3瓦每平 方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至  45摄氏度，ii)在22.5秒内不施加激光，使得 温度从45摄氏度降低至37  摄氏度；第十七序列：i)在12.5秒间施加3瓦每平方厘米的平均 功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏度，ii)在22.5秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度 60 CN 111615402 A 说　明　书 58/79 页 降低至37摄氏度；第十八序列：i)在13.5秒间施加3  瓦每平方厘米的平均功率使得温度从 37摄氏度升至45摄氏度，ii)在  24秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度； 第十九序列：i)在13.5秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄 氏度，ii)在21.5秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第二十序列：i)在 14秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏度，ii)在21秒内不 施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第二十一序列：i)在14.5秒间施加3瓦每 平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏度，  ii)在23秒内不施加激光，使得 温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第二十二序列：i)在14秒间施加3瓦每平方厘米的平均功 率使得温度从37  摄氏度升至45摄氏度，ii)在16秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降 低至37摄氏度。激光应用的总持续时间为6分2秒。 [0634] 图8：(a)经过以下处理的活细胞百分比：将3T3细胞与1毫克每毫升的铁的磁小体 接触，或不与磁小体接触(0毫克每毫升))并且不暴露于激光，依次暴露于平均功率为3瓦每 平方厘米的激光器，其中序列的细节在图例8(c)中给出(依次L)或连续6分钟暴露于平均功 率为3瓦每平方厘米的激光器(连续L)。(b)与0毫克每毫升和1毫克每毫升的磁小体接触以 及连续6分钟暴露于平均功率为3瓦每平方厘米的激光器的3T3  细胞的温度随时间变化的 函数，c)与0毫克每毫升和1毫克每毫升的磁小体接触以及序列的暴露于平均功率为3瓦每 平方厘米的激光器的3T3细胞的温度随时间变化的函数，所述序列的细节如下：第一序列i) 在90秒内施加3瓦每平方厘米的平均功率直至温度达到45摄氏度，ii)在21秒内不施加激 光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第二序列：i)  在17.5秒内施加3瓦每平方厘米的 平均功率使得温度从37摄氏度升至  45摄氏度，ii)在22秒内不施加激光，使得温度从45摄 氏度降低至37摄氏度；第三序列：i)在17.5秒内施加平均功率为3瓦每平方厘米的激光，使 得温度从37摄氏度升至45摄氏度，ii)在20.5秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低到 37摄氏度；第四序列：i)在14.5秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升 至45摄氏度，ii)在20.5  秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第五序 列：i)  在15.5秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至  45摄氏度， ii)在19秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第六序列：i)在15.5秒间 施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏度，ii)在19.5秒内不施加 激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第七序列：i)在18.5秒间施加3瓦每平方厘米 的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏度，ii)在20秒内不施加激光，使得温度从45摄 氏度降低至37摄氏度；第八序列：i)在18.5秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从 37摄氏度升至45  摄氏度，ii)在21秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度； 第九序列：i)在20秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏度， ii)在20秒内不施加激光，使得温度从45  摄氏度降低至37摄氏度；第十序列：i)在18.5秒间 施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏度，ii)在19.5秒内不施加 激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第十一序列：i)在  17.5秒间施加3瓦每平方厘 米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45  摄氏度，ii)在18.5秒内不施加激光，使得温度 从45摄氏度降低至37摄氏度；第十二序列：i)在18秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得 温度从37摄氏度升至45摄氏度，ii)在19.5秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37 摄氏度；第十三序列：i)在17.5秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升 61 CN 111615402 A 说　明　书 59/79 页 至45摄氏度，ii)在18.5  秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第十四序 列：  i)在17.5秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏度，ii) 在18.5秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第十五序列：i)在19.5秒间 施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏度，ii)在21.5秒内不施加 激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第十六序列：i)在18秒间施加3瓦每平方厘米 的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏度，ii)  在19秒内不施加激光，使得温度从45 摄氏度降低至37摄氏度；第十七序列：i)在17.5秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温 度从37摄氏度升至45摄氏度，ii)在20秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏 度；第十八序列：i)在17.5秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45 摄氏度，ii)在20秒内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第十九序列：i)在 19秒间施加3瓦每平方厘米的平均功率使得温度从37摄氏度升至45摄氏度，  ii)在18.5秒 内不施加激光，使得温度从45摄氏度降低至37摄氏度. [0635] 图9：(a)经过以下处理后的ROS生产速率：3T3细胞与包含1毫克每毫升的铁的磁小 体(M-CMD)接触或不与磁小体接触(0毫克每毫升)，并且不暴露于激光，或在6分钟内连续暴 露于平均功率为3瓦每平方厘米的激光器，或以3瓦每平方厘米的平均功率依次暴露于激 光，其中序列的细节在图例7(c)中给出.(b)在以下处理后的ROS生产速率：3T3  细胞与包含 1毫克每毫升铁的磁小体接触或不与磁小体接触(0毫克每毫升)并且不暴露于激光，或在6 分钟内连续暴露于平均功率为3瓦每平方厘米的激光器，或以3瓦每平方厘米的平均功率依 次暴露于激光，其中序列的细节在图例8(c)中给出. [0636] 图10：(a)经过以下处理后的ROS生产速率：3T3细胞与包含1  毫克每毫升的铁的磁 小体(M-CMD)接触或不与磁小体接触(0毫克每毫升)并且或不暴露于所述交变磁场中，或在 30分钟内连续暴露于强度为34-47毫特斯拉和频率为198千赫兹的交变磁场中，或依次暴露 于强度为34-47毫特斯拉和频率为198千赫兹的交变磁场中，其中序列的细节如下：第一序 列：i)在5分钟内施用强度为34-47毫特斯拉，频率为198  千赫兹的交变磁场直至温度达到 45摄氏度，ii)在2.2分钟期间不施用所述交变磁场，导致温度从45摄氏度降低至37摄氏度； 第二序列：i)  在3.7分钟内施加34-47毫特斯拉，频率为198千赫兹的交变磁场直至温度达 到45摄氏度，ii)在2.7分钟不施用所述交变磁场，导致温度从45  摄氏度降低至37摄氏度； 第三序列：i)在3.1分钟内施用强度为34-47  毫特斯拉，频率为198千赫兹的交变磁场直至 温度达到45摄氏度，ii)  在2.3分钟期间不施用所述交变磁场，导致温度从45摄氏度降低至 37  摄氏度；第四序列：i)在2.3分钟内期内施加34-47毫特斯拉，频率为198  千赫兹的交变 磁场直至温度达到45摄氏度，ii)在2.5分钟内不施用所述交变磁场，导致温度从45摄氏度 降低至37摄氏度；第五序列：i)在  1.8分钟内施用强度为34-47毫特斯拉，频率为198千赫兹 的交变磁场直至温度达到45摄氏度；ii)在1.5分钟期间不施用所述交变磁场，导致温度从 45摄氏度降低至37摄氏度；第六序列：i)在2.2分钟内施用强度为34-47毫特斯拉，频率为 198千赫兹的交变磁场直至温度达到45  摄氏度，ii)在2.6分钟期间不施用所述交变磁场， 导致温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第七序列：i)在2.4分钟内施用强度为34-47毫特斯 拉，频率为198千赫兹的交变磁场直至温度达到45摄氏度，ii)在  2.9分钟期间不施用所述 交变磁场，导致温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第八序列：i)在2.8分钟内施用强度为34- 47毫特斯拉，频率为198  千赫兹的交变磁场直至温度达到45摄氏度，ii)在2.7分钟期间不 62 CN 111615402 A 说　明　书 60/79 页 施用所述交变磁场，导致温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第九序列：i)  在2.4分钟内施用 强度为34-47毫特斯拉，频率为198千赫兹的交变磁场直至温度达到45摄氏度，ii)在2.4分 钟期间不施用所述交变磁场，导致温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第十序列：i)在2.1分 钟内施用强度为34-47毫特斯拉，频率为198千赫兹的交变磁场直至温度达到  45摄氏度， ii)在2.7分钟期间不施用所述交变磁场，导致温度从45摄氏度降低至37摄氏度；(b)，经过 以下处理后的ROS生产速率：U87-MG1  细胞与毫克每毫升的铁的磁小体(M-CMD)接触或不与 磁小体接触(0毫克每毫升)并且或不暴露于所述交变磁场中，或在30分钟内连续暴露于强 度为34-47毫特斯拉和频率为198千赫兹的交变磁场中，或依次暴露于强度为34-47毫特斯 拉和频率为198千赫兹的交变磁场中，其中序列的细节如下：第一序列：i)在5分钟内施用强 度为34-47毫特斯拉，频率为198千赫兹的交变磁场直至温度达到45摄氏度，ii)在2.2分钟 期间不施用所述交变磁场，导致温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第二序列：i)在3.7分钟 内施加34-47毫特斯拉，频率为198千赫兹的交变磁场直至温度达到45摄氏度，ii)在2.7分 钟不施用所述交变磁场，导致温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第三序列：i)在3.1分钟内 施用强度为34-47毫特斯拉，频率为198千赫兹的交变磁场直至温度达到45摄氏度，ii)在 2.3分钟期间不施用所述交变磁场，导致温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第四序列：i)在 2.3分钟内期内施加34-47毫特斯拉，频率为198千赫兹的交变磁场直至温度达到45摄氏度， ii)在2.5分钟内不施用所述交变磁场，导致温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第五序列：i) 在1.8分钟内施用强度为34-47毫特斯拉，频率为198千赫兹的交变磁场直至温度达到45摄 氏度；ii)在1.5分钟期间不施用所述交变磁场，导致温度从45摄氏度降低至37摄氏度；第六 序列：i)在2.2分钟内施用强度为34-47毫特斯拉，频率为198千赫兹的交变磁场直至温度达 到45摄氏度，ii)在2.6分钟期间不施用所述交变磁场，导致温度从45摄氏度降低至37摄氏 度；第七序列：i)在2.4分钟内施用强度为  34-47毫特斯拉，频率为198千赫兹的交变磁场直 至温度达到45摄氏度，  ii)在2.9分钟期间不施用所述交变磁场，导致温度从45摄氏度降低 至37  摄氏度；第八序列：i)在2.8分钟内施用强度为34-47毫特斯拉，频率为198千赫兹的交 变磁场直至温度达到45摄氏度，ii)在2.7分钟期间不施用所述交变磁场，导致温度从45摄 氏度降低至37摄氏度；第九序列：i)在2.4分钟内施用强度为34-47毫特斯拉，频率为198千 赫兹的交变磁场直至温度达到45摄氏度，ii)在2.4分钟期间不施用所述交变磁场，导致温 度从45摄氏度降低至37摄氏度；第十序列：i)在2.1分钟内施用强度为34-47毫特斯拉，频率 为198千赫兹的交变磁场直至温度达到45摄氏度，ii)在2.7分钟期间不施用所述交变磁场， 导致温度从  45摄氏度降低至37摄氏度。 [0637] 图11：(a)经过以下处理后的活细胞百分比：3T3细胞与包含1000，  500，250，16微 克每毫升铁的磁小体接触或不与磁小体(0毫克每毫升)  接触并且或未暴露于伽玛射线(对 照)，或暴露于不同剂量的伽玛射线：5，  10，20，40和80戈瑞。(b)经过以下处理后的ROS产生 速率：3T3  细胞与包含1000，500，250，16微克每毫升铁的磁小体接触或不与磁小体(0毫克 每毫升)接触并且或未暴露于伽玛射线，或暴露于不同剂量的伽玛射线：5，10，20，40和80戈 瑞。 [0638] 图12：(a)经过以下处理后的活细胞百分比：CAL-33细胞与包含1000，  500，250，16 微克每毫升铁的磁小体接触或不与磁小体(0毫克每毫升)  接触并且或未暴露于伽玛射线 (对照)，或暴露于不同剂量的伽玛射线：5，10，20，40和80戈瑞。(b)经过以下处理后的ROS产 63 CN 111615402 A 说　明　书 61/79 页 生速率：CAL-33  细胞与包含1000，500，250，16微克每毫升铁的磁小体接触或不与磁小体(0 毫克每毫升)接触并且或未暴露于伽玛射线，或暴露于不同剂量的伽玛射线：5，10，20，40和 80戈瑞。