技术摘要：
本发明基于以下发现：大麻素对癌细胞增殖的抑制是通过与低剂量纳曲酮(LDN)或6‑β‑纳曲酮(6BN)(纳曲酮的代谢物)联合治疗而更有效地实现的。提供了一种药物组合物，包含纳曲酮或其代谢物或其类似物，用于治疗受试者内的癌症，其中在第一治疗阶段中将对受试者给予治疗有 全部
背景技术：
大麻素是大麻属(Cannabis)植物中大量产生的一类酚类化合物。各种大麻素化合 物长期以来一直被认为在人类中表现出精神促进作用，并被广泛用于娱乐，尽管这种使用 在许多司法管辖区是非法的。 然而，最近研究表明，某些大麻素对各种各样的病症具有治疗价值，如炎性疾病、 神经退行性疾病和精神疾病、慢性疼痛、焦虑和PTSD。虽然大麻素目前被用来对抗与癌症治 疗相关的消瘦、呕吐和恶心，但有证据表明，某些大麻素化合物可能对治疗癌症的潜在病理 是有效的。目前可用的证据表明，它们通过破坏癌细胞迁移、粘附和肿瘤血管化来做到这一 点。 内源性大麻素介导的信号系统在哺乳动物中发挥作用，在证据的基础上，可能在 大多数其他脊椎动物中也是如此。在人类中，两种大麻素受体被鉴定且命名为CB1和CB2，这 两种受体都是G蛋白偶联受体超家族的一部分。 迄今为止的药理学证据表明，大麻素摄入的精神促进作用主要是由CB1的激活引 起的，而治疗作用主要是由CB2介导的。因此，理想的治疗分子将激活CB2优先于CB1，减轻不 想要的精神促进副作用。大麻二酚(CBD)，大麻属提取物的组分，是具有这种结合特性的大 麻素，最近引起了相当大的关注，但其完整作用机制仍在阐明中。 然而，一般来说，天然大麻素不旨在对一种或其他受体表现出高特异性，但新开发 的合成大麻素是可用的，它们更特异性地结合，例如JWH-133和SR141716(Cridge& Rosengren 2013)。这些化合物已被证明在体外和在多种肿瘤植入小鼠模型中抑制肿瘤生 长和癌细胞活力。 有时，一个信号通路中的受体，响应于特定的配体，它们的表达水平或下游效应可 通过另一种看似独立的信号通路的信号输出的变化而改变。这种交叉调节已经被证明，例 如，在生长激素和胰岛素受体激活后的信号通路之间。
技术实现要素：
本发明人已经发现，大麻素对癌细胞增殖的抑制是通过与低剂量纳曲酮(LDN)或 6-β-纳曲醇(6BN)(纳曲酮的代谢物)联合治疗来更有效地实现的。他们还发现，这种治疗的 有效性令人惊讶地取决于两种药剂的给药顺序，最有效的方案是用LDN或6BN治疗的阶段， 随后用大麻素治疗的阶段。 本发明人还做出了先前未知的发现，即用LDN或6BN治疗会显著提高癌细胞中CB2 受体的水平，从而使大麻素更有效。 根据本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，包含纳曲酮或其代谢物或选自 甲基纳曲酮、纳洛酮、纳美芬和纳洛芬的类似物，用于治疗受试者内的癌症，其中在第一治 4 CN 111601594 A 说 明 书 2/6 页 疗阶段中将对受试者给予治疗有效量的纳曲酮或其代谢物或类似物，其中在第一治疗阶段 之后，在第二治疗阶段中将对受试者给予治疗有效量的大麻素。 根据本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含大麻素，用于治疗受试者内 的癌症，其中所述受试者的特征在于经历了第一治疗阶段，在此期间对受试者给予治疗有 效量的纳曲酮或其代谢物或选自甲基纳曲酮、纳洛酮、纳美芬和纳洛芬的类似物，其中在第 一治疗阶段之后，将对受试者给予治疗有效量的所述大麻素。 根据本发明的第三方面，提供了一种制剂，包含纳曲酮或其代谢物或选自甲基纳 曲酮、纳洛酮、纳美芬和纳洛芬的类似物以及大麻素，用于治疗受试者内的癌症，其中纳曲 酮或其代谢物或类似物以将在第一治疗阶段中给药的治疗有效量提供，其中大麻素以将在 第一治疗阶段之后的第二治疗阶段中给药的治疗有效量提供。 根据本发明的第四方面，提供了一种方法，用于确定患有癌症的受试者对在第二 治疗阶段中用大麻素治疗的适合性，所述受试者的特征在于经历了上述定义的第一治疗阶 段，该方法包括以下步骤： i.在恢复阶段之后或期间用CB2特异性探针接触从受试者获得的样本： ii.确定样本内CB2的浓度；和 iii.将样本内CB2的浓度与第一治疗阶段之前从受试者获得的样本中确定的CB2 的浓度进行比较， 其中如果第一治疗阶段之后CB2的浓度增加了至少两倍，则该受试者适合于第二 治疗阶段。 根据本发明的第五方面，提供了纳曲酮或其代谢物或选自甲基纳曲酮、纳洛酮、纳 关芬和纳洛芬的类似物，在制造用于治疗受试者内癌症的药物中的用途，其中所述药物将 在联合治疗方案的第一治疗阶段给予受试者，所述治疗方案包括第一治疗阶段，然后是第 二治疗阶段，其中将在第二治疗阶段中给予该受试者大麻素。 根据本发明的第六方面，提供了大麻素在制造用于治疗受试者中癌症的药物中的 用途，其中所述药物将在联合治疗方案的第二治疗阶段中给药，所述治疗方案包括第一治 疗阶段，然后是第二治疗阶段，其中在第一治疗阶段中将对受试者给予纳曲酮或其代谢物 或选自甲基纳曲酮、纳洛酮、纳美芬和纳洛芬的类似物。 根据本发明的第七方面，提供了纳曲酮或其代谢物或选自甲基纳曲酮、纳洛酮、纳 美芬和纳洛啡芬的类似物，在制造第一药物中的用途和大麻素在制造第二药物中的用途， 这两种药物都用于治疗癌症，其中在联合治疗方案中第一和第二药物将给予患有癌症的受 试者，所述治疗方案包括第一治疗阶段，然后是第二治疗阶段，其中，所述第一药物将在第 一治疗阶段期间给予受试者，第二药物将在第二治疗阶段中给予受试者。 根据本发明的第八方面，提供了一种用于治疗受试者癌症的方法，包括在第一治 疗阶段中对受试者给予治疗有效量的纳曲酮或其代谢物或选自甲基纳曲酮、纳洛酮、纳美 芬和纳洛芬的类似物，然后在第二治疗阶段中对受试者给予治疗有效量的大麻素。 附图说明 图1显示了用10nM纳曲酮(LDN)、1μM 6-β-纳曲醇(6-1)或10μM 6-β-纳曲醇(6-2) 处理MCF7乳腺癌细胞系培养物两天的效果。以GAPDH为上样对照，Bcl2相关死亡启动子 5 CN 111601594 A 说 明 书 3/6 页 (BAD)、p21蛋白、阿片样受体κ1(OPRK1)和mu 1(OPRM1)和大麻素受体CBR1(CBI)和CBR2 (CB2)的水平通过蛋白免疫印迹进行可视化(左)，并通过相对于GAPDH的密度分析进行定量 (右)。 图2显示了多种两阶段治疗对MCF7细胞增殖和存活力的影响。每个治疗持续四天， 并且由以下组成：用第一药剂(UN＝对照，LDN＝10nM的低剂量纳曲酮，CBD＝大麻二酚，6BN ＝6-β-纳曲醇)处理两天，然后引入第二药剂再处理两天。
