技术摘要：
本发明涉及吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的吡唑类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是RET抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
背景技术：
RET蛋白(Rerranged during Transfection，转染期间重排)属于受体型酪氨酸激 酶家族， 作为神经生长因子的受体，其功能涉及神经系统的正常生长发育，细胞增殖和存 活。胶质细 胞衍生的神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF)家族配体(GFL)通 过与RET结合来调节下游信号，GFL家族还包括neurturin(NTRN)、 artemin(ARTN)和 persephin(PSPN)(Arighi et al.,Cytokine Growth Factor rev., 2005,16,441-67)。与其他受体酪氨酸 激酶不同，RET激活需要配体，GDNF家族受体α蛋白以 及RET蛋白形成多聚体复合物。 GFRα受体通过糖基磷脂酰肌醇键连接到细胞表面的共受体 (co-receptor)，现已发现该家族包 括4种亚型(GFRα1-4)，能够与不同GFL结合。首先GFL和 GFRα家族成员形成二元复合 物，复合物再与RET结合并将其募集到细胞膜上被称为脂筏 (lipid raft)的胆固醇富集的次 级结构域，诱导RET发生二聚化并形成GFL(2)-GFRa(2)- RET(2)异六聚体复合物，激活RET 激酶活性以及下游信号。 在配体-共受体复合物结合后，RET发生二聚化并诱使蛋白胞内酪氨酸残基自磷酸 化，之 后进一步招募其他连接蛋白和信号传导蛋白从而激活多中下游信号传导途径，包括 Ras-MAPK通路和PI3K-Akt/mTOR信号通路。 RET异常与肿瘤疾病的发生发展密切相关，主要表现为功能获得性基因突变或因 基因重 排产生的RET融合蛋白，两者均会引起RET信号的持续异常活化。例如在家族性甲状 腺髓 样癌患者中，RET点突变比例高达95％；在乳头状甲状腺癌患者中，RET基因重排发生 率约 为20％～40％；此外，在乳腺癌，结肠癌、胰腺癌、急性白血病中还可观察到RET蛋白过 量 表达的情况。(Lois M .Mulligan；RET revisited expanding the oncogenic portfolio,Nature Reviews Cancer 14,173-186(2014))。上述存在RET融合蛋白及RET点 突变的肿瘤都依赖于RET激酶 活化来维持肿瘤细胞的增殖和存活，这种依赖性通常被称为 “致癌基因成瘾”(oncogene addiction)，使得这类肿瘤对靶向RET的小分子激酶抑制剂高 度敏感。目前已有部分靶向多个 激酶的小分子激酶抑制剂具有RET激酶的抑制活性，如凡 德替尼(Vandetinib)，卡博替尼 (Cabozantinib)已被FDA批准用甲状腺癌的治疗，其他如 Ponatinib，Nintedanib，Lenvatinib 等也在针对存在RET信号异常活化的肿瘤开展临床研 究，但由于缺乏针对RET蛋白的选择 性，上述多重激酶抑制剂在药效和安全性上均存在不 同的问题，从而限制了其在RET异常肿 瘤中的进一步研究和应用。因此，临床上迫切需要高 选择性靶向RET蛋白的小分子激酶抑制 化合物。 目前已经公开了一系列的选择性RET激酶抑制剂专利，其中包括WO2017011776、 WO2018071447、WO2018136661等，处于临床II期研究的药物主要为LOXO-292。但这些现 有 技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或选择性等方面仍然存在问题，加之 6 CN 111606886 A 说 明 书 2/20 页 目前对于RET在肿瘤中所扮演的角色的认知也在不断深入，仍有必要研究和开发新的小分 子 选择性RET激酶抑制剂，以填补和满足临床针对RET异常疾病的治疗需要。
技术实现要素：
本发明人通过实验研究出乎意料地发现，通式(I)的化合物可以有效地抑制RET激 酶。 本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用 的盐： 其中： X1和X2各自独立地选自N和C(R5)； 环A选自基团： 其中环A基团下方标记的波浪线表示环A的键与-C(＝O)的链接点；环A基团上方标 记的 波浪线表示环A的键与芳香环的链接点； 其中所述的环A任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、羟基或烷氧基的取代基 所取 代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代； 环B选自芳基或杂芳基；优选为吡啶基； R1和R4相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、硝基、氰基、炔基、烷氧 基、卤素、杂环基、环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-(亚烷 基)-C(O) R6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2-N(R7)(R8)、-(亚烷基)-S(O) R62 、-(亚烷 基)-S(O)2-N(R7)(R8)、-N (R7)(R8)、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)-C(O)R8、-N(R7)-C(O)OR8、-(亚烷 基)-N(R7)-C(O)R8、-N (R7)S(O) 8 7 82R 和-P(O)(R )(R )；其中所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、 烷氧基、环烷基、杂环 基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Ra所取代； 或者，两个R1与它们所连接的原子形成一起4～8元环烷基或杂环基，其中所述的 环烷基 或杂环基任选进一步被一个或多个Ra所取代； R1优选为烷基；更优选为甲基； 7 CN 111606886 A 说 明 书 3/20 页 R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基或-N(R7)(R8)；其中所述的烷 基、 烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个Ra取代；R2优选为烷基或卤代烷基； 更优 选为甲基； R3选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选且独立地被一 个或 多个Ra取代；R3优选为烷基或卤代烷基；更优选为甲基； R5独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤基、杂环基和-N(R7)(R8)；其中所述的烷基、 烷 氧基和杂烷基任选且独立地被0～5个Ra取代； R6、R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述 的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Rb取代； 或者，R7和R8与它们所连接的原子一起形成4～8元环烷基或杂环基，其中所述的环 烷基 或杂环基任选进一步被一个或多个Rb取代； Ra和Rb相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)(R9)、-C(O)O(R9)、-OC(O)(R9)、-N(R10)(R11)、 -C (O)N-(R10)(R11)、-NR10-C(O)(R11)、-NR10-S(O) (R11)或-SO -N(R10)(R112 2 )，其中所述的烷基、 烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选且独立地被一个或多个Rc取代； R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所 述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Rc取代； Rc各自独立地选自选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂 环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基； m为0、1或2；且 n为0、1、2、3、4或5。 本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其 可药用 的盐，其中R4为杂芳基；优选为5～6元杂芳基，更优选为吡唑基，其中所述的杂芳基 任选进 一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素或卤代烷基的取代基所取代。 本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其 可药用 的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐： 其中：环A、X1、X2、R1、R2和m的定义如权利要求1所述。 本发明的优选方案，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构 体或其可 药用的盐，其中X1选自CH，X2选自N。 8 CN 111606886 A 说 明 书 4/20 页 本发明的典型化合物包括但不限于： 上述典型化合物包括其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。 本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用 的盐的制 备方法，所述方法包括： 通式(IA)化合物和通式(IB)化合物进行缩合反应，任选进一步脱去保护基PG1和 PG2，得 到通式(I)化合物； 其中： X选自羟基或卤素； PG1和PG2选自氨基保护基，优选为Bn-O-CH2-； 环A、环B、X1、X2、R1～R4、m和n的定义如通式(I)中所述。 进一步，本发明一种通式(IA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可 药用的 盐， 9 CN 111606886 A 说 明 书 5/20 页 其中： X选自羟基或卤素； PG1和PG2选自氨基保护基，优选为Bn-O-CH2-； 环A、X1、X2、R1～R2和m的定义如通式(I)中所述。 通式(IA)的典型化合物包括但不限于： 上述典型化合物包括其立体异构体、互变异构体、游离态或其他可药用的盐。 本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1 ～7中任 一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载 体、赋形剂 或它们的组合。 本发明提供一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其 可药用的 盐，或其药物组合物在制备RET或突变的RET抑制剂的药物中的用途。 本发明提供一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其 可药用的 盐，或其药物组合物在制备用于治疗与RET异常介导的疾病的药物中的用途，其 中所述的疾 病优选为癌症、纤维发育不良和遗传障碍，其中所述的癌症优选为非小细胞肺 癌、甲状腺癌、 实体瘤、结肠癌或胰腺癌，更优选为非小细胞肺癌、甲状腺癌、实体瘤。 本发明提供一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其 可药用的 盐，或其药物组合物在制备用于治疗对癌症产生抗体的受试者的药物中的用途。 发明的详细说明 10 CN 111606886 A 说 明 书 6/20 页 除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如 下： “烷基”指饱和脂肪族烃基团，包括1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原 子， 或1-4个碳原子，或1-3个碳原子，或1-2个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷 基可 以独立任选地被一个或多个本发明所描述地取代基所取代。烷基基团更近一步地实 例包括， 包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊 基、 1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基 丁基、 正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁 基、2,2-二甲 基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊 基、2,3-二甲基丁 基等。烷基可以是任选取代或未取代的。 “亚烷基”是二价烷基。优选为1-10碳原子的亚烷基，更优选为1-6个碳原子亚烷 基，特 别优选为1-4个碳原子亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、 亚正丙基等。亚烷基可以是取代或未取代的。 “烯基”指2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或 支链 的一价烃基，其中至少一个C-C为sp2双键，其中烯基的基团可以独立任选地被1个或 多个 本发明所描述的取代基所取代，其中具体的实例包括，但并不限于乙烯基、烯丙基和 烯丁基 等等。烯基可以是任选取代或未取代的。 “炔基”指2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或 支 链的一价烃基，其中至少一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多 个本 发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔 基、 1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是任选取代或未取代的。 “环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包括3至20 个碳原 子，优选包括3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实 施例 包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环 庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是 任选取代的或未取代的。 “螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原 子(称 螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子 的芳香 系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺 环烷 基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6 元、5 元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于： “稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全 碳多环 基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电 11 CN 111606886 A 说 明 书 7/20 页 子的芳香 系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三 环、四 环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠 环烷基” 的非限制性实施例包括但不限于： “桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连 接碳 原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完 全共轭 的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分 为 双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥 环 烷基”的非限制性实施例包括但不限于： 所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一 起的环 为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。 “杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，本申请中可交换使用，都是 指包 含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环的非芳香性杂环基，其中至 少一个 环原子原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三 环， 其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉 基， 氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌 啶 基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪 基。所述 杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的 环为杂环基。 杂环基可以是任选取代的或未取代的。 “螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子 的 多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统， 其 中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14 元， 更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双 螺杂 环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4 元/6 元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于： “稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对原子的全碳多环基团， 一个或多 个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系 统，，其中一 个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至 12 CN 111606886 A 说 明 书 8/20 页 14元，更 优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优 选为双 环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施 例包括 但不限于： “桥杂环基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连 接的 原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共 轭的π 电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原 子为 碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环 或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性 实施例包括但不限于： “芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式 连接在 一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为6-10个碳 原子芳 基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述 “芳基”可 与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限 制性实施例 包括但不限于： “杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧 和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基、吡啶基、2-氧代-1，2-二氢吡啶 基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、 吡唑 基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、 苯并咪 唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、 苯并噁唑 基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是任选取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于 芳基、 杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例 包括 但不限于： 13 CN 111606886 A 说 明 书 9/20 页 “烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优 先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁 氧 基、叔丁氧基等。 “卤代烷基”指具有一个或者多个卤素取代基的烷基，其中烷基基团具有如本发明 所述的含 义。卤代烷基的实例包括，但并不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1, 1-二氯 乙基、1,2-二氯丙基等。 “羟基”指-OH基团。 “卤素”是指氟、氯、溴和碘。 “氨基”指-NH2。 “氰基”指-CN。 “硝基”指-NO2。 “苄基”指-CH2-苯基或“Bn”。 “羧基”指-C(O)OH。 “乙酰基”指-C(O)CH3或Ac。 “Boc”指叔丁氧基羰基。 “羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。 “取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子 彼此 独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置， 本领域 技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的 取代。例 如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不 稳定的。 本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个 选自以 下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝 基、 氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、 氨基、卤代烷基、羟烷基、＝O、-C(O)(R9)、-C(O)O(R9)、-OC(O)(R9)、-N(R10)(R11)、 -C(O)N- (R10)(R11)、-NR10-C(O)(R11)、-NR10-S(O) (R112 )或-SO2-N(R10)(R11)，其中，R9、R10和 R11的定义 如通式(I)中所述。 本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献： S.P.Parker,Ed .,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw- HillBook Company ,New York；and Eliel ,E .and Wilen ,S .,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含 不对称中心或手性中心，因此存在 不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形 14 CN 111606886 A 说 明 书 10/20 页 式，包括但绝不限于，非对映体，对 映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合 物，组成了本发明的一部分。非对 映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结 晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别 非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异 构混合物转化为非对映异构混合物，其 方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂， 譬如手性醇或Mosher氏酰氯)的反应，分 离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为 相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化 合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此 种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化 合物都以光学活性形式存在，即它们有能力 旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物 时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心 的绝对构型。前缀d、l或( )、(-)用来 命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合 物是左旋的，前缀( )或d是指化 合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接 次序相同，但是它们的立体结构不 一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合 物通常称为对映异构体混合物。50： 50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体， 这可能导致化学反应过程中没有立体选 择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消 旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合 物，缺乏光学活性。 “互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过 低能垒互 相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的 互变，如酮 式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重 组成键电 子的互变。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式 (如对映异 构，非对映异构，和几何异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E) 异构体， 和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映 异构体， 非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。 本发明化合物的合成方法 为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案： 本发明通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制 备方法， 包括以下步骤： 通式(IA)化合物和通式(IB)化合物进行缩合反应，任选进一步脱去保护基PG1和 PG2，得 到通式(I)化合物； 其中： PG1和PG2选自氨基保护基，优选为Bn-O-CH2-； 环A、环B、X1、X2、R1～R4、m和n的定义如通式(I)中所述。 15 CN 111606886 A 说 明 书 11/20 页
本发明涉及吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的吡唑类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是RET抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
背景技术：
RET蛋白(Rerranged during Transfection，转染期间重排)属于受体型酪氨酸激 酶家族， 作为神经生长因子的受体，其功能涉及神经系统的正常生长发育，细胞增殖和存 活。胶质细 胞衍生的神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF)家族配体(GFL)通 过与RET结合来调节下游信号，GFL家族还包括neurturin(NTRN)、 artemin(ARTN)和 persephin(PSPN)(Arighi et al.,Cytokine Growth Factor rev., 2005,16,441-67)。与其他受体酪氨酸 激酶不同，RET激活需要配体，GDNF家族受体α蛋白以 及RET蛋白形成多聚体复合物。 GFRα受体通过糖基磷脂酰肌醇键连接到细胞表面的共受体 (co-receptor)，现已发现该家族包 括4种亚型(GFRα1-4)，能够与不同GFL结合。首先GFL和 GFRα家族成员形成二元复合 物，复合物再与RET结合并将其募集到细胞膜上被称为脂筏 (lipid raft)的胆固醇富集的次 级结构域，诱导RET发生二聚化并形成GFL(2)-GFRa(2)- RET(2)异六聚体复合物，激活RET 激酶活性以及下游信号。 在配体-共受体复合物结合后，RET发生二聚化并诱使蛋白胞内酪氨酸残基自磷酸 化，之 后进一步招募其他连接蛋白和信号传导蛋白从而激活多中下游信号传导途径，包括 Ras-MAPK通路和PI3K-Akt/mTOR信号通路。 RET异常与肿瘤疾病的发生发展密切相关，主要表现为功能获得性基因突变或因 基因重 排产生的RET融合蛋白，两者均会引起RET信号的持续异常活化。例如在家族性甲状 腺髓 样癌患者中，RET点突变比例高达95％；在乳头状甲状腺癌患者中，RET基因重排发生 率约 为20％～40％；此外，在乳腺癌，结肠癌、胰腺癌、急性白血病中还可观察到RET蛋白过 量 表达的情况。(Lois M .Mulligan；RET revisited expanding the oncogenic portfolio,Nature Reviews Cancer 14,173-186(2014))。上述存在RET融合蛋白及RET点 突变的肿瘤都依赖于RET激酶 活化来维持肿瘤细胞的增殖和存活，这种依赖性通常被称为 “致癌基因成瘾”(oncogene addiction)，使得这类肿瘤对靶向RET的小分子激酶抑制剂高 度敏感。目前已有部分靶向多个 激酶的小分子激酶抑制剂具有RET激酶的抑制活性，如凡 德替尼(Vandetinib)，卡博替尼 (Cabozantinib)已被FDA批准用甲状腺癌的治疗，其他如 Ponatinib，Nintedanib，Lenvatinib 等也在针对存在RET信号异常活化的肿瘤开展临床研 究，但由于缺乏针对RET蛋白的选择 性，上述多重激酶抑制剂在药效和安全性上均存在不 同的问题，从而限制了其在RET异常肿 瘤中的进一步研究和应用。因此，临床上迫切需要高 选择性靶向RET蛋白的小分子激酶抑制 化合物。 目前已经公开了一系列的选择性RET激酶抑制剂专利，其中包括WO2017011776、 WO2018071447、WO2018136661等，处于临床II期研究的药物主要为LOXO-292。但这些现 有 技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或选择性等方面仍然存在问题，加之 6 CN 111606886 A 说 明 书 2/20 页 目前对于RET在肿瘤中所扮演的角色的认知也在不断深入，仍有必要研究和开发新的小分 子 选择性RET激酶抑制剂，以填补和满足临床针对RET异常疾病的治疗需要。
技术实现要素：
本发明人通过实验研究出乎意料地发现，通式(I)的化合物可以有效地抑制RET激 酶。 本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用 的盐： 其中： X1和X2各自独立地选自N和C(R5)； 环A选自基团： 其中环A基团下方标记的波浪线表示环A的键与-C(＝O)的链接点；环A基团上方标 记的 波浪线表示环A的键与芳香环的链接点； 其中所述的环A任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、羟基或烷氧基的取代基 所取 代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代； 环B选自芳基或杂芳基；优选为吡啶基； R1和R4相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、硝基、氰基、炔基、烷氧 基、卤素、杂环基、环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-(亚烷 基)-C(O) R6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2-N(R7)(R8)、-(亚烷基)-S(O) R62 、-(亚烷 基)-S(O)2-N(R7)(R8)、-N (R7)(R8)、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)-C(O)R8、-N(R7)-C(O)OR8、-(亚烷 基)-N(R7)-C(O)R8、-N (R7)S(O) 8 7 82R 和-P(O)(R )(R )；其中所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、 烷氧基、环烷基、杂环 基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Ra所取代； 或者，两个R1与它们所连接的原子形成一起4～8元环烷基或杂环基，其中所述的 环烷基 或杂环基任选进一步被一个或多个Ra所取代； R1优选为烷基；更优选为甲基； 7 CN 111606886 A 说 明 书 3/20 页 R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基或-N(R7)(R8)；其中所述的烷 基、 烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个Ra取代；R2优选为烷基或卤代烷基； 更优 选为甲基； R3选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选且独立地被一 个或 多个Ra取代；R3优选为烷基或卤代烷基；更优选为甲基； R5独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤基、杂环基和-N(R7)(R8)；其中所述的烷基、 烷 氧基和杂烷基任选且独立地被0～5个Ra取代； R6、R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述 的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Rb取代； 或者，R7和R8与它们所连接的原子一起形成4～8元环烷基或杂环基，其中所述的环 烷基 或杂环基任选进一步被一个或多个Rb取代； Ra和Rb相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)(R9)、-C(O)O(R9)、-OC(O)(R9)、-N(R10)(R11)、 -C (O)N-(R10)(R11)、-NR10-C(O)(R11)、-NR10-S(O) (R11)或-SO -N(R10)(R112 2 )，其中所述的烷基、 烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选且独立地被一个或多个Rc取代； R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所 述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Rc取代； Rc各自独立地选自选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂 环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基； m为0、1或2；且 n为0、1、2、3、4或5。 本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其 可药用 的盐，其中R4为杂芳基；优选为5～6元杂芳基，更优选为吡唑基，其中所述的杂芳基 任选进 一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素或卤代烷基的取代基所取代。 本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其 可药用 的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐： 其中：环A、X1、X2、R1、R2和m的定义如权利要求1所述。 本发明的优选方案，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构 体或其可 药用的盐，其中X1选自CH，X2选自N。 8 CN 111606886 A 说 明 书 4/20 页 本发明的典型化合物包括但不限于： 上述典型化合物包括其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。 本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用 的盐的制 备方法，所述方法包括： 通式(IA)化合物和通式(IB)化合物进行缩合反应，任选进一步脱去保护基PG1和 PG2，得 到通式(I)化合物； 其中： X选自羟基或卤素； PG1和PG2选自氨基保护基，优选为Bn-O-CH2-； 环A、环B、X1、X2、R1～R4、m和n的定义如通式(I)中所述。 进一步，本发明一种通式(IA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可 药用的 盐， 9 CN 111606886 A 说 明 书 5/20 页 其中： X选自羟基或卤素； PG1和PG2选自氨基保护基，优选为Bn-O-CH2-； 环A、X1、X2、R1～R2和m的定义如通式(I)中所述。 通式(IA)的典型化合物包括但不限于： 上述典型化合物包括其立体异构体、互变异构体、游离态或其他可药用的盐。 本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1 ～7中任 一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载 体、赋形剂 或它们的组合。 本发明提供一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其 可药用的 盐，或其药物组合物在制备RET或突变的RET抑制剂的药物中的用途。 本发明提供一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其 可药用的 盐，或其药物组合物在制备用于治疗与RET异常介导的疾病的药物中的用途，其 中所述的疾 病优选为癌症、纤维发育不良和遗传障碍，其中所述的癌症优选为非小细胞肺 癌、甲状腺癌、 实体瘤、结肠癌或胰腺癌，更优选为非小细胞肺癌、甲状腺癌、实体瘤。 本发明提供一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其 可药用的 盐，或其药物组合物在制备用于治疗对癌症产生抗体的受试者的药物中的用途。 发明的详细说明 10 CN 111606886 A 说 明 书 6/20 页 除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如 下： “烷基”指饱和脂肪族烃基团，包括1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原 子， 或1-4个碳原子，或1-3个碳原子，或1-2个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷 基可 以独立任选地被一个或多个本发明所描述地取代基所取代。烷基基团更近一步地实 例包括， 包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊 基、 1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基 丁基、 正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁 基、2,2-二甲 基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊 基、2,3-二甲基丁 基等。烷基可以是任选取代或未取代的。 “亚烷基”是二价烷基。优选为1-10碳原子的亚烷基，更优选为1-6个碳原子亚烷 基，特 别优选为1-4个碳原子亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、 亚正丙基等。亚烷基可以是取代或未取代的。 “烯基”指2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或 支链 的一价烃基，其中至少一个C-C为sp2双键，其中烯基的基团可以独立任选地被1个或 多个 本发明所描述的取代基所取代，其中具体的实例包括，但并不限于乙烯基、烯丙基和 烯丁基 等等。烯基可以是任选取代或未取代的。 “炔基”指2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或 支 链的一价烃基，其中至少一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多 个本 发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔 基、 1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是任选取代或未取代的。 “环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包括3至20 个碳原 子，优选包括3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实 施例 包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环 庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是 任选取代的或未取代的。 “螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原 子(称 螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子 的芳香 系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺 环烷 基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6 元、5 元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于： “稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全 碳多环 基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电 11 CN 111606886 A 说 明 书 7/20 页 子的芳香 系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三 环、四 环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠 环烷基” 的非限制性实施例包括但不限于： “桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连 接碳 原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完 全共轭 的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分 为 双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥 环 烷基”的非限制性实施例包括但不限于： 所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一 起的环 为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。 “杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，本申请中可交换使用，都是 指包 含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环的非芳香性杂环基，其中至 少一个 环原子原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三 环， 其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉 基， 氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌 啶 基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪 基。所述 杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的 环为杂环基。 杂环基可以是任选取代的或未取代的。 “螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子 的 多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统， 其 中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14 元， 更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双 螺杂 环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4 元/6 元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于： “稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对原子的全碳多环基团， 一个或多 个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系 统，，其中一 个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至 12 CN 111606886 A 说 明 书 8/20 页 14元，更 优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优 选为双 环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施 例包括 但不限于： “桥杂环基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连 接的 原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共 轭的π 电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原 子为 碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环 或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性 实施例包括但不限于： “芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式 连接在 一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为6-10个碳 原子芳 基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述 “芳基”可 与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限 制性实施例 包括但不限于： “杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧 和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基、吡啶基、2-氧代-1，2-二氢吡啶 基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、 吡唑 基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、 苯并咪 唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、 苯并噁唑 基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是任选取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于 芳基、 杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例 包括 但不限于： 13 CN 111606886 A 说 明 书 9/20 页 “烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优 先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁 氧 基、叔丁氧基等。 “卤代烷基”指具有一个或者多个卤素取代基的烷基，其中烷基基团具有如本发明 所述的含 义。卤代烷基的实例包括，但并不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1, 1-二氯 乙基、1,2-二氯丙基等。 “羟基”指-OH基团。 “卤素”是指氟、氯、溴和碘。 “氨基”指-NH2。 “氰基”指-CN。 “硝基”指-NO2。 “苄基”指-CH2-苯基或“Bn”。 “羧基”指-C(O)OH。 “乙酰基”指-C(O)CH3或Ac。 “Boc”指叔丁氧基羰基。 “羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。 “取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子 彼此 独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置， 本领域 技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的 取代。例 如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不 稳定的。 本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个 选自以 下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝 基、 氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、 氨基、卤代烷基、羟烷基、＝O、-C(O)(R9)、-C(O)O(R9)、-OC(O)(R9)、-N(R10)(R11)、 -C(O)N- (R10)(R11)、-NR10-C(O)(R11)、-NR10-S(O) (R112 )或-SO2-N(R10)(R11)，其中，R9、R10和 R11的定义 如通式(I)中所述。 本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献： S.P.Parker,Ed .,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw- HillBook Company ,New York；and Eliel ,E .and Wilen ,S .,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含 不对称中心或手性中心，因此存在 不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形 14 CN 111606886 A 说 明 书 10/20 页 式，包括但绝不限于，非对映体，对 映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合 物，组成了本发明的一部分。非对 映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结 晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别 非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异 构混合物转化为非对映异构混合物，其 方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂， 譬如手性醇或Mosher氏酰氯)的反应，分 离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为 相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化 合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此 种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化 合物都以光学活性形式存在，即它们有能力 旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物 时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心 的绝对构型。前缀d、l或( )、(-)用来 命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合 物是左旋的，前缀( )或d是指化 合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接 次序相同，但是它们的立体结构不 一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合 物通常称为对映异构体混合物。50： 50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体， 这可能导致化学反应过程中没有立体选 择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消 旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合 物，缺乏光学活性。 “互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过 低能垒互 相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的 互变，如酮 式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重 组成键电 子的互变。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式 (如对映异 构，非对映异构，和几何异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E) 异构体， 和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映 异构体， 非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。 本发明化合物的合成方法 为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案： 本发明通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制 备方法， 包括以下步骤： 通式(IA)化合物和通式(IB)化合物进行缩合反应，任选进一步脱去保护基PG1和 PG2，得 到通式(I)化合物； 其中： PG1和PG2选自氨基保护基，优选为Bn-O-CH2-； 环A、环B、X1、X2、R1～R4、m和n的定义如通式(I)中所述。 15 CN 111606886 A 说 明 书 11/20 页
