技术摘要：
本发明涉及microRNA‑425及其类似物作为阿尔茨海默病治疗的核苷酸药物的应用。miR‑425上调剂能够靶向结合Aβ前体蛋白APP和裂解酶BACE1 mRNA的3’非翻译区，减少Aβ前体蛋白APP和裂解酶BACE1的表达水平，改善学习和记忆能力，具有治疗AD的临床应用前景。
背景技术：
阿尔茨海默病(Alzheimer’s  disease，AD)是一种最常见的神经变性疾病，因其高 患病率、高致残率及高死亡率而成为当今社会中一种严重影响人类健康的重大疾病。现有 的研究发现AD的主要病理学改变表现为β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集形成的老年斑(SP)、Tau蛋 白异常聚集形成的神经原纤维缠结(NFT)及脑内神经元的大量丢失。针对AD，临床上至今还 缺乏有效的早期诊断手段和治疗措施。在发达国家和我国，AD已成为继心脏病、癌症和卒中 之后人类的第4位死因。目前，AD的发病机制依然并不清楚，但是普遍的观点认为淀粉样前 体蛋白降解通路的激活，导致Aβ产生异常增加和聚集，是导致AD发生的关键因素。因此阐明 AD发病机制和寻找新型的治疗策略及靶点就成为目前急需解决的关键所在。 microRNA(miRNA)是一类新近发现、非编码、大小为21-23个核苷酸的单链小分子 RNA。miRNA是通过结合靶基因mRNA的3’非翻译区(3’UTR)来降低靶mRNA的稳定性，促进靶 mRNA降解，从而抑制翻译过程，减少目的基因的表达。近年来，国际上对于miRNA在AD发病作 用的研究日渐增多，目前国内外研究主要集中在miRNA表达谱的建立以寻找在AD中异常表 达的miRNA，而对于这些异常表达的miRNA在AD中的功能角色方面的研究还少见报道。作为 在外周组织(内脏)及脑组织均有表达的miRNA，miR-425被认为在肿瘤的转移和炎症形成中 发挥了关键作用。近年的研究发现，miR-425在多种类型的肿瘤组织，抑制肿瘤细胞的增殖 和转移，同时还可以作为某些肿瘤如胃癌的诊断标志物。但在中枢神经系统中，miR-425作 用依然并不清楚。同时经对现有技术的国内外文献检索，至今未见有关miRNA(包括miR- 425)与AD治疗的研究报道。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明的目的在于提供miR-425在治疗阿尔茨海默病中的应用。 第一方面，本发明提供miR-425上调剂在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物 中的应用。 所述miR-425上调剂能够靶向结合Aβ前体蛋白APP和裂解酶BACE1  mRNA的3’非翻 译区，减少Aβ前体蛋白APP和裂解酶BACE1的表达水平，改善学习和记忆能力，具有治疗AD的 临床应用前景。 所述miR-425上调剂包括以下核苷酸序列：5’-AAUGACACGAUCACUCCCGUUGA-3’。 较佳地，所述miR-425上调剂为miR-425、miR-425模拟体、miR-425类似物、miR-425 修饰物中的至少一种。 较佳地，所述miR-425修饰物是通过对miR-425进行如下修饰中的至少一种而得： 3 CN 111603561 A 说　明　书 2/5 页 任意核苷酸的核糖修饰、碱基修饰、磷酸骨架修饰、任意核苷酸的增减、替换。 较佳地，所述药物包括miR-425上调剂、以及药学上可接受的载体或辅料。 第二方面，本发明提供miR-425作为靶点在开发、筛选或制备用于预防和/或治疗 阿尔茨海默病的药物中的应用。 第三方面，本发明提供miR-425作为靶点在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病 的筛药模型中的应用。 第四方面，本发明提供一种筛选预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物的方法，所述 方法包括： 用候选物质处理表达miR-425的体系；和 检测所述体系中miR-425的表达； 若miR-425的表达增加，则表明该候选物质是预防和/或治疗阿尔茨海默病的潜在物 质。 附图说明 图1示出在AD患者和APP/PS1小鼠脑组织内的miR-425水平，可以看出miR-425水平 显著降低。 图2示出miR-425  AntagomiR的荧光素酶报告基因实验结果(A)和蛋白质免疫印迹 实验结果(B)。 图3示出AD模型小鼠APP/PS1经脑立体定位注射补充miR-425类似物Agomir-425两 月后的学习和记忆能力，其中A是小鼠水迷宫运动轨迹图，B是治疗组与对照组小鼠寻找目 标象限潜伏期，C是治疗组与对照组小鼠在目标象限停留时间，D是治疗组与对照组小鼠在 目标象限运动的路程，可以看出，与对照组相比，学习和记忆能力显著提高。 图4示出AD模型小鼠APP/PS1经脑立体定位注射补充miR-425类似物Agomir-425两 月后淀粉样蛋白病理情况，可以看出，与对照组相比，淀粉样蛋白病理出现显著缓解。