技术摘要：
本发明涉及一种适用于病毒性感冒和病毒性肺炎的中药组合物及其给药方式和制备，所述中药组合是由以下重量份的中药原料药制备而成中药组合物，人参5‑15、黄芪5‑15、羌活5‑15、独活5‑15、川芎5‑15、柴胡5‑15、桔梗5‑15、枳壳5‑15、前胡5‑15、茯苓5‑15、金银花5  全部
背景技术：
： 病毒性感冒是人们常见的一种疾病，包括普通感冒、流行性感冒和病毒性咽  炎 等，主要通过空气或手接触经由鼻腔传染。流行性感冒是由流感病毒引起的急  性呼吸道传 染病，病毒存在于患者的呼吸道中，在患者咳嗽、打喷嚏时经飞沫传  染。由于其传染性强、 传播途径不易控制、传播速度快、传播范围广，因此较难  控制，危害很大，甚至会出现重症 病例(重症肺炎、呼吸衰竭等)。普通感冒是 由鼻病毒、冠状病毒及副流感病毒等引起，普通 感冒较流行性感冒传染性要弱得  多，往往个别出现，当机体抵抗力下降时，才容易患病。病 毒性肺炎是由上呼吸  道病毒感染向下蔓延所致的肺部炎症。大多发生于冬春季节，暴发或 散发流行。 免疫功能正常或抑制的个体均可罹患，密切接触的人群或有心肺疾病者容易罹 患。  婴幼儿、老人、原有慢性心肺疾病者或妊娠妇女，病情可较为严重，甚至导致死  亡。因 此，寻求更为安全有效的治疗病毒性感冒和病毒性肺炎药物，是公共卫生  当务之急和重大 需求。 目前，病毒性感冒和病毒性肺炎的中西医治疗药物与方法众多，但无论是针对新 型病毒、流感病毒还是宿主长期共生病毒，现有的药物都存在有效率不高、不良反应明显、 甚至缺乏有效药物等缺憾，需要进一步研究发现新的治疗方法和药物。 中医有“内病外治”之说，通常将中药通过外敷粘贴在皮肤表面或相关穴位，通过 局部刺激、成分透过、经络传导等作用，达到“治未病、治欲病、治已病”的功效。 中药水凝胶膏贴剂是将中药材提取物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于布上制 备成的外用制剂。其直接贴敷于皮肤，通过皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓 度。 本发明在现有技术的基础上对中药经典方进行了加味化裁，实验研究发现较原方 作用显著增强，并且发现采用外治疗法发挥了意想不到的功效，并且具有良好的镇痛作用。 同时，为了提高患者顺应性和提高疗效出发，将古方的服用方法由口服颗粒、胶囊 和片剂进一步扩展到口腔鼻腔喷雾、雾化吸入等剂型，以达到起效快，不良反应更小、增加 患者适应性的目的。 本发明提供一种治疗病毒性感冒和病毒性肺炎的中药组合物。并提供由该中药组 合提取后制备成水凝胶膏贴剂，具有起效快，无胃肠道不良反应和肝肾毒性，载药量大、携 带方便。
技术实现要素：
： 本发明提供一种具有益气解表、祛寒除湿、清热解毒功效的扶正祛邪中药组合物， 4 CN 111544556 A 说　明　书 2/11 页 以解决目前现有技术存在的问题。 本发明另外提供由该中药组合的提取物制备而成的水凝胶膏贴剂贴敷于神阙、天 柱、肺腧等穴位使用的方式。 本发明中药组合的基础方为人参败毒散，首见于北宋钱乙《小儿药证直诀》：“治伤 风、瘟疫、风湿，头目昏暗，四肢作痛，增寒壮热，项强睛疼，或恶寒咳嗽，鼻塞声重”，方由羌 活、独活、柴胡、前胡、枳壳、桔梗、川芎、人参、茯苓、甘草、薄荷和生姜组成。本方是治外感风 寒而又挟湿的通剂，常用于时疫，即具有传染性的外感疾患。北宋“药典”《太平惠民和剂局 方》将其列于伤寒治方的第一剂，明代俞嘉言推此方为治疫第一方。因其可培补正气，败其 毒邪，人参又起到了重要的作用，故名“人参败毒散”。 本发明人经过研究发现，“人参败毒散”用于治疗病毒性感冒和病毒性肺炎具有以 下缺陷：(1)该方以组成主要以辛温解表祛湿药物为主，而呼吸道病毒性疾病多有表热证 候，即使寒湿表证者也多有传变化热；(2)“人参败毒散”古今使用剂型包括散剂、汤剂和胶 囊剂，仅适合口服给药；(3)“人参败毒散”提取制备方法为水煎煮，方中很多药物的有效成 分不能被利用；(4)特别发现“人参败毒散”现有的制备方法不适合非口服给药，适用范围狭 窄。 本发明之所以对“人参败毒散”现代运用并加以发展是基于以下理念：(1)本着“传 承创新、古为今用”，根据病毒性感冒和病毒性肺炎多有表热、化热的病机特点，对配方创新 性化裁，增强原方的扶正祛邪的疗效作用；(2)基于科学实验寻求更为有效、使用方便的药 物提取制备方法和给药途径。 本发明在“人参败毒散”的基础上，对其配方进行了改进，以适合局部给药，同时扩 大了适用范围。 为此，本发明创造性地配伍添加了黄芪、金银花、连翘、苍术四味中药(以下称该组 合“加味人参败毒散”)，其中黄芪伍用人参进一步增强补脾肺之气作用，加入金银花、连翘 辛凉解表，增强羌活、柴胡等清热解毒解表的作用；加入黄芪补气固表，助人参补气之功；加 入苍术燥湿健脾，祛风散寒，助羌活、茯苓等祛湿作用，助人参、黄芪等补气健脾作用；这些 中药组合后互相协同促进，从而共奏祛寒除湿、益气解表、清热解毒之功。本发明中药组合 的功效统一协调、不庞杂，且较之古方扶正祛邪作用更为显著，与人参败毒散历代化裁方荆 防败毒散、连翘败毒散均不同，具有独特的配伍组合特点。 本发明的意外之处在于:通过加入黄芪、金银花、连翘、苍术四味中药，扩大了古方 的使用范围，在明确的治疗基础上，增强其功效，弥补其不足，充分发挥该组方的治疗作用， 满足病毒性感冒、病毒性肺炎治疗所需，同时将古方的服用方法由口服颗粒、胶囊和片剂进 一步扩展到透皮给药、口腔鼻腔喷雾、雾化吸入，以达到起效快，不良反应更小、增加患者适 应性的目的。 本发明中药组合物，由以下重量份中药原料药制备而成：人参5-15、黄芪5-15、羌 活5-15、独活5-15、川芎5-15、柴胡5-15、桔梗5-15、枳壳5-15、前胡5-15、茯苓5-15、金银花 5-15、连翘5-15、苍术5-15、甘草2-10、薄荷1-5、干姜1-9。 优选的，本发明中药组合物，其由以下重量份的中药原料药制备而成，人参10、黄 芪10、羌活10、独活10、川芎10、柴胡10、桔梗10、枳壳10、前胡10、茯苓  10、金银花10、连翘 10、苍术10、甘草6、薄荷3、干姜5。 5 CN 111544556 A 说　明　书 3/11 页 以上组成中，各味药的重量是以生药计算的，在生产时可按照相应比例增大或减 少，如大规模生产可以以kg为单位，或以t(吨)为单位；小规模制剂也可以以g为单位。重量 可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。 以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖 或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效基本不变。 本发明的中药组合物，是通过将上述配方组成的中药原料药材经过提取或其他方 式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制 剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别粉碎或提取中药原料得到，也可以通 过共同粉碎或提取中药原料药材得到，也可以通过其他方式得到，如：通过粉碎、压榨、研 磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、层析等方法得到、这些活性物质可以是粉末形式或 浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓 度。 本发明的中药组合物，为药物制剂形式，优选的是单位剂量的药物制剂形式，在制 成药物制剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型选自：片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、 颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、注射剂、栓剂、透皮给药、口腔鼻腔喷雾、雾化吸入 剂。优选的是局部给药形式，最佳优选的是透皮给药、口腔鼻腔喷雾、雾化吸入剂。 本发明进一步提供本发明中药组合物的制备方法，所述方法，包括药物活性物质 中加入一些药物可接受的载体，可以采用制剂学常规技术制备成药物制剂，如将药物活性 物质与药物可接受的载体混合。所述药物可接受的的载体选自药剂学常规的药用辅料。 优选的，本发明的制备方法，包括以下方法，方法1，步骤如下： (1)将所述重量配比的人参、黄芪、羌活、独活、川芎、柴胡、桔梗、枳壳、前胡、茯苓、 金银花、连翘、苍术、甘草、薄荷、干姜加10倍量70％乙醇加热回流提取1小时，过滤、滤液浓 缩至稠膏备用； (2)药渣继续加水煎煮2次，第一次以10倍量水煎煮2小时，第二次以10  倍量水煎 煮1小时，过滤，滤液浓缩至稠膏，与上述醇提取稠膏合并，混匀、备用。 (3)该中药组合的活性成分备用。准备油相：甘油中添加聚丙烯酸钠、氢氧化铝、高 岭土等进行充分的混合均匀；水相A：水中加入羧甲基纤维素钠、PVP等，溶解备用；水相B：另 取少量水，加入酒石酸进行溶解；将该中药组合的活性成分与水相A混合均匀后再与油相混 合，最后加入水相B后充分混炼，涂于无纺布上，用离型膜进行复合，裁切成规定大小，既得 含该中药组合提取物的水凝胶贴即巴布剂。 优选的，本发明的制备方法，包括以下方法，方法2，步骤如下： (1)将所述重量配比的羌活、独活、川芎、柴胡、桔梗、枳壳、前胡、茯苓、人参、金银 花、连翘、苍术、黄芪、甘草14味药加70％乙醇加热回流提取两次，加乙醇量分别为6、4倍，每 次分别提取2小时和1小时，提取液过滤，合并两次滤液，得滤液1； (2)将所述重量配比的薄荷、干姜进行超临界提取挥发油收集挥发油备用，薄荷、 干姜的醇提液与滤液1合并，浓缩成比重为1.22的浸膏，在40-45℃下干燥，得干浸膏1； (3)将干浸膏1粉碎成细粉，喷入薄荷和干姜挥发油，就制备成了本发明药物的活 性组分。 (4)该中药组合的活性成分加入油相，甘油中依次添加聚丙烯酸钠、氢氧化铝、高 6 CN 111544556 A 说　明　书 4/11 页 岭土等进行充分的混合均匀；水相A：水中加入羧甲基纤维素钠、PVP等，溶解备用；水相B：另 取少量水，加入酒石酸进行溶解；将油相与水相A进行混合，加入水相B后充分混炼，涂于无 纺布上，用离型膜进行复合，裁切成规定大小，既得该药物的水凝胶贴。 优选的，本发明的制备方法，包括以下方法，方法3，步骤如下：(水提两次，用于口 服胶囊、片和颗粒) (1)将所述重量配比的人参、黄芪、羌活、独活、川芎、柴胡、桔梗、枳壳、前胡、茯苓、 金银花、连翘、苍术、甘草、薄荷、干姜等16味药加8倍量水提取挥发油，挥发油另器收集，备 用；蒸馏后的药液滤过，另器收集；取挥发油10倍量的β-  环糊精，加水适量，60℃溶解成水 溶液，放凉，加入挥发油，400r/min搅拌1小时，冷藏24小时，取出，抽滤，残渣40℃烘干，研 细，备用；药渣继续加水煎煮二次，第一次加10倍量水，煎煮1小时，第二次加8倍量水，煎煮1 小时，煎液过滤，滤液合并。 (2)将上述滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15(50℃)，干燥，粉碎成细粉，加入β- 环糊精包合的挥发油组分混匀，再加入糊精、淀粉、乳糖和微晶纤维素等辅料，制备胶囊、片 剂或颗粒剂。 以上三种制备方法中，最优选的为该中药组合乙醇提取后制备成的水凝胶膏贴,  即方法1(具体效果见下文实验例)。 以上配方所述的重量份，若以克为单位，上述重量份的中药原料药可以制备成贴 剂1-1000贴，优选为10-100贴，根据病患的需要，制备成相应大小如：50-1000mm2。 以下通过具体实验来进一步说明本发明的有益效果。 实验药物： 实验中的药物采用本发明的实施例1的提取浸膏和贴剂为实验药物，分别命名为 加味人参败毒散浸膏、加味人参败毒散贴剂,，另外设置空白口服对照组(生理盐水灌胃)、 空白贴剂对照组(空白帖敷贴)、阳性口服对照组(连花清瘟胶囊、双氯芬酸钾灌胃给药)、阳 性贴剂对照组(氟比洛芬水凝胶贴膏敷贴)。 实施例1：本发明加味人参败毒散的解热作用 1 .LPS诱导小鼠发热模型评价口服本发明加味人参败毒散的解热作用实验动物： C57小鼠，雄性，SPF级，22～25g，购自斯贝福(北京)实验动物有限公司。 受试样品：制得的加味人参败毒散浸膏，按照提取率和药材剂量，称取相应质量的 浸膏，加入生理盐水制成混悬液；连花清瘟胶囊按照临床使用剂量换算为小鼠给药剂量，称 取相应质量胶囊内容物，加入生理盐水制成混悬液，供灌胃。 实验仪器：SN2202型数字温度计(北师大司南仪器厂) 实验方法：小鼠购入后适应性饲养一周，按体重随机分为6组，每组10只，分别为溶 剂对照组(vehicle，生理盐水)、LPS模型(100μg/kg)组、连花清瘟(以胶囊内容物质量计， 637mg/kg LPS)组、加味人参败毒散低剂量(以浸膏质量计，  50mg/kg LPS)组、加味人参败 毒散中剂量(以浸膏质量计，100mg/kg LPS)组与加味人参败毒散高剂量(以浸膏质量计， 200mg/kg LPS)组。给药方法如下： (1)除溶剂对照组外，各组小鼠腹腔注射LPS(100μg/kg，10ml/kg)造模，溶剂对照 组腹腔注射等体积生理盐水。造模后6h测量小鼠肛温。 (2)连花清瘟组、加味人参败毒散不同剂量组在测量体温前1h分别单次灌胃给予 7 CN 111544556 A 说　明　书 5/11 页 相应药物(20ml/kg)，溶剂对照组和LPS模型组分别灌胃给予等体积生理盐水。实验结果：见 图1。 LPS诱导小鼠发热实验结果表明，与溶剂对照组比较，LPS模型组小鼠体温显著升 高(p＜0.01)。加味人参败毒散200mg/kg单次灌胃给药能够对抗LPS诱导的小鼠体温升高， 与LPS模型组比较有显著性差异(p＜0.001)。单次给予阳性药连花清瘟可显著降低LPS模型 小鼠体温，差异具有统计学意义(p＜0.001)。上述结果提示高剂量的加味人参败毒散具有 解热作用。 2.LPS诱导小鼠发热模型评价本发明加味人参败毒散贴剂的解热作用实验动物： C57小鼠，雄性，SPF级，22～25g，购自斯贝福(北京)实验动物有限公司。 实验仪器：SN2202型数字温度计(北师大司南仪器厂) 受试样品：空白水凝胶膏贴、加味人参败毒散水凝胶膏贴和氟比洛芬水凝胶膏贴 均裁剪为宽2.5cm，长10cm的长条状。称取适量加味人参败毒散浸膏，加入生理盐水制成混 悬液，供灌胃。 实验方法：小鼠购入后适应性饲养一周，按体重随机分为5组，每组12只，分别为空 白贴对照组、LPS模型组(100μg/kg 空白贴)、加味人参败毒散水凝胶膏贴组、氟比洛芬贴组 与加味人参败毒散灌胃组(以浸膏质量计，200mg/kg 空白贴)。处理方法如下： (1)小鼠备皮，腹部剃毛。各组贴剂粘贴于小鼠腹部后于背部黏合，包裹适当宽度 保鲜膜保湿，以胶带固定。贴剂给药8h后测量小鼠肛温。 (2)贴剂给药2h后，除空白贴对照组外各组小鼠腹腔注射LPS(100μg/kg，10ml/kg)  造模，空白贴对照组腹腔注射等体积生理盐水。 (3)加味人参败毒散灌胃组在测量体温前1h单次灌胃药(200mg/kg，20ml/kg)，其 余各组分别灌胃给予等体积生理盐水。 实验结果：见图2。 LPS诱导小鼠发热实验结果表明，与溶剂对照组比较，LPS模型组小鼠体温显著升 高(p＜0.05)。加味人参败毒散200mg/kg单次灌胃给药可显著降低LPS模型小鼠体温，差异 具有统计学意义(p＜0.05)。加味人参败毒散贴剂持续作用8h可对抗LPS诱导的小鼠体温升 高，与LPS模型组比较有显著性差异(p＜0.05)，与加味人参败毒散灌胃组比较差异无统计 学意义。上述结果提示加味人参败毒散经皮给药和口服给药均具有解热作用，两种给药途 径解热效果相当。 实施例2：本发明加味人参败毒散的抗炎作用： 1 .二甲苯耳肿胀实验评价本发明加味人参败毒散的抗炎作用实验动物：CD-1小 鼠，雌性，SPF级，22～25g，购自斯贝福(北京)实验动物有限公司。 受试样品：空白水凝胶膏贴、加味人参败毒散水凝胶膏贴和氟比洛芬水凝胶膏贴 均裁剪为宽2.5cm，长10cm的长条状。称取适量加味人参败毒散浸膏，加入生理盐水制成混 悬液；连花清瘟胶囊按照临床使用剂量换算为小鼠给药剂量，称取相应质量胶囊内容物，加 入生理盐水制成混悬液，供灌胃。 实验方法：小鼠购入后适应性饲养一周，按体重随机分为5组，每组12只，分别为空 白贴对照组、加味人参败毒散水凝胶膏贴组、氟比洛芬贴组、加味人参败毒散灌胃组(以浸 膏质量计，200mg/kg 空白贴)、连花清瘟灌胃组(以胶囊内容物质量计，  637mg/kg 空白 8 CN 111544556 A 说　明　书 6/11 页 贴)。处理方法如下： (1)小鼠备皮，腹部剃毛。各组贴剂粘贴于小鼠腹部后于背部黏合，包裹适当宽度 保鲜膜保湿，以胶带固定。贴剂给药6h后，各组小鼠右耳均匀涂抹二甲苯15μl，  15min后处 死小鼠，剪下双耳，用6mm打孔器在左右耳相同部位打孔，两侧耳组织片分别称重，以重量差 为肿胀度。 (2)加味人参败毒散灌胃组(200mg/kg，20ml/kg)和连花清瘟灌胃组(637mg/kg，  20ml/kg)在涂抹二甲苯前1h单次灌胃药，其余各组分别灌胃给予等体积生理盐水。实验结 果：见图3。 耳肿胀实验结果表明，与空白贴对照组比较，加味人参败毒散组、加味人参败毒散 灌胃组和连花清瘟灌胃组小鼠耳组织肿胀程度均显著降低(p＜0.05)。加味人参败毒散贴 剂持续作用6h可对抗二甲苯诱导的小鼠耳组织炎性肿胀，与人参败毒散和连花清瘟单次灌 胃给药比较无显著差异。上述结果提示加味人参败毒散经皮给药和口服给药均具有抗炎作 用，两种给药途径抗炎效果与口服连花清瘟相当。 2.LPS炎症反应模型评价本发明加味人参败毒散的抗炎作用实验动物：C57小鼠， 雄性，SPF级，22～25g，购自斯贝福(北京)实验动物有限公司。 受试样品：制得的加味人参败毒散浸膏，按照提取率和药材剂量，称取相应质量的 浸膏，加入生理盐水制成混悬液；连花清瘟胶囊按照临床使用剂量换算为小鼠给药剂量，称 取相应质量胶囊内容物，加入生理盐水制成混悬液，供灌胃。 实验仪器：血液细胞分析仪。 实验方法：小鼠购入后适应性饲养一周，按体重随机分为6组，每组10只，分别为溶 剂对照组(vehicle，生理盐水)、LPS模型组(10mg/kg，i.p.)、连花清瘟组(以胶囊内容物质 量计，637mg/kg LPS)、加味人参败毒散低剂量(以浸膏质量计，  50mgmg/kg LPS)组、加味人 参败毒散中剂量(以浸膏质量计，100mgmg/kg LPS) 组与加味人参败毒散高剂量(以浸膏质 量计，200mgmg/kg LPS)组。给药方法如下： (1)除溶剂对照组外，各组小鼠腹腔注射LPS(10mg/kg，10ml/kg)造模，溶剂对照组 腹腔注射等体积生理盐水。造模后6h腹腔注射戊巴比妥钠麻醉小鼠(50mg/kg，  10ml/kg)， 腹主动脉取血，肝素钠抗凝管保存。 (2)连花清瘟组、加味人参败毒散不同剂量组在取血前1h分别单次灌胃给予相应 药物(20ml/kg)，溶剂对照组和LPS模型组分别灌胃给予等体积生理盐水。 实验结果：见图4。 LPS激发小鼠炎症反应实验结果表明，与溶剂对照组比较，LPS模型组小鼠中性粒 细胞显著升高(p＜0.05)，说明腹腔注射大剂量LPS能够激发小鼠系统性全身炎症反应。加 味人参败毒散200mg/kg单次灌胃给药能够抑制LPS诱导的中性粒细胞比例升高，与LPS模型 组比较有显著性差异(p＜0.05)。上述结果提示高剂量加味人参败毒散具有抗炎作用。 本发明人进一步采用网络药理学方法对加味人参败毒散的作用靶标进行预测，结 果表明：本发明加味人参败毒散和ACE共同表达的靶点共有348个。说明本发明加味人参败 毒散对于与SARS-CoV-2感染相关的ACE2表达紊乱而导致的症状有潜在改善作用。本发明加 味人参败毒散比清肺排毒汤的靶点和ACE共表达交集232  多出100多个靶点。对于与SARS- CoV-2感染相关的ACE2表达紊乱而导致的症状潜在改善作用更强。从通路和疾病富集的角 9 CN 111544556 A 说　明　书 7/11 页 度看，本发明加味人参败毒散对人参败毒散原方的通路作用有显著的提升，因此后加的四 味药同原方的关系是协同增强。本发明加味人参败毒散还增强了对神经通路的调节，人体 内的信号传输比原方更加立体化和系统化。因此对神经-内分泌-免疫网络的协同影响的潜 在作用更大。 上述实验方案仅体现了本发明优选的技术方案，本技术领域的技术人员对其中某 些部分所可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明的保护范围之内。 附图说明 图1口服本发明加味人参败毒散对LPS诱导发热模型小鼠体温的影响 注：n＝10，与溶剂对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；与LPS模型组 比较，#p＜0.05，##p＜0.01，###p＜0.001。 图2本发明加味人参败毒散贴对LPS诱导发热模型小鼠体温的影响 注：n＝12，与空白贴对照组比较，*p＜0.05；与LPS模型组比较，#p＜0.05。 图3本发明加味人参败毒散贴对二甲苯诱导小鼠耳肿胀的影响 注：n＝12，与空白贴对照组比较，*p＜0.05。 图4本发明加味人参败毒散对LPS炎症反应模型小鼠血液中性粒细胞百分比的影 响 注：n＝10，与空白贴对照组比较，*p＜0.05；与LPS模型组比较，#p＜0.05。