技术摘要：
本发明公开了一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括以下步骤：先对白鹭Z(CARBORAFIN)活性炭进行预处理，预处理方法一主要为活性炭加入水中于10℃～50℃下边搅拌边通入惰性气体，方法二主要为活性炭加入水中10℃～50℃、惰性气体保护下加入还原剂并搅拌，方法三主要为活性炭加  全部
背景技术：
舒更葡糖钠是一种γ-环状糊精的衍生物，是一种具有选择性的肌松剂拮抗药，最 早由欧加农公司开发，该公司在2007年被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购，2009年先 灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。该分子化合物的结构如 下： 舒更葡糖钠是一种修饰的γ环糊精，由8个吡喃葡萄糖构成的环状结构，它与神经 肌肉阻断药罗库溴铵和维库溴铵形成复合物，减低结合至神经肌肉接头中烟碱胆碱能受体 可得到神经肌肉阻断药的量。这导致被罗库溴铵和维库溴铵诱导的神经肌肉阻断的逆转。 本产品是首个也是唯一的一个选择性松弛拮抗剂。 目前文献报道的舒更葡糖钠合成工艺首先是通过对γ-环糊精的羟基进行卤化得 到中间体6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，该中间体再与3-巯基乙酸或3-巯基乙酸酯等发 生取代反应制得产品，主要区别在于所采用的卤化方式不同。此外，也有将环糊精羟基转换 为巯基再与卤代酸(酯、钠盐、酰胺、丙烯酸等)进行后续反应的研究。该舒更葡糖钠是多手 性化合物，分子结构里面有8个糖环，反应位点多，反应过程复杂，通过反应很难得到高纯度 产物，主要杂质为侧链的各种基团的单取代杂质，需要进一步纯化，申请人发现，在进一步 纯化过程中容易生成氧化杂质。 现有技术对于舒更葡糖钠的纯化方法包括色谱纯化、重结晶纯化和吸附纯化。 4 CN 111574642 A 说　明　书 2/5 页 专利文献WO2014125501A通过改进原研专利的合成路线制备了舒更葡糖钠，其中 通过活性炭吸附方式来增加产品纯度，其使用的活性炭未进行预处理，也未做种类上的选 择。因此，专利文献CN107892727A在此基础上对活性炭进行了预处理，并对种类上进行了筛 选，确定了采用活性炭特制白鹭(TOKUSEISHIRASAGI)或白鹭A(SHIRASAGIA)来提高舒更葡 糖钠的纯度。专利文献CN107892727A中提出，各个厂家的活性炭由于其生产工艺、物料来源 等差异，产品的骨架孔径大小、分布均有极大差异，其通过对比验证提出，除其指定的特制 白鹭(TOKUSEISHIRASAGI)活性炭和白鹭A(SHIRASAGIA)活性炭外，其他种类的活性炭产品， 均不能获得高纯度舒更葡糖钠产品。申请人在长期从事舒更葡糖钠的研发过程中发现，专 利文献CN107892727A存在技术偏见，为克服该技术偏见，也为了进一步丰富和开发新的提 高舒更葡糖钠纯度的方法，有必要开展更多的研发工作。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种操作简便，成本较低、 纯度非常高、可工业化应用的舒更葡糖钠的纯化方法，该纯化方法采用特定品牌、型号的活 性炭白鹭Z(CARBORAFIN)经预处理后对舒更葡糖钠粗品进行纯化，最终得到高纯度的舒更 葡糖钠。 为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案。 一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括以下步骤： (1)采用方法一、方法二或方法三对白鹭Z(CARBORAFIN)活性炭进行预处理： 所述方法一的主要过程如下：将白鹭Z(CARBORAFIN)活性炭加入水中进行搅拌分 散，然后于10℃～50℃下边搅拌边通入惰性气体，以置换活性炭吸附的氧气，再在惰性气体 保护下过滤，得到预处理的白鹭Z(CARBORAFIN)活性炭； 所述方法二的主要过程如下：将白鹭Z(CARBORAFIN)活性炭加入水中搅拌分散，在 温度为10℃～50℃、惰性气体保护下加入还原剂并搅拌，然后在惰性气体保护下过滤，惰性 气体饱和水洗涤，得到预处理的白鹭Z(CARBORAFIN)活性炭； 所述方法三的主要过程如下：将白鹭Z(CARBORAFIN)活性炭加入水中搅拌分散，然 后在惰性气体保护下加热至60℃～95℃并保温0.1h～5h，再冷却至室温，在惰性气体保护 下过滤，得到预处理的白鹭Z(CARBORAFIN)活性炭； (2)将舒更葡糖钠粗品与水混合溶解，然后加入步骤(1)所得的预处理的白鹭Z (CARBORAFIN)活性炭，在惰性气体保护下进行吸附，吸附后过滤去除活性炭，经蒸干或结晶 析出，得到舒更葡糖钠。 上述的舒更葡糖钠的纯化方法，优选的，所述步骤(1)的方法一中，所述白鹭Z (CARBORAFIN)活性炭与水的质量比为1∶1～500，所述边搅拌边通入惰性气体的时间为0.1h ～24h；所述步骤(1)的方法二中，所述白鹭Z(CARBORAFIN)活性炭与水的质量比均为1∶1～ 500，所述搅拌的时间为0.1h～24h；所述步骤(1)的方法三中，所述白鹭Z(CARBORAFIN)活性 炭与水的质量比为1∶1～200，所述保温的时间为0.5小时～1小时。 上述的舒更葡糖钠的纯化方法，优选的，所述步骤(1)的方法二中，所述还原剂为 硫代硫酸钠、亚硫酸钠和连二亚硫酸钠中的一种或几种，所述还原剂的加入量为所述白鹭Z (CARBORAFIN)活性炭质量的0.1％～20％。 5 CN 111574642 A 说　明　书 3/5 页 上述的舒更葡糖钠的纯化方法，优选的，所述步骤(1)的方法一、方法二和方法三 中，得到预处理的白鹭Z(CARBORAFIN)活性炭后，均充入惰性气体密封待用。 上述的舒更葡糖钠的纯化方法，优选的，所述步骤(2)中，所述舒更葡糖钠粗品与 水的质量比为1∶2～10，所述预处理的白鹭Z(CARBORAFIN)活性炭的质量为所述舒更葡糖钠 粗品质量的2％～100％。 上述的舒更葡糖钠的纯化方法，优选的，所述步骤(2)中，所述预处理的白鹭Z (CARBORAFIN)活性炭的质量为所述舒更葡糖钠粗品质量的10％～30％。 上述的舒更葡糖钠的纯化方法，优选的，所述步骤(2)中，所述吸附为搅拌吸附，所 述搅拌吸附的时间为0.1h～24h，所述搅拌吸附的温度为0℃～50℃。 上述的舒更葡糖钠的纯化方法，优选的，所述步骤(2)中，所述搅拌吸附的温度为 20℃～30℃。 上述的舒更葡糖钠的纯化方法，优选的，所述步骤(1)和步骤(2)中，所述惰性气体 包括氮气和/或氩气，所述水均为纯化水；所述步骤(1)的方法二中，所述惰性气体饱和水为 氮气饱和水和/或氩气饱和水，所述氮气饱和水为氮气饱和纯化水，所述氩气饱和水为氩气 饱和纯化水。 上述的舒更葡糖钠的纯化方法，优选的，所述步骤(2)中，所述蒸干包括减压蒸干， 所述结晶析出包括滴加不良溶剂结晶析出。 上述的舒更葡糖钠的纯化方法，更优选的，所述步骤(2)中，所述不良溶剂包括甲 醇、乙醇、丙酮、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。 上述的舒更葡糖钠的纯化方法中，所得舒更葡糖钠的纯度大于99.5％，单杂小于 0.1％。 本发明中，在惰性气体保护下过滤包括在惰性气体保护下压滤和在惰性气体保护 下抽滤。 与现有技术相比，本发明的优点在于： 本发明将舒更葡糖钠溶于水中，加入经预处理的活性炭白鹭Z(CARBORAFIN)，通过 预处理后降低了白鹭Z(CARBORAFIN)的氧化性，经搅拌吸附纯化后，过滤得到高纯度的舒更 葡糖钠水溶液，再通过蒸干或结晶析出后，得到高纯度的舒更葡糖钠。本发明纯化后的舒更 葡糖钠单杂小于0 .1％，纯度大于99 .50％，纯度非常高。并且本发明中使用的白鹭Z (CARBORAFIN)活性炭为工业化生产，易于获得，预处理方法操作简便，成本较低，用预处理 的白鹭Z(CARBORAFIN)对舒更葡糖钠进行纯化具有很好的工业化前景。 本发明的白鹭Z(CARBORAFIN)活性炭预处理方法中，方法一和方法二是完全不同 于现有技术的处理方式，方法三的重点主要在于加热温度和加热时间的突破，与现有技术 区别很大。采用本发明设计的三种活性炭的预处理方法，主要是为了去除活性炭中吸附的 氧气或者活性炭生产过程中引入的其他氧化性杂质，其主要实质并不是现有技术提到的活 化，而是一个脱氧的本质，活化一般是指通过预处理增加反应物的活性，而本发明对活性炭 预处理的本质是因为发现活性炭的氧化性太强了，会使舒更葡糖钠产生较大的氧化杂质， 因此才设计出本发明的活性炭预处理方法，既保留活性炭对杂质的吸附特性，同时又去除 活性炭的氧化性。 6 CN 111574642 A 说　明　书 4/5 页 附图说明 图1为本发明实施例1的舒更葡糖钠的纯化方法所得舒更葡糖钠的HPLC图。 图2为本发明实施例2的舒更葡糖钠的纯化方法所得舒更葡糖钠的HPLC图。 图3为本发明实施例3的舒更葡糖钠的纯化方法所得舒更葡糖钠的HPLC图。 图4为对比例1未预处理的白鹭Z纯化所得舒更葡糖钠的HPLC图。 图5为对比例2现有技术预处理的特制白鹭纯化所得舒更葡糖钠的HPLC图。 图6为对比例3现有技术预处理的白鹭A纯化所得舒更葡糖钠的HPLC图。 图7为对比例4预处理药用活性炭(方法一)纯化所得舒更葡糖钠的HPLC图。