技术摘要：
本发明的实施方式涉及褪黑素激动剂在治疗患者(包括光感损伤的患者，例如，失明患者)的自由运转的昼夜节律中的用途，以及测量昼夜节律的方法。
背景技术：
主生物钟控制显示日常节律的生理机能、行为和新陈代谢的许多方面(包括睡眠- 觉醒循环、体温、警觉和应变、代谢节律和展现昼夜波动的某些激素)的时机。从视交叉上核 (SCN)的输出控制许多内分泌节律，包括通过松果腺的褪黑素分泌的节律，以及通过作用于 下丘脑、垂体和肾上腺对皮质醇分泌的控制。位于SCN中的这种主生物钟自发地产生大约 24.5小时的节律。这些非24小时的节律每天通过光被同步至24小时昼夜循环，光是主要的 环境时间暗示，其通过视网膜中的特化细胞检测到并经由视网膜-下丘脑束传送至SCN。大 多数完全失明的患者无法检测到此光信号，导致无法每日重设主生物钟并维持对24小时计 日的引导。 非24小时紊乱 非-24，也被称为非24小时睡眠-觉醒紊乱(N24HSWD)或非24小时紊乱，是一种影响 美国大约65,000至95,000人和欧洲140,000人的罕见病适应症(orphan  indication)。非- 24在个体(主要是没有光感知的失明个体)不能使他们的内源性昼夜节律起搏点与24小时 光/暗循环同步时出现。在没有光作为同步因子的情况下，且由于内时钟的时段一般略长于 24小时，患有非-24的个体经历其昼夜节律驱动，从而启动每日越来越晚的睡眠迁延。患有 非-24的个体具有反常的夜晚睡眠形式，伴随着难以在白天期间保持清醒。非-24导致显著 的损伤，并具有影响这些个体的社会和职业功能的慢性影响。 除了在期望时间的睡眠问题之外，患非-24的个体经受过度的日间困倦，其通常导 致日间小睡(napping)。 夜间睡眠不适和/或日间困倦不适的严重性是变化的，取决于个体生物钟相对于 其社交、工作或睡眠安排在循环中的位置。生物钟的“自由运转(free  running)”导至大约1 至4个月的重复循环——昼夜节律循环，其中启动睡眠的昼夜节律驱动每日连续迁延(平均 约15分钟)直至所述循环自身重演。最初，当昼夜节律循环与24h昼夜循环变得不同步时，患 3 CN 111603460 A 说　明　书 2/32 页 有非-24的个体难以启动睡眠。随着时间推移，这些个体的内在昼夜节律从与24h昼夜循环 的同步中发生180度转变，其逐渐使得在夜晚睡眠基本上不可能，并且导致日间时间期间的 极度困倦。 最终，个体的睡眠-觉醒循环渐与夜晚匹配，并且“自由运转”的个体能够在常规或 社会上可接受的时间内睡好。然而，内在昼夜节律和24小时昼夜循环之间的匹配仅是临时 的。除了周期性的夜间睡眠和日间困倦问题之外，此病况可造成体温和激素分泌的有害日 常偏移，可能引起代谢扰乱并且有时与抑郁症状和情绪病症相关联。 据估计，美国全盲人群中的50％至75％(大约65,000至95,000)患有非-24。此病况 还可影响有视力的人。然而，此类人群中很少有报道的情况，并且尚未得知总人群中非-24 的真实比例。 对于患有非-24的个体的根本治疗目的是将其昼夜节律引导或同步到与24小时日 适当的相位关系中，使得他们将在夜间具有增加的困倦度，而在日间内具有增加的清醒度。 他司美琼 他司美琼是与两种高亲和力褪黑素受体Mel1a(MT1R)和Mel1b(MT2R)特定结合的 昼夜节律调节剂。这些受体以高密度存在于大脑的视交叉上核(SCN)中，其可负责同步睡 眠/觉醒循环。他司美琼在先前的临床研究中据显示可改善睡眠参数，其模拟了昼夜节律生 物钟的去同步作用。他司美琼迄今为止已在数百个个体中进行了研究，并且显示了良好的 耐受性特征。
技术实现要素：
本发明的实施方式涉及以下发现：他司美琼可用于治疗患者体内自由运转的昼夜 节律(包括光感损伤的患者，例如，失明患者)，所述患者中的这种自由运转的昼夜节律自身 表现为非-24。 本发明的实施方式进一步涉及决定人昼夜节律(τ)的方法的发明，还涉及这种方 法在处理自由运转的昼夜节律中的应用。 本发明的实施方式进一步涉及治疗存在非-24症状(具体而言例如，每日延后的睡 眠、反常的夜间睡眠模式和/或难以在日间保持清醒)的对象，所述非-24症状在许多情况中 导致显著的损伤，并具有影响这些个体的社会和职业功能的慢性效应，以及慢性失调的负 面健康效应。 因此，在说明性的实施方式中，本发明包括测定人体对象中的昼夜节律时段(τ)的 方法，所述方法包括： a)在多个定期的采集区间(CI)中的每个期间从患者处采集至少一个生物样品，所 述采集区间处于至少两个采集节段之间，每个采集节段持续至少48小时； b)如果在每个CI期间采集了多个生物样品，则可选地将在给定CI内采集的所有样 品物理汇集，并且在此情况下，指定每个CI的采集时间点； c)测量每个样品或汇集的样品中的褪黑素或褪黑素替代物的量(绝对值或浓度)； d)可选地将每个采集时间点处的褪黑素或褪黑素替代物的量转变为生产速率； e)分析每个采集时间点处的褪黑素或褪黑素替代物的量或者褪黑素或褪黑素替 代物的生产速率以制成患者每日褪黑素或褪黑素替代物的量或其产生的循环(包括峰值 4 CN 111603460 A 说　明　书 3/32 页 期)的模型； f)将系列的峰值期测定值拟合为加权线性回归模型以便确定τ，其中τ＝24 斜率。 进一步说明性的实施方式是治疗呈现非-24症状的人类患者的方法，所述方法包 括通过上述的以及在下面进一步描述的方法测定患者的τ，如果患者的τ比24小时长，则通 过对患者每日内部施用有效量的褪黑素激动剂而治疗所述患者。 附图说明 图1是基于aMT6s分析测定为不具有自由运转的昼夜节律的患者的患者报告实例。 图2是基于aMT6s分析测定为具有自由运转的昼夜节律的患者的患者报告实例。 图3是基于皮质醇分析测定为不具有自由运转的昼夜节律的患者的患者报告实 例。 图4是基于皮质醇分析测定为具有自由运转的昼夜节律的患者的患者报告实例。 图5显示他司美琼及其一些代谢物的代谢途径。 图6-11显示共同施用他司美琼和氟伏沙明分别对他司美琼、M9代谢物、M11代谢 物、M12代谢物、M13代谢物和M14代谢物的浓度的影响的图。 图12-17显示吸烟分别对他司美琼、M9代谢物、M11代谢物、M12代谢物、M13代谢物 和M14代谢物的浓度的影响的图。