技术摘要：
本发明提供了一种制备多个空心无机纳米颗粒的方法，该方法包括：(a)使第一单体和第二单体在溶剂中接触，以制备包含溶剂和多个聚合物纳米颗粒的组合物；(b)将无机化合物前体添加到所述包含溶剂和多个聚合物纳米颗粒的组合物中，以产生包含溶剂和多个包覆有无机化合物的  全部
背景技术：
已经发现包含无机材料的空心纳米颗粒具有广泛的应用。WO  2015/089590  A1描 述了一种二氧化硅囊泡及将其作为递送活性剂的载体中的用途。 WO  201/164987  A1描述了一种生产粗糙的介孔空心二氧化硅纳米颗粒的方法。所 述方法通过初始形成聚合物纳米颗粒而进行，该聚合物纳米颗粒随后在引入其他聚合物之 前被二氧化硅包覆。WO  2016/164987  A1所述的方法涉及冗长的合成过程，然后进行煅烧。 期望提供用于生产空心无机纳米颗粒的更有效方法。还期望提供一种生产具有改善的形貌 和/或粒径分布的纳米颗粒的方法。
技术实现要素：
发明人惊奇地发现，通过提高聚合物纳米颗粒初始形成的温度，可以显著提高生 产多个空心无机纳米颗粒的方法的效率。这种变化可以显著减少生产空心无机纳米颗粒所 需的时间，并且不会对纳米颗粒的形貌产生负面影响。还令人惊讶地发现，改进的方法可以 导致具有改善的表面形貌的纳米颗粒的生产。还可以观察到所述空心无机纳米颗粒的单分 散性增加。本发明的空心无机纳米颗粒在治疗中具有辅助作用。 本发明提供了一种制备多个空心无机纳米颗粒的方法，该方法包括：(a)使第一单 体和第二单体在溶剂中接触，以制备包含溶剂和多个聚合物纳米颗粒的组合物；(b)将无机 化合物前体添加到所述包含溶剂和多个聚合物纳米颗粒的组合物中，以产生包含溶剂和多 个包覆有无机化合物的聚合物纳米颗粒的组合物；(c)将额外量的所述第一单体和第二单 体添加到所述包含溶剂和多个包覆有无机化合物的聚合物纳米颗粒的组合物中，以产生包 含溶剂和多个复合纳米颗粒的组合物；和(d)加热所述多个复合纳米颗粒以产生所述多个 空心无机纳米颗粒；其中，在步骤(a)中，所述第一单体和所述第二单体在所述溶剂中在至 少30℃的温度下接触。 本发明还提供了通过本发明的方法获得的多个空心无机纳米颗粒。 本发明进一步提供了多个空心无机纳米颗粒，其中每个所述空心无机纳米颗粒包 含：包含无机化合物的壳；设于所述壳内且不包含所述无机化合物的空间；和设置在所述壳 的外部的多个包含所述无机化合物的突起。所述多个空心无机纳米颗粒的粒径通常为100 至500nm。所述空心无机纳米颗粒可进一步包含与所述无机化合物连接的多个酸性基团。 本发明进一步提供了一种组合物，该组合物包含根据本发明的多个空心无机纳米 颗粒和活性剂。 本发明还提供了一种根据本发明的组合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体。 本发明还提供了一种根据本发明的多个空心无机纳米颗粒，其在通过疗法治疗人 6 CN 111601771 A 说　明　书 2/47 页 体或动物体中用作佐剂。 本发明还提供了一种用于控制场所害虫的方法，该方法包括将所述场所暴露于根 据本发明的组合物中。 附图说明 图1：合成SiNP001期间产生的SiNP的SEM图像。上图：包覆颗粒，下图：未包覆颗粒。 图2：合成SiNP002期间产生的SiNP的SEM图像。上图：包覆颗粒，下图：未包覆颗粒。 图3：反应温度、pH和搅拌器速度的在线监控显示了整个合成过程的一致性。 图4：使用动态光散射测定的SiNP的粒径变化。 图5：合成SiNP003期间产生的未包覆SiNP的SEM图像。 图6：合成SiNP004期间产生的未包覆SiNP的SEM图像。 图7：合成SiNP004期间产生的SiNP的煅烧过程的TGA分析。 图8：合成SiNP004，14小时煅烧过程中产生的未包覆SiNP的SEM图像。 图9：合成SiNP005期间产生的SiNP的SEM图像。上图和右下图：未包覆的颗粒；左下 图：包覆颗粒。 图10：在合成SiNP005  V2期间制备的未包覆SiNP的SEM图像。 图11：在合成SiNP006期间制备的未包覆SiNP的SEM图像。 图12：在合成S1NP006  II期间制备的未包覆的SiNP的SEM图像。 图13：在合成SiNP006  III期间制备的未包覆SiNP的SEM图像 图14：在合成SiNP006  IV期间制备的未包覆SiNP的SEM图像 图15：在合成SiNP007期间制备的未包覆的SiNP的SEM图像，其中初始单体浓度降 低了25％。值得注意的是，粒径减小了，形貌得以保留。 图16：在合成SiNP007  II期间制备的未包覆的SiNP的SEM图像，其中初始单体浓度 降低了25％，冷却时间增加了30分钟。值得注意的是，粒径增加了，但是保留了所需的形貌。 图17：在合成SiNP007V过程中制备的未包覆的SiNP的SEM图像，其中初始单体浓度 降低了25％。值得注意的是，正确的粒径和形貌。 图18：SiNPs的TEM图像。 图19：在合成SiNP008期间制备的未包覆的SiNP的SEM图像。值得注意的是，颗粒的 单峰分散，正确的粒径和“有尖刺的”形貌。 图20：在合成SiNP008期间制备的未包覆的SiNP的SEM图像。注意颗粒的单峰分散， 正确的粒径和“有尖刺的”形貌。 图21：使用不同的升温速率煅烧的SiNP0008中制备的未包覆的SiNP的SEM图像。注 意颗粒的单峰分散和正确的粒径。在煅烧过程中，形态比使用标准的2℃/min的升温速率有 较少“尖刺”，并且还观察到一些团聚。 图22：在SiNP0008  II合成过程中产生的SiNP在不同升温速率下煅烧过程的热重 分析。图23：在SiNP0009中制备的未包覆的SiNP的SEM图像。粒径和形态无变化，但是观察到 明显的团聚。 图24：在SiNP0009  II中制备的未包覆的SiNP的SEM图像颗粒显示出所需的“有尖 刺的”形态，但有较大的粒径和团聚。 7 CN 111601771 A 说　明　书 3/47 页 图25：在SiNP0009  III中制备的未包覆的间苯二酚甲醛颗粒的SEM图像。具有较大 的粒径和团聚。 图26：在SiNP0009  III中制备的未包覆的间苯二酚甲醛颗粒的SEM图像。具有较大 的粒径和团聚。 图27：在SiNP0010中制备的未包覆的SiNP的SEM图像。在一些颗粒的壁中观察到 孔。 图28：在SiNP0011中制备的未包覆的SiNP的SEM图像。注意颗粒的单峰分散、正确 的粒径和“有尖刺的”形貌。 图29：在SiNP0011中制备的未包覆的SiNP的SEM图像。注意颗粒的单峰分散、正确 的粒径和“有尖刺的”形态 图30：SiNPs的TEM图像。 图31：在SiNP00l  2中制备的未包覆的间苯二酚甲醛颗粒的SEM图像。注意具有大 粒径和单峰的粒径分布。 图32：在SiNP0012  II中制备的未包覆的间苯二酚甲醛颗粒的SEM图像。注意具有 大粒径。 图33：在SiNP0012  III中制备的未包覆的间苯二酚甲醛颗粒的SEM图像。注意具有 大粒径。 图34：在SiNP00112  IV中制备的未包覆的间苯二酚甲醛颗粒的SEM图像。 图35：包覆和未包覆的SNP008上的Zeta电位随pH的变化。 图36：在不同条件下，PEI负载的SNP008的Zeta电位随pH的变化。 图37：膦酸盐连接的SNP008上的Zeta电位随pH的变化。 图38：膦酸盐连接步骤中碳含量的变化。 图39：PEI负载过程中不同时间的SNP008的Zeta电位随pH的变化。 图40：PEI负载期间IEP随时间的变化。 图41：PEI负载30分钟后，SNP011上的Zeta电位随pH的变化。 图42：在PEI加载5分钟后，SNP011_II上zeta电位随pH的变化。 图43：在以相同方式处理的两种不同颗粒的PEI负载过程中，N含量的变化。 图44：SiNP  NUMed二氧化硅纳米颗粒的SEM图像。 图45：SiNP  NUMed二氧化硅纳米颗粒的TEM图像。 图46：卵白蛋白(OVA)DNA使用不同媒介物给药时对脾细胞增殖的影响。 图47：载有pDNA编码荧光素酶的SiNPs的转染效率。 图48：(a)合成具有光滑、覆盆子和红毛丹样的表面形貌的二氧化硅纳米颗粒的示 意图，(b)S-SNPs的TEM图像，(c)Ras-SNPs的TEM图像和(d)Ram-SNPs的TEM图像，(e)氮吸附 等温线，(f)这些纳米颗粒相应的孔径分布，(g)在PEI偶联之前和之后，二氧化硅纳米颗粒 的Zeta电位。 图49：二氧化硅纳米颗粒上的PEI连接模式：使用3-GPS的共价结合和使用THPMP的 强静电吸引。 图50：用不同分子量的PEI共价改性的二氧化硅纳米颗粒的质粒DNA负载能力。 图51：使用通过不同方法进行10k  PEI改性的Ram-SNPs对HEK-293T细胞中的eGFP- 8 CN 111601771 A 说　明　书 4/47 页 pcDNA转染效率的荧光显微镜和流式细胞术分析。