技术摘要：
本发明公开了一种磷酸西格列汀的制备方法，以4‑(2,4,5‑三氟苯基)‑3‑氧代丁酸甲酯I为原料，反应主要分为五大步骤，原料I通过氮杂环卡宾钯催化剂不对称还原得到手性醇酯s‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)‑3‑羟基丁酸甲酯II，II分子内缩合环化得到手性内酰胺四元环(R)‑N‑苄 全部
背景技术：
磷酸西格列汀是用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂类药物，是一 种新型降糖药，可提高人体自身降低过高血糖水平的能力，通过抑制该酶活性而相对提高 天然发生肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，由此触 发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产、最终降低血糖浓度的临床效果。 磷酸西格列汀的化学分子式为C16H15F6N5O·H3PO4，分子量为505.3，化学结构式为： 磷酸西格列汀7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3- 三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸盐的合成方法很多，其中以(S)-联苯二苯基膦- 氯化钌合成法所需的反应条件较温和，每步反应的操作较为简易，可行性相对较高，所用试 剂相对廉价易得，但所用不对称氢化催化剂(S)-联苯二苯膦-氯化钌-[(S)-Binap-RuCl2] 较为昂贵，存在不利于批量生产的问题。
技术实现要素：
本发明的目的是为了克服现有技术的不足，而提供一种的磷酸西格列汀的制备方 法，催化剂和氢源廉价易得，催化剂可回收并重复利用于生产过程中，得到的产品纯度高， 有利于降糖用药品磷酸西格列汀的批量生产。 本发明的目的是这样实现的：一种磷酸西格列汀的制备方法，所述制备方法以4- (2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯I为原料，包括如下步骤： 步骤一，原料I通过氮杂环卡宾钯催化剂不对称还原得到化合物手性醇酯s-4-(2,4,5- 三氟苯基)-3-羟基丁酸甲酯II； 步骤二，化合物II分子内缩合环化得到化合物手性内酰胺四元环(R)-N-苄氧基-4-[1- 甲基-(2,4,5-三氟苯基)]-2-氮杂环丁酮III； 步骤三，化合物III在碱性条件开环得到化合物(R)-3-(苄氧基氨基)-4-(2,4,5-三氟 苯基)丁酸IV； 步骤四，化合物IV再经过缩合反应成酰胺得到化合物(R)-3-(苄氧基氨基)-1-(3-(三 氟苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1- 4 CN 111718353 A 说 明 书 2/5 页 酮V； 步骤五，化合物V经过步骤一回收的氮杂环卡宾钯催化剂催化还原脱苄氧基并成磷酸 盐得到磷酸西格列汀VI； 所述制备方法的反应式为： 所述氮杂环卡宾钯催化剂为Pd(IPr-NHC)(acac)Cl、Pd(IPr-NHC)(acac)OAc、Pd(IPr- NHC)(dba)Cl、Pd(IPr-NHC)(dba)OAc中的一种；所述氢源为甲酸铵、水合肼、甲酸、甲醇、乙 醇、甲醛、柠檬酸中的一种。 优选的，所述步骤一中，氮杂环卡宾钯催化剂用量为0.2～1%，所述氢源用量为1～ 3倍当量，对映选择性ee值≥99.0%，收率90%以上。 优选的，所述步骤五中，氮杂环卡宾钯催化剂用量为0.5～1%，所述氢源用量为1～ 3倍当量，对映选择性ee值≥99.0%，收率90%以上。 将所述步骤一中反应结束后的反应液过硅胶并用甲醇淋洗，淋洗后的硅胶用甲醇 和氯仿充分浸泡，蒸除甲醇和氯仿后得到回收的氮杂环卡宾钯催化剂，可用于所述步骤五 中。 由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明采用廉价易得的氮杂环 卡宾钯催化剂，取代原来较为昂贵的不对称氢化催化剂(S)-联苯二苯膦-氯化钌-[(S)- Binap-RuCl2]，降低了生产成本，提高了关键生产步骤的对映选择性和收率，得到的最终产 品纯度高，同时配套采用的氢源也廉价易得，有利于降糖用药品磷酸西格列汀的批量生产； 本发明采用的氮杂环卡宾钯催化剂可回收并重复利用于后续生产步骤中，进一步降低了生 产成本，有利于降糖用药品磷酸西格列汀的批量生产。 5 CN 111718353 A 说 明 书 3/5 页
本发明公开了一种磷酸西格列汀的制备方法，以4‑(2,4,5‑三氟苯基)‑3‑氧代丁酸甲酯I为原料，反应主要分为五大步骤，原料I通过氮杂环卡宾钯催化剂不对称还原得到手性醇酯s‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)‑3‑羟基丁酸甲酯II，II分子内缩合环化得到手性内酰胺四元环(R)‑N‑苄 全部
背景技术：
磷酸西格列汀是用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂类药物，是一 种新型降糖药，可提高人体自身降低过高血糖水平的能力，通过抑制该酶活性而相对提高 天然发生肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，由此触 发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产、最终降低血糖浓度的临床效果。 磷酸西格列汀的化学分子式为C16H15F6N5O·H3PO4，分子量为505.3，化学结构式为： 磷酸西格列汀7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3- 三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸盐的合成方法很多，其中以(S)-联苯二苯基膦- 氯化钌合成法所需的反应条件较温和，每步反应的操作较为简易，可行性相对较高，所用试 剂相对廉价易得，但所用不对称氢化催化剂(S)-联苯二苯膦-氯化钌-[(S)-Binap-RuCl2] 较为昂贵，存在不利于批量生产的问题。
技术实现要素：
本发明的目的是为了克服现有技术的不足，而提供一种的磷酸西格列汀的制备方 法，催化剂和氢源廉价易得，催化剂可回收并重复利用于生产过程中，得到的产品纯度高， 有利于降糖用药品磷酸西格列汀的批量生产。 本发明的目的是这样实现的：一种磷酸西格列汀的制备方法，所述制备方法以4- (2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯I为原料，包括如下步骤： 步骤一，原料I通过氮杂环卡宾钯催化剂不对称还原得到化合物手性醇酯s-4-(2,4,5- 三氟苯基)-3-羟基丁酸甲酯II； 步骤二，化合物II分子内缩合环化得到化合物手性内酰胺四元环(R)-N-苄氧基-4-[1- 甲基-(2,4,5-三氟苯基)]-2-氮杂环丁酮III； 步骤三，化合物III在碱性条件开环得到化合物(R)-3-(苄氧基氨基)-4-(2,4,5-三氟 苯基)丁酸IV； 步骤四，化合物IV再经过缩合反应成酰胺得到化合物(R)-3-(苄氧基氨基)-1-(3-(三 氟苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1- 4 CN 111718353 A 说 明 书 2/5 页 酮V； 步骤五，化合物V经过步骤一回收的氮杂环卡宾钯催化剂催化还原脱苄氧基并成磷酸 盐得到磷酸西格列汀VI； 所述制备方法的反应式为： 所述氮杂环卡宾钯催化剂为Pd(IPr-NHC)(acac)Cl、Pd(IPr-NHC)(acac)OAc、Pd(IPr- NHC)(dba)Cl、Pd(IPr-NHC)(dba)OAc中的一种；所述氢源为甲酸铵、水合肼、甲酸、甲醇、乙 醇、甲醛、柠檬酸中的一种。 优选的，所述步骤一中，氮杂环卡宾钯催化剂用量为0.2～1%，所述氢源用量为1～ 3倍当量，对映选择性ee值≥99.0%，收率90%以上。 优选的，所述步骤五中，氮杂环卡宾钯催化剂用量为0.5～1%，所述氢源用量为1～ 3倍当量，对映选择性ee值≥99.0%，收率90%以上。 将所述步骤一中反应结束后的反应液过硅胶并用甲醇淋洗，淋洗后的硅胶用甲醇 和氯仿充分浸泡，蒸除甲醇和氯仿后得到回收的氮杂环卡宾钯催化剂，可用于所述步骤五 中。 由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明采用廉价易得的氮杂环 卡宾钯催化剂，取代原来较为昂贵的不对称氢化催化剂(S)-联苯二苯膦-氯化钌-[(S)- Binap-RuCl2]，降低了生产成本，提高了关键生产步骤的对映选择性和收率，得到的最终产 品纯度高，同时配套采用的氢源也廉价易得，有利于降糖用药品磷酸西格列汀的批量生产； 本发明采用的氮杂环卡宾钯催化剂可回收并重复利用于后续生产步骤中，进一步降低了生 产成本，有利于降糖用药品磷酸西格列汀的批量生产。 5 CN 111718353 A 说 明 书 3/5 页
