技术摘要：
部分地提供了包含一种或多种式I的化学实体的组合物，所述化学实体中的每一者是式(I)的化合物：其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，所述组合物的特征在于，组合物中大于式I的化学实体的总量的第一阈值量的：是式I.a的化学实体，其中第一阈  全部
背景技术：
已经广泛地探索了使用脂质递送核酸以治疗各种疾病。仍然非常需要开发具有高 效率和低毒性的能递送诸如短干扰RNA(siRNA)和信使RNA(mRNA)的核酸的脂质和/或脂质 组合物。
技术实现要素：
除其它方面外，本发明提供用于递送mRNA的包含立体化学富集的脂质的组合物。 本发明部分地基于意外的发现，即包含下式I的立体化学富集的脂质的组合物在体内递送 mRNA和产生编码蛋白质方面是高度有效的并具有意想不到的低毒性： 本发明人发现，与相同脂质的立体化学非富集或立体化学富集程度较低的组合物 相比，当用于mRNA递送时，I的立体化学富集的组合物具有意外低的毒性，例如通过显著较 低的丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)表达水平表明的那样。参见表1。 在一些实施方案中，本发明提供包含一种或多种式I的化学实体的组合物，所述化 学实体中的每一者是式I的化合物： 4 CN 111588695 A 说　明　书 2/65 页 其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物， 所述组合物的特征在于，组合物中大于或等于式I的化学实体的总量的第一阈值 量的是式I.a、I.b.1、I.b.2、I.c、I.d、I.e、I.f、I.g或I.h的化学实体，这些化学式中的每一 者独立地如以下所定义和描述。 在一些实施方案中，本发明提供包含一种或多种式I的化学实体的组合物，所述化 学实体中的每一者是式I的化合物： 其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物， 所述组合物的特征在于，组合物中大于或等于式I的化学实体的总量的第一阈值 量的： 是式I.a的化学实体： 其中第一阈值量是50％；或者 是式I.b.1的化学实体： 5 CN 111588695 A 说　明　书 3/65 页 其中第一阈值量是25％；或者 是式I.b.2的化学实体： 其中，第一阈值量是25％。 在一些实施方案中，本发明提供包含一种或多种式I的化学实体的组合物，所述化 学实体中的每一者是式I的化合物： 其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物， 所述组合物的特征在于，组合物中大于式I的化学实体的总量的第一阈值量的： 是式I.c的化学实体： 6 CN 111588695 A 说　明　书 4/65 页 其中第一阈值量是6.25％；或者 是式I.d的化学实体： 其中第一阈值量是6.25％；或者 是式I.e的化学实体： 其中第一阈值量是25％；或者 是式I.f的化学实体： 7 CN 111588695 A 说　明　书 5/65 页 其中第一阈值量是25％；或者 是式I.g的化学实体： 其中第一阈值量是12.5％；或者 是式I.h的化学实体： 其中第一阈值量是25％。 在一些实施方案中，第一阈值量是50％、60％、70％、80％、85％、90％、91％、92％、 93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施方案中，第一阈值量是50％。在一些 实施方案中，第一阈值量是70％。在一些实施方案中，第一阈值量是80％。在一些实施方案 中，第一阈值量是95％。 在一些实施方案中，本发明提供包含一种或多种式I的化学实体的组合物，所述化 学实体中的每一者是式I的化合物： 8 CN 111588695 A 说　明　书 6/65 页 其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物， 所述组合物的特征在于，组合物中大于或等于式I的化学实体的总量的第一阈值 量的是选自式I.a、I.b.1、I.b.2、I.c、I.d、I.e、I.f、I.g或I.h的第一式的化学实体；且 组合物中大于或等于第一式的化学实体的总量的第二阈值量的是第一式的相同 立体异构体的化学实体。 在一些实施方案中，组合物中大于或等于式I的化学实体的总量的第一阈值量的 是式I.a的化学实体。 在一些实施方案中，组合物中大于或等于式I.a的化学实体的总量的第二阈值量 的是式I.a.i的化学实体： I.a.i(即，R4-SR-cKK-E12) 在一些实施方案中，组合物中大于或等于式I.a的化学实体的总量的第二阈值量 的是式I.a.ii的化学实体： I.a.ii(即，S4-SR-cKK-E12) 在一些实施方案中，组合物中大于或等于式I的化学实体的总量的第一阈值量的 是式I.b.1的化学实体。 在一些实施方案中，组合物中大于或等于式I.b.1的化学实体的总量的第二阈值 9 CN 111588695 A 说　明　书 7/65 页 量的是式I.b.1.i的化学实体： I.b.1.i(即，R4-SS-cKK-E12) 在一些实施方案中，组合物中大于或等于式I.b.1的化学实体的总量的第二阈值 量的是式I.b.1.ii的化学实体： I.b.1.ii(即，S4-SS-cKK-E12) 在一些实施方案中，组合物中大于或等于式I的化学实体的总量的第一阈值量的 是式I.b.2的化学实体。 在一些实施方案中，组合物中大于或等于式I.b.2的化学实体的总量的第二阈值 量的是式I.b.2.i的化学实体： I.b.2.i(即，R4-RR-cKK-E12) 在一些实施方案中，组合物中大于或等于式I.b.2的化学实体的总量的第二阈值 量的是式I.b.2.ii的化学实体： 10 CN 111588695 A 说　明　书 8/65 页 I.b.2.ii(即，S4-RR-cKK-E12) 在一些实施方案中，第二阈值量是50％、60％、70％、80％、85％、90％、91％、92％、 93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施方案中，第二阈值量是50％。在一些 实施方案中，第二阈值量是70％。在一些实施方案中，第二阈值量是80％。在一些实施方案 中，第二阈值量是95％。 在一些实施方案中，本发明提供包含一种或多种式I的化学实体的组合物，所述化 学实体中的每一者是式I的化合物： 其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物， 所述组合物的特征在于，组合物中大于或等于式I的化学实体的总量的第三阈值 量的是式I的化学实体。 在一些实施方案中，本发明提供包含一种或多种式I的化学实体的组合物，所述化 学实体中的每一者是式I的化合物： 其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物， 所述组合物的特征在于，组合物中大于或等于式I的化学实体的总量的第三阈值 11 CN 111588695 A 说　明　书 9/65 页 量的是式I的相同立体异构体的化学实体。 在一些实施方案中，式I的立体异构体具有式I.a.i、I.a.ii、I.b.1.i、I.b.1.ii、 I.b.2.i或I.b.2.ii的结构。 在一些实施方案中，大于或等于组合物的总量的第三阈值量的是式I .a .i、 I.a.ii、I.b.1.i、I.b.1.ii、I.b.2.i或I.b.2.ii的化学实体。在一些实施方案中，大于或等 于组合物的总量的第三阈值量的是式I.a.i的化学实体。在一些实施方案中，大于或等于组 合物的总量的第三阈值量的是式I.a.ii的化学实体。在一些实施方案中，大于或等于组合 物的总量的第三阈值量的是式I.b.1.i的化学实体。在一些实施方案中，大于或等于组合物 的总量的第三阈值量的是式I.b.1.ii的化学实体。在一些实施方案中，大于或等于组合物 的总量的第三阈值量的是式I.b.2.i的化学实体。在一些实施方案中，大于或等于组合物的 总量的第三阈值量的是式I.b.2.ii的化学实体。 在一些实施方案中，第三阈值量是50％、60％、70％、80％、85％、90％、91％、92％、 93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％(w/w)。在一些实施方案中，第三阈值量是50％(w/ w)。在一些实施方案中，第三阈值量是70％(w/w)。在一些实施方案中，第三阈值量是80％ (w/w)。在一些实施方案中，第三阈值量是85％(w/w)。在一些实施方案中，第三阈值量是 95％(w/w)。 在一些实施方案中，所提供的组合物进一步包含一种或多种用于编码蛋白质在体 内的mRNA递送和表达的mRNA。 在一些实施方案中，本发明提供在体内高效递送和表达mRNA和编码蛋白质的方 法。在一些实施方案中，本发明提供在体内递送mRNA的方法，包括对需要递送的受试者施用 所提供的包含mRNA的组合物。在一些实施方案中，由于所提供的组合物毒性低，则其允许有 更多递送的mRNA、更高的蛋白质表达水平和/或更低的施用频率，从而提供更有效力、更安 全且更具专利友好性(patent-friendly)的mRNA疗法。 附图说明 图1描述在用包括式I的化合物的脂质纳米颗粒治疗后在野生型小鼠肝脏中的体 内人ASS1蛋白质产生的结果。 定义 为了能更容易地理解本发明，下面首先定义某些术语。以下术语及其它术语的附 加定义是在整个说明书中阐述的。本文引用以描述发明背景并提供有关其实施的附加细节 的出版物及其它参考资料据此以引用的方式并入。 氨基酸：如本文所用，术语“氨基酸”在其最广泛的意义上是指可被并入到多肽链 当中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中，氨基酸具有一般结构HEN–C(H)(R)– COHO。在一些实施方案中，氨基酸是天然存在的氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是合成 氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸是d-氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸是l-氨基酸。 “标准氨基酸”是指常见于天然存在的肽中的二十种标准l-氨基酸中的任一者。“非标准氨 基酸”是指除标准氨基酸以外的任何氨基酸，不论其是合成制备的还是得自天然来源。如本 文所用，“合成氨基酸”涵盖化学修饰的氨基酸，包括但不限于盐、氨基酸衍生物(如酰胺) 和/或取代物。可通过甲基化、酰胺化、乙酰化、保护基团和/或用能改变肽的循环半衰期而 12 CN 111588695 A 说　明　书 10/65 页 不会不利地影响其活性的其它化学基团取代来修饰氨基酸，包括肽中的羧基和/或氨基末 端氨基酸。氨基酸可参与二硫键。氨基酸可包含一个或翻译后修饰，诸如与一个或多个化学 实体(例如，甲基基团、乙酸根基团、乙酰基基团、磷酸根基团、甲酰基部分、类异戊二烯基 团、硫酸根基团、聚乙二醇部分、脂质部分、碳水化合物部分、生物素部分等)缔合。术语“氨 基酸”可与“氨基酸残基”互换使用，并且可以指肽的游离氨基酸和/或氨基酸残基。由该术 语的使用背景可明显地知道其是指肽的游离氨基酸还是残基。 动物：如本文所用，术语“动物”是指动物界的任何成员。在一些实施方案中，“动 物”是指处于发育的任何阶段的人。在一些实施方案中，“动物”是指处于发育的任何阶段的 非人动物。在某些实施方案中，非人动物是哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、 狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物和/或猪)。在一些实施方案中，动物包括但不限于哺乳动物、 鸟、爬行动物、两栖动物、鱼、昆虫和/或蠕虫。在一些实施方案中，动物可以是转基因动物、 遗传工程改造的动物和/或克隆体。 大约或约：如本文所用，应用于所关注的一个或多个值的术语“大约”或“约”是指 与所陈述的参考值类似的值。在某些实施方案中，术语“大约”或“约”是指除另有说明或从 上下文中明显不然外在任一方向上与所陈述的参考值相差(大于或小于)25％、20％、19％、 18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、 1％或更小以内范围的值(除非这样的数会超过可能值的100％)。 化学实体：术语“化学实体”包括化合物、其盐或溶剂合物，或化合物、其盐或溶剂 合物的任意组合。 递送：如本文所用，术语“递送”涵盖局部和全身递送两者。例如，mRNA的递送涵盖 其中mRNA被递送到靶组织并且所编码的蛋白被表达和保留在靶组织内的情况(也被称为 “局部分配”或“局部递送”)以及其中mRNA被递送到靶组织并且所编码的蛋白被表达和分泌 到患者的循环系统(例如，血清)里且全身分配并被其它组织吸收的情况(也被称为“全身分 配”或“全身递送”)。 表达：如本文所用，核酸序列的“表达”是指mRNA翻译成多肽、多个多肽(例如，抗体 的重链或轻链)组装成完整蛋白(例如，抗体)和/或多肽或完全组装蛋白(例如，抗体)的翻 译后修饰。在本申请中，术语“表达”和“产生”及语法上的等效表述可互换使用。 功能性：如本文所用，“功能性”生物分子是这样形式的生物分子，即其表现出其借 以被表征的性质和/或活性。 半衰期：如本文所用，术语“半衰期”是按在时间段开始时测量诸如核酸或蛋白质 浓度或活性的量降到其值的一半所需的时间。 提高、增加或减少：如本文所用，术语“提高”、“增加”或“减少”或语法上的等效表 述表示相对于基线测量的值，所述基线测量如在开始本文所述的治疗之前在同一个体中进 行的测量，或者是在不存在本文所述的治疗的情况下在对照受试者(或多个对照受试者)中 进行的测量。“对照受试者”是罹患与所治疗的受试者相同形式的疾病的受试者，其具有与 所治疗的受试者大致相同的年龄。 体外：如本文所用，术语“体外”是指在人为环境中发生的事件，例如，在试管或反 应容器中、在细胞培养物中，等等，而不是在多细胞生物体内。 体内：如本文所用，术语“体内”是指在诸如人及非人动物的多细胞生物体内发生 13 CN 111588695 A 说　明　书 11/65 页 的事件。在基于细胞的系统的上下文中，该术语可用于指活细胞内发生的事件(与例如体外 系统相反)。 分离的：如本文所用，术语“分离的”是指这样的物质和/或实体，其已经(1)与在最 初产生时(在自然界和/或在实验环境中)与其相关联的至少一些组分分开，和/或(2)通过 人手动产生、制备和/或制造。分离的物质和/或实体可与约10％、约20％、约30％、约40％、 约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、 约97％、约98％、约99％或超过约99％的最初与其相关联的其它组分分开。在一些实施方案 中，分离的药剂是约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约 96％、约97％、约98％、约99％或超过约99％纯的。如本文所用，如果物质基本上不含其它组 分，则该物质是“纯的”。如本文所用，计算分离的物质和/或实体的百分比纯度不应包括赋 形剂(例如，缓冲液、溶剂、水等)。 局部分配或递送：如本文所用，术语“局部分配”、“局部递送”或语法上的等效表述 是指组织特异性递送或分配。通常，局部分配或递送需要由mRNA编码的蛋白质(例如，酶)在 细胞内或以避免进入患者的循环系统的有限分泌的方式被翻译和表达。 信使RNA(mRNA)：如本文所用，术语“信使RNA(mRNA)”是指编码至少一种多肽的多 核苷酸。如本文所用的mRNA涵盖修饰的和未修饰的RNA两者。mRNA可含有一个或多个编码及 非编码区。mRNA可由天然来源纯化，使用重组表达系统产生，并且任选纯化、以化学方式合 成，等等。在适当情况下，例如在化学合成的分子的情况下，mRNA可包含核苷类似物，如具有 化学修饰的碱基或糖、主链修饰等的类似物。除另指出外，以5'至3'方向给出mRNA序列。在 一些实施方案中，mRNA是或包含天然核苷(例如，腺苷、鸟苷、胞苷、尿苷)；核苷类似物(例 如，2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并-嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基-胞 苷、C-5丙炔基-尿苷、2-氨基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5丙炔基-尿苷、C5丙 炔基-胞苷、C5-甲基胞苷、2-氨基腺苷、7-脱氮腺苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、 O(6)-甲基鸟嘌呤和2-硫代胞苷)；化学修饰的碱基；生物修饰的碱基(例如，甲基化碱基)； 插入碱基；修饰的糖(例如，2'-氟核糖、核糖、2'-脱氧核糖、阿拉伯糖和己糖)；和/或修饰的 磷酸基团(例如，硫代磷酸酯和5'-N-亚磷酰胺键)。 在一些实施方案中，mRNA包含一个或多个非标准核苷酸残基。非标准核苷酸残基 可包括例如5-甲基-胞苷(“5mC”)、假尿苷和/或2-硫代-尿苷(“2sU”)。参见例如第8,278, 036号美国专利或WO2011012316关于这类残基及其并入mRNA的讨论。mRNA可以是这样的 RNA，其被定义为其中25％的U残基是2-硫代-尿苷且25％的C残基是5-甲基胞苷的RNA。美国 专利公开US20120195936和国际公开WO2011012316中公开了使用RNA的教导，这两篇文献特 此以引用的方式全文并入。非标准核苷酸残基的存在可使mRNA比具有相同序列但仅含有标 准残基的对照mRNA更稳定和/或免疫原性更低。在进一步的实施方案中，mRNA可包含选自异 胞嘧啶、假异胞嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、6-氨基嘌呤、2-氨基嘌呤、肌苷、二氨基 嘌呤和2-氯-6-氨基嘌呤胞嘧啶的一种或多种非标准核苷酸残基以及这些修饰和其它核碱 基修饰的组合。某些实施方案可进一步包括对呋喃糖环或核碱基的另外的修饰。另外的修 饰可包括例如糖修饰或取代(例如，2'-O-烷基修饰、锁定核酸(LNA)中的一种或多种)。在一 些实施方案中，RNA可与另外的多核苷酸和/或肽多核苷酸(PNA)复合或杂交。在其中糖修饰 是2'-O-烷基修饰的实施方案中，这种修饰可包括但不限于2'-脱氧-2'-氟修饰、2'-O-甲基 14 CN 111588695 A 说　明　书 12/65 页 修饰、2'-O-甲氧基乙基修饰和2'-脱氧修饰。在某些实施方案中，这些修饰中的任一者可以 核苷酸的0-100％存在—例如超过个别或组合的构成核苷酸的0％、1％、10％、25％、50％、 75％、85％、90％、95％或100％。 核酸：如本文所用，术语“核酸”在其最广泛的意义上是指是或能并入多核苷酸链 的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中，核酸为是或能经由磷酸二酯键并入多核苷酸 链的化合物和/或物质。在一些实施方案中，“核酸”是指个别的核酸残基(例如，核苷酸和/ 或核苷)。在一些实施方案中，“核酸”是指包含个别核酸残基的多核苷酸链。在一些实施方 案中，核酸”涵盖RNA以及单链和/或双链DNA和/或cDNA。 患者：如本文所用，术语“患者”或“受试者”是指例如为了实验、诊断、预防、美容 和/或治疗目的可对其施用所提供的组合物的任何生物体。典型的患者包括动物(例如，哺 乳动物，如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和/或人)。在一些实施方案中，患者是人。人包括 出生前和出生后的形式。 药学上可接受的：如本文所用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范 围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题 或并发症、与合理的有益效果/风险比相称的物质。 聚合物：“聚合物”是指包含至少3个(例如，至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、 100个等)重复的共价结合的结构单元的化合物。 盐：如本文所用，术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内 适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏性反应等且与合理 的有益效果/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中熟知的。例如，S.M.Berge 等人在J.Pharmaceutical  Sciences(1977)66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发 明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸及碱的那些盐。药学上可 接受的无毒酸加成盐的实例有氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有 机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或雷诺酸)形成或者通过采用本领域中 所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗 坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺 酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐。二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸 盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺 酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺 酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸 盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石 酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱 土金属、铵和N (C1-4烷基)4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。进一步 的药学上可接受的盐包括(在适当时)使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝 酸根、磺酸根和芳基磺酸根的抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。进一步的药学上可 接受的盐包括由胺的季铵化形成的盐，使用的是适当的亲电子试剂，例如烷基卤化物，以形 成季铵化的烷基化氨基盐。 全身分配或递送：如本文所用，术语“全身分配”、“全身递送”或语法上的等效表述 是指影响整个身体或整个生物体的递送或分配机制或方法。通常，全身分配或递送是经由 15 CN 111588695 A 说　明　书 13/65 页 身体的循环系统(例如，血流)完成的。与“局部分配或递送”的定义相比。 受试者：如本文所用，术语“受试者”是指人或任何非人动物(例如，小鼠、大鼠、兔、 犬、猫、牛、猪、绵羊、马或灵长类动物)。人包括出生前和出生后的形式。在许多实施方案中， 受试者是人。受试者可以是患者，其是指引见给医疗服务提供者以诊断或治疗疾病的人。术 语“受试者”在本文中可与“个体”或“患者”互换使用。受试者可罹患或易患疾病或病症，但 可能或可能不显示疾病或病症的症状 基本上：如本文所用，术语“基本上”是指表现出所关注的特征或性质的全部或接 近全部范围或程度的定性条件。生物学领域的普通技术人员将会理解，生物及化学现象很 少(如果有的话)达到完成和/或进行到完全或者实现或避免绝对的结果。因此术语“基本 上”在本文中用于捕捉在许多生物学及化学现象中固有的可能缺少的完全性。 靶组织：如本文所用，术语“靶组织”是指受待治疗的疾病影响的任何组织。在一些 实施方案中，靶组织包括显示出与疾病相关的病理、症状或特征的那些组织。 治疗有效量：如本文所用，术语治疗剂的“治疗有效量”意指当对罹患或易患疾病、 病症和/或病状的subject施用时足以治疗、诊断、预防和/或延迟疾病、病症和/或病状的症 状的发作的量。本领域的普通技术人员将会意识到通常经由包含至少一个单位剂量的给药 方案施用治疗有效量。 治疗：如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)” 是指用于部分或完全缓解、改善、减轻、抑制、预防、延迟特定疾病、病症和/或病状的一种或 多种症状或特征的发作、降低其严重程度和/或减少其发生率的任何方法。可以对未显示出 疾病的征兆和/或仅显示出疾病的早期征兆的受试者施用治疗，目的是为了降低与疾病相 关联的病理进展的风险。