技术摘要：
本发明提供一种小分子GLP‑1R激动剂，其为通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物。所述化合物是一种小分子GLP‑1R激动剂，能促进胰岛素分泌，因此可以降低高血糖，另外由于其促进胰岛素分泌具有葡萄糖浓度依赖特性，因此  全部
背景技术：
GLP-1(7-36)酰胺作为GLP-1的主要活性形式，GLP-1(7-36)酰胺进入血液循环后， 血液和细胞膜上的二肽基肽酶IV(DPP-IV)迅速将其裂解为无活性的GLP-1(9-36)，其半衰 期仅1-2min，因此不适用于T2DM的长期治疗。进一步的，科学研究已经对GLP-1的结构进行 相应的改造和修饰，以增加其半衰期进而延长体内生物学效应。然而，目前临床上投入使用 的长效GLP-1类似物如利拉鲁肽、艾塞那肽等均为多肽，频繁多次注射给药导致患者的依从 性较差，因此小分子GLP-1R激动剂的开发将从提高患者的依从性、用药方便性以及降低药 物副作用的目的出发，具有广阔的临床市场前景。 糖尿病是由于人体胰岛素分泌(相对或绝对)不足或者胰岛素作用障碍导致的以 高血糖为特征的慢性疾病。根据国际糖尿病-联盟(International  Diabetes  Federation， IDF)最新颁布的第九版世界糖尿病地图显示，2019年全球约有4.63亿成人(20-79岁)患糖 尿病，预计到2030年糖尿病患病人数将达到5.78亿。若按照此趋势持续下去，2045年全球将 有7亿糖尿病患者。因此，糖尿病已成为21世纪全球范围内面临的最为严峻的社会健康问题 之一。 2型糖尿病(T2DM)是最常见的糖尿病类型，约占全球糖尿病患者总数的90％。迄今 为止，临床上用于治疗T2DM的传统药物，如胰岛素、磺酰脲类药物，虽然能够有效降低高血 糖，但将血糖控制在正常范围后，仍能继续发挥降糖作用，这会导致T2DM患者出现低血糖的 风险。因此，迫切需要开发一种新的治疗药物，所述药物不仅能有效降低糖尿病患者的高血 糖，同时还能降低出现低血糖的风险。 胰高血糖素样肽-1(glucagon-like  peptide-1，GLP-1)是激素原转化酶PC1/3对 胰高血糖素原基因表达产物翻译后切割而成，通过胃肠内分泌L细胞分泌，在葡萄糖和其他 营养物质的摄取后发挥降糖作用。研究报道GLP-1通过GLP-1受体(GLP-1R)以葡萄糖浓度依 赖性的刺激胰岛素分泌，这是GLP-1相对于其他降糖药物的最大优点。除此之外，GLP-1还可 增加体内胰岛素合成，促进β细胞增值分化，抑制β细胞凋亡，这些特性可能有助于逆转甚至 预防糖尿病。
技术实现要素：
本发明的一个目的是提供一种通式为Ⅰ的化合物，所述化合物为一种小分子GLP- 1R激动剂；本发明的另一个目的是提供一种通式为Ⅰ的化合物在制备治疗糖尿病药物中的 用途。 第一方面，本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构 体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物， 4 CN 111548311 A 说　明　书 2/15 页 其中，A和B独立的选自C、N或O，B与相邻碳原子之间的 表示单键或双键。 R1、R2独立的选自：-H、-OH、-CF3、卤素、C1-10直链烷基、C3-10支链烷基、C3-8环烷基，或 R1、R2与R1和R2之间的碳原子形成C3-8环烷基、芳香五元环基团或芳香六元环基团。 R3选自-H、C1-5直链烷基、C3-8环烷基。 R4、R5独立的选自-H、-OH、卤素、-CN、C1-5直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷 基)、-OC0-10烷基、C3-6环烷基。 优选的，所述A为N，B为C、N或O，且当B为O时，B与相邻的碳原子之间是碳氧单键；所 述R1、R2独立的选自：-OH、-CH3、-Cl、-C2H5，或R1、R2与R1和R2之间的碳原子形成芳香六元环基 团；R3选自-CH3、-C2H5；R4、R5独立的选自-H、-OH、卤素、-CH3。 优选地，所述式(Ⅰ)化合物具有如下立体构型： 第二方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含通式Ⅰ的化合物或其 药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，还包括药剂学上可接受 的辅料，所述辅料选自：载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。 优选的，所述药物组合物包含治疗有效量的通式Ⅰ的化合物。 所述药物组合物适于胃肠给药或非胃肠给药，但本发明提供的GLP-1R激动剂为小 分子化合物，可以通过口服给药的方式，体现出相对于大分子多肽类的药物仅通过静脉内 和皮下注射给药体现出优势。 所述药物组合物可以制备成以下形式的药物制剂：针剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、粉 剂、颗粒剂、片剂、胶囊、锭剂、霜剂、膏剂、凝胶剂、乳剂等。 第三方面，本发明提供一种通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、 5 CN 111548311 A 说　明　书 3/15 页 酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备小分子GLP-1R激动剂用途。 本发明提供的小分子GLP-1R激动剂能促进胰岛素分泌，降低高血糖，同时由于促 进胰岛素分泌具有葡萄糖浓度依赖特性，还能减少低血糖现象的发生。 第四方面，本发明提供一种通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、 酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的用途。 优选的，所述糖尿病为二型糖尿病。 目前临床上已投入使用的GLP-1R激动剂大多数是多肽类药物，如利拉鲁肽、艾塞 那肽等。由于多肽类大分子药物只能通过注射途径给药，但是频繁多次注射给药导致患者 用药依从性较差，而且由于肽类药物在体内外均表现出不稳定性，以注射给药的形式制约 着其临床应用。本发明提供的GLP-1R激动剂属于小分子药物，可通过胃肠给药，能显著提高 患者用药依从性、用药方便性。 第五方面，本发明提供一种通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、 酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备Kv通道抑制剂中的用途。 第六方面，本发明提供一种通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、 酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备治疗与Kv通道相关疾病的药物中的用途。 除了本发明前述的糖尿病，与Kv通道相关的疾病还包括：癫痫、脑缺血性疾病、神 经退行性疾病。 本发明中所述的术语C0-10烷基，C0烷基是指H，因此，C0-10烷基包括H、碳原子为1-10 的直链烷基或支链烷基，具体碳原子数可以为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10。 可以举出的支链烷基的例子包括但不限于异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基。 本发明中所述的术语C3-8环烷基，包括C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C7 环烷基、C8环烷基。 本发明所述的术语卤素，包括氟、氯、溴、碘。 附图说明 图1  S6对不同葡萄糖条件下大鼠胰岛胰岛素分泌的影响。 图2  A表示在β细胞中存在8.3mM葡萄糖的情况下，S6对[Ca2 ]i的影响；B表示响应 于S6的F-F0的平均值。 图3  A表示在有或没有S6的情况下记录电流曲线；B表示存在或不存在S6时，电压 门控的Ca2 通道的电流-电压关系曲线；C表示在0mV处记录的平均电流密度。 图4  A表示使用或不使用S6记录的细胞电流；B表示Kv通道的电流-电压曲线；C表 示以80mV记录的Kv通道的平均电流密度：D和E表示不存在S6或存在S6时的代表性动作电位 波形；F表示平均动作电位时程(APD)。 图5  A表示在8.3mM葡萄糖的情况下，20mM氯化四乙铵(TEA)对S6诱导的[Ca2 ]i影 响；B表示在存在或不存在8.3mM的TEA时，响应S6的F-F0平均值；C表示在不存在或存在 8.3mM葡萄糖的TEA下，S6对胰岛素分泌的作用。 图6  A表示在8.3mM葡萄糖存在下，L型Ca2 通道拮抗剂Azelnidipine对S6诱导的 [Ca2 ]i的影响；B表示在存在或不存在Azelnidipine时，响应S6的F-F0平均值；C表示在没有 细胞外钙的情况下，S6诱导[Ca2 ]i的变化；D表示在不存在细胞外钙的情况下，响应S6的F- 6 CN 111548311 A 说　明　书 4/15 页 F0平均值。 图7  A表示无细胞蛋白表达SDS-PAGE结果；B表示Western  blot  TOB透析式无细胞 蛋白表达GLP-1R蛋白的验证结果。 图8  A表示使用CETSA检测在DMSO和S6(10μM)处理细胞裂解物后，GLP-1R的表达随 温度升高的变化，定量数据如B中显示。 图9在存在或不存在Exendin(9-39)的情况下，S6对胰岛素分泌的影响。 图10  A表示Exendin(9-39)对S6诱导[Ca2 ]i的影响，在8.3mM葡萄糖存在下，不同 处理后[Ca2 ]i的变化以F340/F380的比例绘制，B表示在存在或不存在exendin(9-39)时对 响应S6的F-F0平均值。 图11  A表示S6在有或无Exendin(9-39)的情况下记录的电流曲线；B表示Kv通道的 电流-电压曲线；C表示80mV下Kv通道的平均电流密度。