技术摘要：
本发明提供了激活Kv7钾通道的新颖的化合物。本发明的单独方面涉及包含所述化合物的药物组合物以及这些化合物治疗对Kv7钾通道激活响应的障碍的用途。
背景技术：
电压依赖性钾(Kv)通道响应膜电位的变化引导钾离子(K )跨过细胞膜，并且可以 因此通过调节(增加或减少)细胞的电活性来调节细胞的兴奋性。功能Kv通道作为由四个α 亚单位和四个β亚单位结合所形成的多聚体结构而存在。α亚单位包括六个跨膜结构域、一 个成孔环和一个电压传感器，并围绕中心孔对称排列。β或辅助亚单位与α亚单位相互作用 并且可以修饰通道复合体的特性，以包括但不限于通道的电生理学或生物物理学特性、表 达水平或表达模式的改变。 已经鉴定了九种Kv通道α亚单位家族并称作Kv1-Kv9。因此，Kv通道功能存在巨大 的多样性，该巨大的多样性的产生是由于亚家族的多重性，亚家族中同价同作用 (homomeric)和异价同作用(heteromeric)亚单位的形成以及与β亚单位相关的附加效应 (Christie,25Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology[临床和实验 药理学与生理学],1995,22,944-951)。 Kv7通道家族由至少五个成员组成，这些成员包括一种或多种以下的哺乳动物通 道：Kv7.1、Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4、Kv7.5以及其任何哺乳动物或非哺乳动物等价物或变体(包 括剪接变体)。可替代地，该家族的这些成员分别由基因名称KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4和 KCNQ5来命名(Dalby-Brown等人，Current Topics in Medicinal Chemistry[医药化学当 前论题],2006,6,9991023)。 如以上提及的，神经元的Kv7钾通道在控制神经元兴奋方面发挥作用。Kv7通道(特 别是Kv7.2/Kv7.3异二聚体)是M电流的基础(Wang等人，Science.[科学]1998年12月4日； 282(5395):1890-3)。M电流具有特征性的时间和电压依赖性，导致响应于多个兴奋性刺激 的膜电位的稳定化。 以此方式，M电流参与控制神经元兴奋性(Delmas和Brown,Nature[自然],2005,6, 850-862)。M电流是在许多神经元细胞类型中发现的非失活性钾电流。在每种细胞类型中， 通过作为在动作电位起始范围内唯一的持续电流，M电流在控制膜兴奋性方面占据优势 (Marrion,Annual Review Physiology[生理学年评]1997,59,483-504)。 瑞替加滨(N-(2-氨基-4-(4-氟苄基氨基)-苯基)氨基甲酸乙基酯)是结合至Kv7钾 通道的化合物(Wuttke等人，Molecular Pharmacology[分子药理学]，2005 ,67 ,1009- 1017)。瑞替加滨激活神经元细胞中的K 电流，并且这种诱发电流的药理学显示与M-通道的 已公开的药理学相一致，该M-通道的已公开的药理学与Kv7.2/3K 通道异源多聚体相关，这 表明Kv7 .2/3通道的激活是该药剂的至少一些抗惊厥活性的原因(Wickenden等人， Molecular Pharmacology[分子药理学]2000,58,591-600)。瑞替加滨可有效降低癫痫患者 发作的发病率(Bialer等人，Epilepsy Research[癫痫研究]2002,51,31-71)。瑞替加滨具 5 CN 111727182 A 说 明 书 2/60 页 有广谱和有效的抗惊厥特性。在一系列抗惊厥测试中，瑞替加滨在大鼠和小鼠中经口和腹 膜内施用后是有活性的(Rostock等人，Epilepsy Research[癫痫研究]1996,23,211-223)。 此家族的五个成员在它们的表达模式方面存在不同。Kv7.1的表达限于心脏、外周 上皮和平滑肌，然而Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5的表达似乎在包括海马体、皮质、腹侧被盖 区、和背根神经节神经元的神经系统中占优势(针对评论，参见Greene和Hoshi ,Cellular and Molecular Life Sciences[细胞和分子生命科学],2017,74(3) ,495-508)。 KCNQ2和KCNQ3基因似乎在被称为良性家族性新生儿惊厥的癫痫遗传形式中发生 突变(Rogawski,Trends in Neurosciences[神经科学趋势]2000,23,393-398)。由KCNQ2和 KCNQ3基因编码的蛋白质定位于人皮层和海马的锥体神经元，与发作产生和增殖相关的脑 区域(Cooper等人，Proceedings National Academy of Science USA[美国国家科学院院 刊]2000,97,4914-4919)。 此外，除了Kv7.2的mRNA之外，Kv7.3和5的mRNA在星形胶质细胞和神经胶质细胞中 表达。因此Kv7.2、Kv7.3和Kv7.5通道可以帮助调节CNS中的突触活动，并有助于KCNQ通道开 放剂的神经保护作用(Noda等人，Society for Neuroscience Abstracts[神经科学学会摘 要]2003,53.9)，该KCNQ通道开放剂将与神经退行性障碍(例如但不限于阿尔茨海默病、帕 金森病和亨廷顿舞蹈症)的治疗有关。 在与焦虑和情感行为(例如抑郁和双相型障碍)相关的大脑区域Kv7.2和Kv7.3亚 基的mRNA(例如，海马体、腹侧被盖区和杏仁核)中发现(Saganich等人，Journal of Neuroscience[神经科学杂志]2001 ,21 ,4609-4624；Friedman等人，Nat Commun.[自然通 讯]2016；7:11671.)，并且据报道瑞替加滨在焦虑样行为的动物模型中有活性(Korsgaard 等人，J Pharmacol Exp Ther .[药理学和实验治疗学杂志]2005年7月；314(1):282- 92.Epub 2005年4月6日)。因此，Kv7通道与治疗情感相关的障碍有关，这些情感相关的障碍 例如但不限于双相型抑郁、重型抑郁、焦虑、自杀、恐慌症、社交恐惧症。 还已经报道了Kv7 .2/3通道在神经性疼痛模型中是上调的(Wickenden等人， Society for Neuroscience Abstracts[神经科学学会摘要]2002,454.7)，并且已经假定 钾通道调节剂在神经性疼痛和癫痫二者中是有活性的(Schroder等人，Neuropharmacology [神经药理学]2001,40,888-898)。除了在神经性疼痛中的作用之外，在三叉神经和背根神 经节以及在三叉神经尾核中的Kv7.2-5的mRNA表达意味着这些通道的开放剂也可以影响偏 头痛的感觉加工(Goldstein等人，Society for Neuroscience Abstracts[神经科学学会 摘要]2003,53.8)。综合起来，这个证据表明用于治疗慢性疼痛和神经病相关障碍的KCNQ通 道开放剂的相关性。 WO 07/90409涉及Kv7通道开放剂用于治疗精神分裂症的用途。Kv7通道开放剂调 节多巴胺系统的功能(Friedman等人，Nat Commun .[自然通讯]2016；Scotty等人，J Pharmacol Exp Ther .[药理学和实验治疗学杂志]2009年3月；328(3):951-62 .doi: 10.1124/jpet.108.146944.Epub 2008年12月19日；Koyama等人，J Neurophysiol.[神经生 理学杂志]2006年8月；96(2):535-43.Epub 2006年1月4日；Li等人，Br J Pharmacol.[英国 药理杂志]2017年12月；174(23):4277-4294.doi:10.1111/bph.14026.Epub 2017年10月19 日；Hansen等人，J Pharmacol Exp Ther.[药理学和实验治疗学杂志]2006年9月；318(3): 1006-19.Epub 2006年6月14日)，该开放剂将与精神障碍的治疗有关，这些精神障碍例如但 6 CN 111727182 A 说 明 书 3/60 页 不限于精神病、躁狂症、应激相关的障碍、急性应激反应、注意力缺陷/多动障碍、创伤后应 激障碍、强迫性障碍、冲动性障碍、人格障碍、分裂病型障碍、攻击行为、孤独症谱系障碍。 WO01/96540披露了通过表达KCNQ2和KCNQ3基因形成的M电流调节剂用于失眠的用途，而WO 01/092526披露了可以将Kv7.5的调节剂用于治疗睡眠障碍。WO 09/015667披露了Kv7开放 剂在治疗性功能障碍方面的用途。 虽然患有上述提及的障碍的患者可能有可用的治疗选择，但这些选择中的许多选 择缺乏所希望的功效并且伴随有不希望的副作用。因此，对于用于治疗所述疾病的新颖的 疗法的需求仍未得到满足。 为了鉴定新的疗法，诸位发明人已经鉴定了一系列由式I表示的新颖化合物，这些 化合物作为Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5通道开放剂。因此，本发明提供了作为用于治疗由 KCNQ钾通道调节的障碍的药物的新颖的化合物。
技术实现要素：
本发明涉及具有式I的化合物 其中 R1选自下组，该组由以下组成：C1-C6烷基、CF3、CH2CF3、CF2CHF2、C3-C8环烷基，其中 所述C3-C8环烷基可以被1个或2个F、CHF2或CF3取代，并且R2是H、C1-C6烷基或CF3； 或者 R1和R2组合以形成任选地被F、CHF2或CF3取代的C3-C5环烷基； R3是任选地被F取代的C1-C3烷基或CH2O-C1-3烷基； R4选自下组，该组由以下组成：OCF3、OCH2CF3或OCHF2； 本发明还涉及包含根据本发明所述的化合物的药物组合物以及药学上可接受的 载体或赋形剂。 此外，本发明涉及对如在权利要求和实施例中所描述的治疗患者的方法，并且包 括治疗患有癫痫、双相型障碍、偏头痛和精神分裂症的患者，该方法包括向受试者施用治疗 有效量的根据本发明所述的化合物。
本发明提供了激活Kv7钾通道的新颖的化合物。本发明的单独方面涉及包含所述化合物的药物组合物以及这些化合物治疗对Kv7钾通道激活响应的障碍的用途。
背景技术：
电压依赖性钾(Kv)通道响应膜电位的变化引导钾离子(K )跨过细胞膜，并且可以 因此通过调节(增加或减少)细胞的电活性来调节细胞的兴奋性。功能Kv通道作为由四个α 亚单位和四个β亚单位结合所形成的多聚体结构而存在。α亚单位包括六个跨膜结构域、一 个成孔环和一个电压传感器，并围绕中心孔对称排列。β或辅助亚单位与α亚单位相互作用 并且可以修饰通道复合体的特性，以包括但不限于通道的电生理学或生物物理学特性、表 达水平或表达模式的改变。 已经鉴定了九种Kv通道α亚单位家族并称作Kv1-Kv9。因此，Kv通道功能存在巨大 的多样性，该巨大的多样性的产生是由于亚家族的多重性，亚家族中同价同作用 (homomeric)和异价同作用(heteromeric)亚单位的形成以及与β亚单位相关的附加效应 (Christie,25Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology[临床和实验 药理学与生理学],1995,22,944-951)。 Kv7通道家族由至少五个成员组成，这些成员包括一种或多种以下的哺乳动物通 道：Kv7.1、Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4、Kv7.5以及其任何哺乳动物或非哺乳动物等价物或变体(包 括剪接变体)。可替代地，该家族的这些成员分别由基因名称KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4和 KCNQ5来命名(Dalby-Brown等人，Current Topics in Medicinal Chemistry[医药化学当 前论题],2006,6,9991023)。 如以上提及的，神经元的Kv7钾通道在控制神经元兴奋方面发挥作用。Kv7通道(特 别是Kv7.2/Kv7.3异二聚体)是M电流的基础(Wang等人，Science.[科学]1998年12月4日； 282(5395):1890-3)。M电流具有特征性的时间和电压依赖性，导致响应于多个兴奋性刺激 的膜电位的稳定化。 以此方式，M电流参与控制神经元兴奋性(Delmas和Brown,Nature[自然],2005,6, 850-862)。M电流是在许多神经元细胞类型中发现的非失活性钾电流。在每种细胞类型中， 通过作为在动作电位起始范围内唯一的持续电流，M电流在控制膜兴奋性方面占据优势 (Marrion,Annual Review Physiology[生理学年评]1997,59,483-504)。 瑞替加滨(N-(2-氨基-4-(4-氟苄基氨基)-苯基)氨基甲酸乙基酯)是结合至Kv7钾 通道的化合物(Wuttke等人，Molecular Pharmacology[分子药理学]，2005 ,67 ,1009- 1017)。瑞替加滨激活神经元细胞中的K 电流，并且这种诱发电流的药理学显示与M-通道的 已公开的药理学相一致，该M-通道的已公开的药理学与Kv7.2/3K 通道异源多聚体相关，这 表明Kv7 .2/3通道的激活是该药剂的至少一些抗惊厥活性的原因(Wickenden等人， Molecular Pharmacology[分子药理学]2000,58,591-600)。瑞替加滨可有效降低癫痫患者 发作的发病率(Bialer等人，Epilepsy Research[癫痫研究]2002,51,31-71)。瑞替加滨具 5 CN 111727182 A 说 明 书 2/60 页 有广谱和有效的抗惊厥特性。在一系列抗惊厥测试中，瑞替加滨在大鼠和小鼠中经口和腹 膜内施用后是有活性的(Rostock等人，Epilepsy Research[癫痫研究]1996,23,211-223)。 此家族的五个成员在它们的表达模式方面存在不同。Kv7.1的表达限于心脏、外周 上皮和平滑肌，然而Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5的表达似乎在包括海马体、皮质、腹侧被盖 区、和背根神经节神经元的神经系统中占优势(针对评论，参见Greene和Hoshi ,Cellular and Molecular Life Sciences[细胞和分子生命科学],2017,74(3) ,495-508)。 KCNQ2和KCNQ3基因似乎在被称为良性家族性新生儿惊厥的癫痫遗传形式中发生 突变(Rogawski,Trends in Neurosciences[神经科学趋势]2000,23,393-398)。由KCNQ2和 KCNQ3基因编码的蛋白质定位于人皮层和海马的锥体神经元，与发作产生和增殖相关的脑 区域(Cooper等人，Proceedings National Academy of Science USA[美国国家科学院院 刊]2000,97,4914-4919)。 此外，除了Kv7.2的mRNA之外，Kv7.3和5的mRNA在星形胶质细胞和神经胶质细胞中 表达。因此Kv7.2、Kv7.3和Kv7.5通道可以帮助调节CNS中的突触活动，并有助于KCNQ通道开 放剂的神经保护作用(Noda等人，Society for Neuroscience Abstracts[神经科学学会摘 要]2003,53.9)，该KCNQ通道开放剂将与神经退行性障碍(例如但不限于阿尔茨海默病、帕 金森病和亨廷顿舞蹈症)的治疗有关。 在与焦虑和情感行为(例如抑郁和双相型障碍)相关的大脑区域Kv7.2和Kv7.3亚 基的mRNA(例如，海马体、腹侧被盖区和杏仁核)中发现(Saganich等人，Journal of Neuroscience[神经科学杂志]2001 ,21 ,4609-4624；Friedman等人，Nat Commun.[自然通 讯]2016；7:11671.)，并且据报道瑞替加滨在焦虑样行为的动物模型中有活性(Korsgaard 等人，J Pharmacol Exp Ther .[药理学和实验治疗学杂志]2005年7月；314(1):282- 92.Epub 2005年4月6日)。因此，Kv7通道与治疗情感相关的障碍有关，这些情感相关的障碍 例如但不限于双相型抑郁、重型抑郁、焦虑、自杀、恐慌症、社交恐惧症。 还已经报道了Kv7 .2/3通道在神经性疼痛模型中是上调的(Wickenden等人， Society for Neuroscience Abstracts[神经科学学会摘要]2002,454.7)，并且已经假定 钾通道调节剂在神经性疼痛和癫痫二者中是有活性的(Schroder等人，Neuropharmacology [神经药理学]2001,40,888-898)。除了在神经性疼痛中的作用之外，在三叉神经和背根神 经节以及在三叉神经尾核中的Kv7.2-5的mRNA表达意味着这些通道的开放剂也可以影响偏 头痛的感觉加工(Goldstein等人，Society for Neuroscience Abstracts[神经科学学会 摘要]2003,53.8)。综合起来，这个证据表明用于治疗慢性疼痛和神经病相关障碍的KCNQ通 道开放剂的相关性。 WO 07/90409涉及Kv7通道开放剂用于治疗精神分裂症的用途。Kv7通道开放剂调 节多巴胺系统的功能(Friedman等人，Nat Commun .[自然通讯]2016；Scotty等人，J Pharmacol Exp Ther .[药理学和实验治疗学杂志]2009年3月；328(3):951-62 .doi: 10.1124/jpet.108.146944.Epub 2008年12月19日；Koyama等人，J Neurophysiol.[神经生 理学杂志]2006年8月；96(2):535-43.Epub 2006年1月4日；Li等人，Br J Pharmacol.[英国 药理杂志]2017年12月；174(23):4277-4294.doi:10.1111/bph.14026.Epub 2017年10月19 日；Hansen等人，J Pharmacol Exp Ther.[药理学和实验治疗学杂志]2006年9月；318(3): 1006-19.Epub 2006年6月14日)，该开放剂将与精神障碍的治疗有关，这些精神障碍例如但 6 CN 111727182 A 说 明 书 3/60 页 不限于精神病、躁狂症、应激相关的障碍、急性应激反应、注意力缺陷/多动障碍、创伤后应 激障碍、强迫性障碍、冲动性障碍、人格障碍、分裂病型障碍、攻击行为、孤独症谱系障碍。 WO01/96540披露了通过表达KCNQ2和KCNQ3基因形成的M电流调节剂用于失眠的用途，而WO 01/092526披露了可以将Kv7.5的调节剂用于治疗睡眠障碍。WO 09/015667披露了Kv7开放 剂在治疗性功能障碍方面的用途。 虽然患有上述提及的障碍的患者可能有可用的治疗选择，但这些选择中的许多选 择缺乏所希望的功效并且伴随有不希望的副作用。因此，对于用于治疗所述疾病的新颖的 疗法的需求仍未得到满足。 为了鉴定新的疗法，诸位发明人已经鉴定了一系列由式I表示的新颖化合物，这些 化合物作为Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5通道开放剂。因此，本发明提供了作为用于治疗由 KCNQ钾通道调节的障碍的药物的新颖的化合物。
技术实现要素：
本发明涉及具有式I的化合物 其中 R1选自下组，该组由以下组成：C1-C6烷基、CF3、CH2CF3、CF2CHF2、C3-C8环烷基，其中 所述C3-C8环烷基可以被1个或2个F、CHF2或CF3取代，并且R2是H、C1-C6烷基或CF3； 或者 R1和R2组合以形成任选地被F、CHF2或CF3取代的C3-C5环烷基； R3是任选地被F取代的C1-C3烷基或CH2O-C1-3烷基； R4选自下组，该组由以下组成：OCF3、OCH2CF3或OCHF2； 本发明还涉及包含根据本发明所述的化合物的药物组合物以及药学上可接受的 载体或赋形剂。 此外，本发明涉及对如在权利要求和实施例中所描述的治疗患者的方法，并且包 括治疗患有癫痫、双相型障碍、偏头痛和精神分裂症的患者，该方法包括向受试者施用治疗 有效量的根据本发明所述的化合物。
