技术摘要：
本发明关于一种[吡咯并呋喃]‑螺环茚酮类化合物及药物组合物和应用。该化合物的结构通式如下：R1为如下基团之一：甲苯基、第一饱和脂环烃基、第一链烃基、苯烷基、萘基、联苯基、吡啶基、二氮杂苯基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、卤代苯基、卤素  全部
背景技术：
腺苷酸环化酶是(Adenylyl  cyclase，AC)是G蛋白偶联受体(G  Protein-Coupled  Receptors,GPCRs)下游的关键信号分子；胰岛素、肾上腺素等蛋白质及儿茶酚胺类激素均 需通过腺苷酸环化酶系统的传递来发挥作用；腺苷酸环化酶是许多细胞跨膜信号转导最终 的效应酶。腺苷酸环化酶催化腺嘌呤核苷三磷酸(Adenosine  triphosphate，ATP)脱去焦磷 酸而合成得到环磷酸腺苷(Cyclic  Adenosine  monophosphate，cAMP)。环磷酸腺苷是细胞 内信号转导过程中一种重要的第二信使，能够激活蛋白激酶A(protein  kinase  A,PKA)调 节下游多种蛋白质(包括转录因子)的活性，影响细胞增殖、分化和凋亡等多种生物学进程， 从而调节细胞反应。目前发现在哺乳动物细胞中表达的腺苷酸环化酶共有9个跨膜亚型 (AC1-AC9)和一个可溶性亚型(AC10)，各亚型在不同组织及细胞中的分布、活性及表达水平 不尽一致，使得环磷酸腺苷信号途径具有不同的调节机制，并且参与不同的生理进程。 2型腺苷酸环化酶(AC2)广泛分布在大脑、肺、骨骼肌、心脏等组织中。相关研究报 道：2型腺苷酸环化酶可能与骨骼肌生理、肺部疾病、神经内分泌肿瘤和结肠直肠癌等有关。 相关研究显示：2型腺苷酸环化酶编码基因多态性与神经精神病与肺部疾病相关。现阶段， 由于2型腺苷酸环化酶缺乏在小鼠模型上基因敲除或过表达的药理研究，其更多的生理及 药理功能尚未被发现。2型腺苷酸环化酶属于G蛋白βγ亚基激活的腺苷酸环化酶类型，2型 腺苷酸环化酶的激活可通过内源性物质G-蛋白α亚基及蛋白激酶C(protein  kinase  C , PKC)刺激实现。 现有技术中，化合物佛司可林(Forskolin，FSK)及其衍生物(如下式)  是唯一的腺 苷酸环化酶小分子激动剂。其中，佛司可林及其衍生物的结构如下： 但是，佛司可林及其衍生物对除腺苷酸环化酶9(AC9)以外的8个腺苷酸环化酶 (AC1-AC8)跨膜亚型均具有激活作用；佛司可林及其衍生物对9种腺苷酸环化酶跨膜亚型不 具有亚型选择性，无法单独激活某一种特定类型的腺苷酸环化酶跨膜亚型，无法选择性的 6 CN 111606914 A 说　明　书 2/24 页 高效激活2型腺苷酸环化酶。另外，现有技术中，尚未有其他化合物可以选择性激活2型腺苷 酸环化酶的任何相关报道。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明提供一种[吡咯并呋喃]-螺环茚酮类化合物及药物组合物和应 用，主要目的在于设计并合成一种式(I)所示的化合物，该类化合物用于制备2型腺苷酸环 化酶(AC2)激动剂及用于制备与2型腺苷酸环化酶相关的疾病(神经精神疾病、肺部疾病、气 管疾病、支气管疾病)的治疗药物。 为达到上述目的，本发明主要提供如下技术方案： 一方面，本发明的实施例提供一种[吡咯并呋喃]-螺环茚酮类化合物，其特征在 于，其结构通式如式(I)所示： 其中，R1为如下基团之一：甲苯基、第一饱和脂环烃基、第一链烃基、苯烷基、萘基、 联苯基、吡啶基、二氮杂苯基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、卤代苯基、 卤素、氢、卤代烷基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基，硝基、羟基、羧基、磺酰基、酰胺基； 其中，R2为如下基团之一：第二饱和脂环烃基、第二链烃基、卤代苯基、二氮杂苯 基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、氢、卤代烷基，烷氧基，烷氧羰基； 其 中 ，R 3 为 如 下 基 团 之 一 ：氢 甲 基 甲 氧 基 卤 素 羟基 氨基 硝基 羧酸基 氰 基 磺酸基 本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。 优选的，所述甲苯基选用 优选的，所述第一饱和脂环烃基选用 优选的 ，所述第一链烃基选用如下基团之一 ： 优选的，所述苯烷基选用 7 CN 111606914 A 说　明　书 3/24 页 优选的，所述萘基选用 优选的，所述联苯基选用 优选的 ，所述 第二饱 和脂环烃基为如下基团 之一 ： 优选的，所述第二链烃基选用如下基团之一： 优选的 ，所述二氮杂苯基为如下基团之一 ： 优选的，所述卤代苯基优选为 优选的，所述吡啶基为如下基团之一： 优选的，所述呋喃基为 优选的，所述吡咯基为如下基团之一： 优选的，所述吡唑基为如下基团之一： 优选的，咪唑基为如下基团之一： 优选的，噻吩基为 8 CN 111606914 A 说　明　书 4/24 页 优选的，噻唑基为如下基团之一： 优选的，所述[吡咯并呋喃]-螺环茚酮类化合物为以下化合物中的任一种： 9 CN 111606914 A 说　明　书 5/24 页 另一方面，本发明的实施例提供一种[吡咯并呋喃]-螺环茚酮类化合物的制备方 法，其中，其化学反应方程式如下： 优选的，所述制备方法包括如下步骤：利用一锅法将醛 N-取代马来酰亚胺 重氮 分子筛MS及催化剂多聚醋酸铑加入到  1 ,1 ,2,2-四氯乙烷溶液中， 得到反应体系；所述反应体系充惰性气体保护，在设定的反应温度下反应设定时间，得到产 物混合物；对所述产物混合物进行过滤、干燥、浓缩、纯化处理，得到[吡咯并呋喃]-螺环茚 酮类化合物。 优选的，将所述醛 N-取代马来酰亚胺 重氮 的当量比为(2～ 4):(2～4):1，总当量数为5～9个当量；所述1,1,2,2-四氯乙烷溶液的用量为5～15mL；所述 分子筛的用量为400～800mg；所述催化剂多聚醋酸铑的用量为1-15mg。优选的，所述分子筛 选用 分子筛。优选的，所述反应温度为80～120℃、反应时间为2～3小时。优选的，对所述 产物混合物依次进行硅藻土过滤处理、无水硫酸钠干燥处理、减压浓缩处理、柱色谱纯化处 理，得到[吡咯并呋喃]-螺环茚酮类化合物。 再一方面，上述的[吡咯并呋喃]-螺环茚酮类化合物在制备2型腺苷酸环化酶激动 剂中的应用。 上述的[吡咯并呋喃]-螺环茚酮类化合物在制备与2型腺苷酸环化酶相关的疾病 的治疗药物中的应用；其中，与2型腺苷酸环化酶相关的疾病包括神经精神疾病、肺部疾病、 气管疾病、支气管疾病。 再一方面，本发明实施例还提供一种药物组合物，其中，所述药物组合物包括：权 利要求1-5任一项所述的[吡咯并呋喃]-螺环茚酮类化合物和至少一种药学上可接受的辅 料。 优选的，所述药物组合物用于制备2型腺苷酸环化酶激动剂。 优选的，所述药物组合物用于制备与2型腺苷酸环化酶相关的疾病的治疗药物；其 中，与2型腺苷酸环化酶相关的疾病包括神经精神疾病、肺部疾病、气管疾病、支气管疾病。 与现有技术相比，本发明的[吡咯并呋喃]-螺环茚酮类化合物及药物组合物和应 用至少具有下列有益效果： 本发明首次提出式(I)所示结构的[吡咯并呋喃]-螺环茚酮类化合物，该类化合物 的结构新颖、化学上易于合成、成本廉价和副作用小。同时，本发明设计的该类化合物不仅 是除了佛司可林(FSK)之外的2型腺苷酸环化酶高效激活剂，而且还可选择性激活2型腺苷 酸环化酶，对其他腺苷酸环化酶跨膜亚型无明显激活作用或不激活。因此，本发明的该类化 10 CN 111606914 A 说　明　书 6/24 页 合物具有作为或制备2型腺苷酸环化酶(AC2)激动剂、与2型腺苷酸环化酶相关的疾病(神经 精神疾病、肺部疾病、气管疾病、支气管疾病)的治疗药物的用途。 上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段， 并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。 附图说明 图1是本发明实施例的化合物1分别对人胚肾HEK293 hAC1、hAC2、  hAC4、hAC5、 hAC8细胞的激动作用初筛信号图； 图2是本发明实施例的化合物1对人胚肾HEK293 hAC2细胞的激动量效曲线图。