技术摘要：
本发明总体上涉及包含特定的基于取代吡啶的化合物的治疗性肠胃外制剂、它们的生产，以及所述制剂针对适应症在治疗颅内压升高方面的方法和用途，所述适应症例如但不限于创伤性脑损伤和中风。
背景技术：
当外力损伤大脑时发生外伤性脑损伤(TBI)，也称为颅内损伤。TBI可根据严重性、 机制(闭合性或穿通性脑损伤)或其它特征(例如，发生在特定位置或广泛区域)进行分类。 TBI可能导致身体、认知、社交、情感和行为症状，结局可能从完全恢复到永久性残疾或死 亡。 脑外伤是由于颅骨内突然加速或减速而发生，或者由运动与突然撞击的复杂组合 而造成。除了在损伤时造成的损害外，损伤后数分钟至数天的各种事件还可能导致继发性 损伤。这些过程包括脑血流量和颅骨内压力的改变。 TBI最常见的原因包括暴力、交通事故、建筑和运动。摩托车是主要原因，随着其它 原因的减少，在发展中国家的重要性也在增加。据估计，美国每年有介于160至380万之间的 外伤性脑损伤是体育和娱乐活动的结果。在2至4岁的儿童中，跌倒是TBI的最常见原因，而 在较大的儿童中，交通事故与跌倒在这一位置上不相上下。TBI是虐待儿童造成的第三大常 见伤害。虐待导致19％的小儿脑外伤病例，并且死亡率在这些病例中较高。 缺乏可以降低TBI或中风时颅内压升高(ICP)的有效药物，也没有任何药物可以预 防超磷酸化tau蛋白过度表达，这种过度表达已与诸如TBI以及阿尔茨海默病的适应症的不 良临床结局有关。因此，需要一种可以治愈或改善TBI或中风时ICP升高或预防超磷酸化tau 蛋白过度表达的药物。 缺乏有效药物的问题由于患有TBI的患者很可能昏迷或吞咽困难而变得更加复 杂。因此，药物的施用方式受到限制。 即使已鉴定出活性药物成分(API)，但在配制药物时仍需要克服许多障碍。在配制 适合于人施用的药物时，技术人员将意识到配制技术是不可预见的。需要仔细调查和调节 各种因素，以至少维持(如果不能增强)API的药代动力学特性，并且/或者赋予药物稳定性 以使其具有可接受的贮存期。从这个意义上讲，需要仔细研究和调查API的物理特性、递送 方式、组合物的流动性、赋形剂相容性、生产均匀性和释放曲线。 如果未适当配制，API可能无法有效地为患者提供生物利用度。例如，尽管钙盐可 以用作填充剂，但发现它们也干扰了四环素(API的一个实例)在胃肠道中的吸收。这一个实 例强调，在制剂中添加的组分正如人们可感觉到的那样，可能并不总是惰性的，并且可以与 API相互作用。 进一步地，将稀释剂添加到制剂中也可能改变制剂的理化性质，这可能使产品不 稳定并可能在生产中引起问题。对药品生产质量管理规范(GMP)标准的需要进一步加剧了 6 CN 111741755 A 说 明 书 2/37 页 这一点，因为在用作药物的药物制剂中，必须满足每种成分与现有标准和法规的一定程度 的符合性。 本发明寻求克服或改善本领域中关于特定化合物的制剂的至少一个缺点。
技术实现要素：
本发明提供了治疗性肠胃外药物制剂，其包含有效量的特定的基于取代吡啶的化 合物和其它赋形剂。当有需要的受试者无意识或不能吞咽时，该肠胃外制剂有利地允许向 所述受试者施用API，例如，通过提供物质P介导的过程(诸如超磷酸化tau蛋白过度表达或 颅内压(ICP)的升高)的立即缓解向有需要的受试者施用，并且相应地立即减轻诸如但不限 于PCS、CTE、TBI和中风的适应症的病况和/或症状。本文所述的制剂的特征至少在于，当其 为复溶形式时，具有良好的API溶解性。该制剂的特征还在于具有良好的稳定性。 在第一个方面中，本发明提供了可复溶的肠胃外药物组合物，其包含： (i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药： 其中R1是H或C1-4烷基；和 (ii)至少一种选自包含以下的组的增溶剂：甘油、丙三醇、二甲基乙酰胺、N-甲基- 2-吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、基于蓖麻油酸酯的增溶剂、环糊精、 Kolliphor HS 15(Solutol HS 15)、Kolliphor EL(Cremophor EL)、Kolliphor RH 60 (Cremophor RH 60)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、蓖麻油、棉籽油、甘油三酯、芝麻油、大豆油 或红花油，其中至少一种增溶剂在组合物中以基于组合物的总重量约10％至约99.8％wt/ wt的量存在。 在一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在组 合物中以基于组合物的总重量约0.2％至约1.8％wt/wt的量存在。 在另一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药与 增溶剂的wt/wt比为约1:40至约1:250。 在另一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物是可复溶的静脉内药物组合 物，并且增溶剂是丙二醇。 在第二个方面中，本发明提供了肠胃外药物组合物，其包含： (i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药： 7 CN 111741755 A 说 明 书 3/37 页 其中R1是H或C1-4烷基；和 (ii)至少一种选自包含以下的组的增溶剂：甘油、丙三醇、二甲基乙酰胺、N-甲基- 2-吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、基于蓖麻油酸酯的增溶剂、环糊精、 Kolliphor HS 15(Solutol HS 15)、Kolliphor EL(Cremophor EL)、Kolliphor RH 60 (Cremophor RH 60)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、蓖麻油、棉籽油、甘油三酯、芝麻油、大豆油 或红花油；和 (iii)选自包含以下的组的输注流体：水、盐水、钾溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖盐水、 右旋糖溶液、右旋糖盐水、平衡晶体溶液、哈特曼溶液、林格氏溶液、乳酸林格氏溶液、醋酸 林格氏溶液、Normosol-R、Normosol-M、勃脉力(Plasmalyte)、血浆、人白蛋白、羟乙基淀粉、 右旋糖酐、全血、血液增强剂(oxyglobin)或其组合。 在一个实施方案中，关于所述肠胃外药物组合物，该组合物具有约200mOsm/kg至 约650mOsm/kg的同渗重摩。 在一个实施方案中，该至少一种增溶剂与输注流体的wt/wt比为约1:10至约1: 2000。 在另一个实施方案中，输注流体是5％葡萄糖溶液。 在第三个方面中，本发明提供了治疗有需要的受试者中颅内压升高的方法，该方 法包括： a)在选自包含以下的组的输注流体中复溶如本文公开的可复溶的肠胃外药物组 合物：水、盐水、钾溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖盐水、右旋糖溶液、右旋糖盐水、平衡晶体溶液、 哈特曼溶液、林格氏溶液、乳酸林格氏溶液、醋酸林格氏溶液、Normosol-R、Normosol-M、勃 脉力、血浆、人白蛋白、羟乙基淀粉、右旋糖酐、全血、血液增强剂或其组合；以及 b)向受试者施用经复溶的肠胃外药物组合物。 在第四个方面中，本发明提供了治疗有需要的受试者中颅内压升高的方法，该方 法包括向受试者施用如本文公开的肠胃外药物组合物。 在另一个实施方案中，用于治疗颅内压升高的方法是用于治疗创伤性脑损伤的方 法。 在另一个实施方案中，用于治疗颅内压升高的方法是用于治疗中风的方法。
本发明总体上涉及包含特定的基于取代吡啶的化合物的治疗性肠胃外制剂、它们的生产，以及所述制剂针对适应症在治疗颅内压升高方面的方法和用途，所述适应症例如但不限于创伤性脑损伤和中风。
背景技术：
当外力损伤大脑时发生外伤性脑损伤(TBI)，也称为颅内损伤。TBI可根据严重性、 机制(闭合性或穿通性脑损伤)或其它特征(例如，发生在特定位置或广泛区域)进行分类。 TBI可能导致身体、认知、社交、情感和行为症状，结局可能从完全恢复到永久性残疾或死 亡。 脑外伤是由于颅骨内突然加速或减速而发生，或者由运动与突然撞击的复杂组合 而造成。除了在损伤时造成的损害外，损伤后数分钟至数天的各种事件还可能导致继发性 损伤。这些过程包括脑血流量和颅骨内压力的改变。 TBI最常见的原因包括暴力、交通事故、建筑和运动。摩托车是主要原因，随着其它 原因的减少，在发展中国家的重要性也在增加。据估计，美国每年有介于160至380万之间的 外伤性脑损伤是体育和娱乐活动的结果。在2至4岁的儿童中，跌倒是TBI的最常见原因，而 在较大的儿童中，交通事故与跌倒在这一位置上不相上下。TBI是虐待儿童造成的第三大常 见伤害。虐待导致19％的小儿脑外伤病例，并且死亡率在这些病例中较高。 缺乏可以降低TBI或中风时颅内压升高(ICP)的有效药物，也没有任何药物可以预 防超磷酸化tau蛋白过度表达，这种过度表达已与诸如TBI以及阿尔茨海默病的适应症的不 良临床结局有关。因此，需要一种可以治愈或改善TBI或中风时ICP升高或预防超磷酸化tau 蛋白过度表达的药物。 缺乏有效药物的问题由于患有TBI的患者很可能昏迷或吞咽困难而变得更加复 杂。因此，药物的施用方式受到限制。 即使已鉴定出活性药物成分(API)，但在配制药物时仍需要克服许多障碍。在配制 适合于人施用的药物时，技术人员将意识到配制技术是不可预见的。需要仔细调查和调节 各种因素，以至少维持(如果不能增强)API的药代动力学特性，并且/或者赋予药物稳定性 以使其具有可接受的贮存期。从这个意义上讲，需要仔细研究和调查API的物理特性、递送 方式、组合物的流动性、赋形剂相容性、生产均匀性和释放曲线。 如果未适当配制，API可能无法有效地为患者提供生物利用度。例如，尽管钙盐可 以用作填充剂，但发现它们也干扰了四环素(API的一个实例)在胃肠道中的吸收。这一个实 例强调，在制剂中添加的组分正如人们可感觉到的那样，可能并不总是惰性的，并且可以与 API相互作用。 进一步地，将稀释剂添加到制剂中也可能改变制剂的理化性质，这可能使产品不 稳定并可能在生产中引起问题。对药品生产质量管理规范(GMP)标准的需要进一步加剧了 6 CN 111741755 A 说 明 书 2/37 页 这一点，因为在用作药物的药物制剂中，必须满足每种成分与现有标准和法规的一定程度 的符合性。 本发明寻求克服或改善本领域中关于特定化合物的制剂的至少一个缺点。
技术实现要素：
本发明提供了治疗性肠胃外药物制剂，其包含有效量的特定的基于取代吡啶的化 合物和其它赋形剂。当有需要的受试者无意识或不能吞咽时，该肠胃外制剂有利地允许向 所述受试者施用API，例如，通过提供物质P介导的过程(诸如超磷酸化tau蛋白过度表达或 颅内压(ICP)的升高)的立即缓解向有需要的受试者施用，并且相应地立即减轻诸如但不限 于PCS、CTE、TBI和中风的适应症的病况和/或症状。本文所述的制剂的特征至少在于，当其 为复溶形式时，具有良好的API溶解性。该制剂的特征还在于具有良好的稳定性。 在第一个方面中，本发明提供了可复溶的肠胃外药物组合物，其包含： (i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药： 其中R1是H或C1-4烷基；和 (ii)至少一种选自包含以下的组的增溶剂：甘油、丙三醇、二甲基乙酰胺、N-甲基- 2-吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、基于蓖麻油酸酯的增溶剂、环糊精、 Kolliphor HS 15(Solutol HS 15)、Kolliphor EL(Cremophor EL)、Kolliphor RH 60 (Cremophor RH 60)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、蓖麻油、棉籽油、甘油三酯、芝麻油、大豆油 或红花油，其中至少一种增溶剂在组合物中以基于组合物的总重量约10％至约99.8％wt/ wt的量存在。 在一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在组 合物中以基于组合物的总重量约0.2％至约1.8％wt/wt的量存在。 在另一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药与 增溶剂的wt/wt比为约1:40至约1:250。 在另一个实施方案中，该可复溶的肠胃外药物组合物是可复溶的静脉内药物组合 物，并且增溶剂是丙二醇。 在第二个方面中，本发明提供了肠胃外药物组合物，其包含： (i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药： 7 CN 111741755 A 说 明 书 3/37 页 其中R1是H或C1-4烷基；和 (ii)至少一种选自包含以下的组的增溶剂：甘油、丙三醇、二甲基乙酰胺、N-甲基- 2-吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、基于蓖麻油酸酯的增溶剂、环糊精、 Kolliphor HS 15(Solutol HS 15)、Kolliphor EL(Cremophor EL)、Kolliphor RH 60 (Cremophor RH 60)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、蓖麻油、棉籽油、甘油三酯、芝麻油、大豆油 或红花油；和 (iii)选自包含以下的组的输注流体：水、盐水、钾溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖盐水、 右旋糖溶液、右旋糖盐水、平衡晶体溶液、哈特曼溶液、林格氏溶液、乳酸林格氏溶液、醋酸 林格氏溶液、Normosol-R、Normosol-M、勃脉力(Plasmalyte)、血浆、人白蛋白、羟乙基淀粉、 右旋糖酐、全血、血液增强剂(oxyglobin)或其组合。 在一个实施方案中，关于所述肠胃外药物组合物，该组合物具有约200mOsm/kg至 约650mOsm/kg的同渗重摩。 在一个实施方案中，该至少一种增溶剂与输注流体的wt/wt比为约1:10至约1: 2000。 在另一个实施方案中，输注流体是5％葡萄糖溶液。 在第三个方面中，本发明提供了治疗有需要的受试者中颅内压升高的方法，该方 法包括： a)在选自包含以下的组的输注流体中复溶如本文公开的可复溶的肠胃外药物组 合物：水、盐水、钾溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖盐水、右旋糖溶液、右旋糖盐水、平衡晶体溶液、 哈特曼溶液、林格氏溶液、乳酸林格氏溶液、醋酸林格氏溶液、Normosol-R、Normosol-M、勃 脉力、血浆、人白蛋白、羟乙基淀粉、右旋糖酐、全血、血液增强剂或其组合；以及 b)向受试者施用经复溶的肠胃外药物组合物。 在第四个方面中，本发明提供了治疗有需要的受试者中颅内压升高的方法，该方 法包括向受试者施用如本文公开的肠胃外药物组合物。 在另一个实施方案中，用于治疗颅内压升高的方法是用于治疗创伤性脑损伤的方 法。 在另一个实施方案中，用于治疗颅内压升高的方法是用于治疗中风的方法。
