技术摘要：
本发明属于医药材料及制剂技术领域，具体涉及一种金属有机骨架药物缓释微粒的制备方法。将药物和制备金属有机骨架的钛金属源加入溶剂中，得到混合溶液A，混合溶液A中的药物与钛金属源配位结合；将制备金属有机骨架的多元羧酸配体加入混合溶液A中，混合均匀，得到混合溶  全部
背景技术：
药物治疗是肿瘤治疗的重要手段，尤其是晚期肿瘤患者不适合手术或其他治疗干 预措施，药物治疗是延长寿命的最好选择，已广泛应用于大多数处于晚期的病人。然而，抗 肿瘤药物低治疗疗效和副作用是面临的主要挑战。由于一些药物水溶性差、半衰期短、稳定 性差、毒副作用大，限制了其在临床中的应用。为了改善治疗效果，除了对药物结构进行修 饰以使得增加水溶性、降低毒性外，还致力于将药物制成新剂型，如缓释制剂，对药物起到 保护与缓释作用，增加药物稳定性，减少一次给药量，减少药物毒副作用。 金属有机骨架材料(Metal-Organic  Frameworks，MOFs)是一种起源于20世纪90年 代，并在近年来得到蓬勃发展的多功能材料，其由金属离子和有机配体通过自组装形成具 有网状结构的多孔材料，由于结合了周期性网状的孔穴结构和有机材料骨架的性质，MOFs 最大的特点就是具有超高的孔隙率和巨大的比表面积，且具有可调节的孔道结构和尺寸。 诸多优点使MOFs在催化、气体存储及分离、药物传输等领域显示出巨大的应用前景。金属有 机骨架材料表现出许多作为药物载体的特质，包括：适于包封药物的高的孔表面积和大的 孔径；由于金属与配体间相对不稳定的配位键从而使MOFs具有生物可降解性；运用修饰手 段可使其带有多种功能基团等等。近年来国内外已有诸多药物载体方面的研究，金属有机 骨架材料缓释制剂成为药物制剂的重要研究方向。钛是一种亲生物金属，具有良好的生物 相容性和稳定性，在医药领域有广泛应用，是制造人造关节、骨骼的最佳材料。同时，钛及其 配合物还具有抗肿瘤活性。使用钛金属制备金属有机骨架材料并用于抗癌药物载体，是抗 癌药物制剂的一种有价值应用。 中国专利CN103877577A公开一种肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体。所述药 物载体包括：由硝酸锌与2-氨基-1,4对苯二甲酸溶剂热反应得到锌基金属-有机骨架，分子 式为Zn4O(C8H5NO4)3，以及通过合成后修饰方法偶联于所述锌基金属-有机骨架的叶酸分子。 该专利还提供了该肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体的制备方法。该专利是将2-氨基- 1,4对苯二甲酸和Zn(NO3)2·6H2O充分混合得到锌基金属-有机骨架，再将肿瘤靶向分子叶 酸与锌基金属-有机骨架反应，从而得到肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体。 中国专利CN104815340A公开一种磁共振成像导向的靶向金属有机骨架药物载体 的制备方法，首先采用水热法制备表面带有羧基的磁球，然后将磁球和金属有机骨架的合 成前驱液充分混合均匀，在水热条件下一锅法制备磁共振成像导向的金属有机骨架药物载 体，最后将靶向分子修饰在金属有机骨架上得到磁共振成像导向的靶向金属有机骨架药物 载体。 中国专利CN104892648A公开一种负载抗肿瘤药物的靶向金属有机骨架的制备及 用途。按比例称取金属离子和有机配体，溶解于溶剂中，加入碱试剂后过滤，滤液在反应温 3 CN 111544396 A 说　明　书 2/5 页 度60-200℃下反应12-72小时，析出淡黄色固体，过滤，溶剂洗涤多次后，用热乙醇洗涤多 次，100-200℃下真空干燥12-36小时，得负载抗肿瘤药物的靶向金属有机骨架。该专利提供 一种新的MOFs材料，该MOFs材料选择叶酸作为有机配体，使其具有肿瘤细胞靶向性。并且该 MOFs材料具有抗肿瘤药物的负载能力，可负载5-氟尿嘧啶、西达本胺、紫杉醇、阿霉素、柔红 霉素等抗肿瘤药物。 上述专利均是先将金属源与有机配体结合，形成金属有机骨架材料，再将药物分 子与金属有机骨架材料结合，制得药物负载的金属有机骨架材料。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种金属有机骨架药物缓释微粒的制备方法，药物的载入 与金属有机骨架载体的制备同时进行，工艺更简单；且药物在金属有机骨架材料制备过程 中即时包覆于材料孔隙和空腔内部，药物的负载量大，负载效果好。 本发明解决其技术问题所采取的技术方案是： 本发明所述的金属有机骨架药物缓释微粒制备方法，包括以下步骤： (1)将药物和制备金属有机骨架的钛金属源加入溶剂中，得到混合溶液A，混合溶 液A中的药物与钛金属源配位结合，达到一定载药效果； (2)将制备金属有机骨架的多元羧酸配体加入步骤(1)的混合溶液A中，混合均匀， 得到混合溶液B； (3)将混合溶液B静置反应，药物在金属骨架材料制备过程中被包覆于材料孔隙和 空腔内部，达到载药目的； (4)反应结束后，冷却，离心，过滤，洗涤，烘干得到金属有机骨架药物缓释微粒。 其中： 步骤(1)中，溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇或N,N-二甲基甲酰胺中的一种 或多种。 步骤(1)中，药物为结构中含有羟基基团的羟喜树碱、紫杉醇、氟尿嘧啶或阿霉素， 均为水溶性差、半衰期短的抗肿瘤药物或其他药物。 步骤(1)中，钛金属源的前驱体为四氯化钛、硝酸钛或钛酸异丙酯中的一种或多 种，优选四氯化钛。 步骤(2)中，多元羧酸配体为均苯三甲酸、对苯二甲酸或2,6-萘二甲酸中的一种或 多种，优选均苯三甲酸。 药物与钛金属源的摩尔比为0.8-3.0:1.0，优选1.5-2.5:1.0。 多元羧酸配体与钛金属源的摩尔比为1.2-1.8:1.0，优选1.4-1.6:1.0。 步骤(3)中，于110-130℃下，静置反应15-20h，优选于120℃下静置反应。 步骤(4)中，反应结束后冷却至室温，离心，过滤，所得固体用N,N-二甲基甲酰胺洗 涤2-3次，再用乙醇洗涤2-3次，烘干即可。 金属有机骨架药物缓释微粒的载药量为0.59-0.75g/g。 本发明药物的载入与金属有机骨架载体的制备同时进行。 本发明的有益效果如下： (1)本发明采用一锅法制备金属有机骨架药物缓释微粒，不需要单独的药物负载 4 CN 111544396 A 说　明　书 3/5 页 过程。相比现有的先制备金属有机骨架材料再进行药物负载的做法，本发明具有工艺简单、 载药量大且载药效果好的优势。常见的金属有机骨架材料载药研究主要是通过振摇等方式 使药物吸附进入材料内部孔隙或空穴进行载药，但实际操作过程中，由于溶剂的干扰，药物 分子进入材料内部的过程并不顺利，除有部分药物分子会进入骨架材料内部外，很多药物 分子是通过吸附于金属有机骨架材料表面进行载药，这部分药物很容易受环境影响，在未 达到病灶部位即完成释放，药物负载效果差；本发明由于药物存在于金属有机骨架材料制 备体系中，药物在材料形成骨架结构的同时被包覆于材料内部，即包覆于材料孔隙和空腔 内部，这样不仅可以大大增加药物的负载量，而且药物受外界环境影响小，药物负载效果更 好。 (2)本发明制备过程中目标药物、钛金属源和多元羧酸配体并不是同时加入制备 体系，而是目标药物、钛金属源先混合，再将多元羧酸配体加入，此种方式具有两大优势，一 是可以更充分保证金属有机骨架材料的热稳定性，二是可以促进目标药物在骨架材料内的 包覆。药物结构中含有羟基，羟基在反应体系中可能会与多元羧酸配体发生酯化等反应，这 些反应会影响多元羧酸配体与钛金属源的配合，影响金属骨架材料的生成。而本发明先将 药物与钛金属源混合，钛金属源可以先与药物的羟基以配位键形式结合，从而可以将原本 分散在体系中的药物分子吸引、聚集到金属源附近，待加入多元羧酸配体后，多元羧酸配体 与钛金属源反应，由于多元羧酸配体的配位能力远强于药物的配位能力，多元羧酸配体取 代药物与钛金属源结合，形成具有空间网状结构的金属有机骨架材料，而被取代的药物分 子则会被包覆于所生成的金属有机骨架材料空间网状结构内，达到有效载药的目的；另外， 由于钛金属源前期对药物分子的聚集作用，可以使药物分子被金属有机骨架材料充分包 覆、吸附，使金属有机骨架材料起到良好的载药效果，大大增加载药量。 (3)本发明选用钛金属源，其中钛的配位数较大，在与多元羧酸配体形成配合物后 还会有未饱和配位点剩余，该部分未饱和配位点将会继续与药物分子配位结合，进一步增 大材料的载药量。 (4)本发明制备的金属有机骨架材料选择钛为中心原子，钛是对人体有益金属元 素，具有增强免疫力等多种生理功能，使用过程中不会对人体造成损害；且金属钛的配合物 本身被证实具有抗癌作用。 (5)本发明制备的金属有机骨架材料能够将药物有效包覆于载体内部，对药物的 释放起到屏蔽作用，可避免药物在体内传输过程中的损耗，能够将抗肿瘤药物微粒运输至 肿瘤组织内并在局部缓释药物，能够提高疗效，减少毒副作用。 附图说明 图1为实施例1制备的金属有机骨架药物缓释微粒的扫描电镜图； 图2为实施例1制备的金属有机骨架药物缓释微粒的热重曲线图； 图3为实施例1制备的金属有机骨架药物缓释微粒的氮气吸脱附曲线； 图4为实施例1制备的金属有机骨架药物缓释微粒中羟喜树碱不同pH值下药物缓 释图； 图5为实施例2制备的金属有机骨架药物缓释微粒中羟喜树碱不同pH值下药物缓 释图； 5 CN 111544396 A 说　明　书 4/5 页 图6为实施例6制备的金属有机骨架药物缓释微粒中5-氟尿嘧啶不同pH值下药物 缓释图。