技术摘要：
本发明公开了一种阿法骨化醇口服脂质体药物及其制备方法与应用，所述的阿法骨化醇口服脂质体药物，由以下原料按重量份数制成：阿法骨化醇1份，磷脂5～50份，胆固醇1～10份，抗氧剂1～5份。本发明用脂质体包封阿法骨化醇以提高其化学稳定性。脂质体可以保护阿法骨化醇免  全部
背景技术：
阿法骨化醇在调节钙、磷平衡和骨骼代谢中起重要作用，其可通过肝脏中的25-羟 化酶激活成为具有活性的1α,25-(OH)2D3，并在全身和成骨细胞中发挥作用。它可以增加小 肠和肾小管对钙的重吸收，抑制甲状旁腺的增生，减少甲状旁腺素合成与释放，抑制骨吸 收；还可增加转化生长因子和胰岛素样生长因子合成，促进胶原和骨基质蛋白合成；另外， 该药物还能调节肌肉钙代谢，促进肌细胞分化，增强肌肉力量，增加神经肌肉协调性，减少 跌倒倾向。阿法骨化醇在临床上适用于骨质疏松症及各种原因造成的佝偻病、骨软化症，以 及用于改善妇女绝经和使用激素类药物引起骨质疏松。 现有的阿法骨化醇口服制剂存在稳定性差、吸收有限、释放可控性差、生物利用度 相对较低的问题，影响其在临床上的治疗效果。现有口服制剂化学稳定性差和释放可控性 差也是造成其不良反应的主要原因。 脂质体是由磷脂双分子层所组成的封闭囊泡，可以包封药物形成超微球形结构， 具有黏膜亲和性、缓释性和靶向性等优点。为提高脂质体中阿法骨化醇在存储过程中的稳 定性，我们将油溶性抗氧剂与阿法骨化醇同时包裹于脂质体中，以抵抗光线、氧气等环境因 素对阿法骨化醇的降解。除此之外，脂质体形成的封闭囊泡结构可以在一定程度上保护阿 法骨化醇在胃肠道环境中的稳定性，且磷脂天然的黏膜亲和性可增加阿法骨化醇的吸收， 提高生物利用度。而脂质体的缓释性能可有效调控阿法骨化醇的释放速度。因此，开发阿法 骨化醇的口服脂质体新剂型可解决口服阿法骨化醇稳定性差、不良反应多、生物利用度不 佳等问题，进而有效提高阿法骨化醇抗骨质疏松的治疗效果。
技术实现要素：
发明目的：本发明公开的是一种阿法骨化醇口服脂质体药物及制备工艺与应用， 采用脂质体包封阿法骨化醇，可以提高其化学稳定性。脂质体保护阿法骨化醇免受胃液、胆 汁及消化酶等的破坏，提高其在胃肠道的稳定性，进而增加阿法骨化醇在小肠的吸收，提高 生物利用率，增加治疗效果。 技术方案：一种阿法骨化醇口服脂质体药物，由以下原料按重量份数制成：阿法骨 化醇1份，磷脂5～50份，胆固醇1～10份，抗氧剂1～5份所述的阿法骨化醇所示的结构如下： 4 CN 111588696 A 说　明　书 2/5 页 作为优化：所述的磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂以及二棕榈酰磷脂 酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、 磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸及其混合物。 所述的阿法骨化醇口服脂质体药物的制备方法，制备过程避光操作，包括步骤如 下： (1)称取处方量的阿法骨化醇、磷脂、胆固醇和油溶性抗氧剂置于圆底烧瓶中，加 入5ml～20ml二氯甲烷短时超声使其溶解； (2)将圆底烧瓶置于旋转蒸发仪上，在40℃条件下减压蒸发除去二氯甲烷，直至圆 底烧瓶内壁形成脂质薄膜，随后，将圆底烧瓶置于干燥器中抽真空24h； (3)将5ml～20ml溶有水溶性抗氧剂的0.01M  pH7 .4磷酸盐缓冲液加入圆底烧瓶 中，水合洗脱脂质薄膜，水浴超声30min使其分散均匀，制备得到脂质体粗混悬液； (4)采用探头超声200w，30s，得到粒径较小并均匀分散的脂质体混悬液； (5)将上述的脂质体混悬液在冷冻保护剂作用下进行冷冻干燥，进一步除去溶剂， 得到阿法骨化醇脂质体冻干粉。 作为优化：所述的油溶性抗氧剂选自维生素E、二丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基-4- 羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯(PG)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)及其混合物。 作为优化：所述的水溶性抗氧剂选自维生素C、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢 钠、硫代硫酸钠、EDTA-2Na及其混合物。 作为优化：所述的冷冻保护剂选自乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、海藻糖、右旋糖酐、 白蛋白、羟丙甲基纤维素及其混合物。 所述的阿法骨化醇口服脂质体药物的应用，将本发明制得的脂质体冻干粉，通过 加入适宜的辅料：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包囊材料制成口服剂型。 作为优化：所述的填充剂包括淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、二 水硫酸钙和磷酸氢钙； 所述的粘合剂包括淀粉、预胶化淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚维酮、明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、聚乙二醇类、聚乙 烯醇、蔗糖、葡萄糖； 所述的崩解剂包括干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交 联羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、泡腾崩解剂； 所述的润滑剂包括硬脂酸镁和硬脂酸钙等硬脂酸盐、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物 油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠； 5 CN 111588696 A 说　明　书 3/5 页 所述的包囊材料包括明胶、阿拉伯胶、纤维素类、聚乙烯醇、聚乳酸。 作为优化：所述的口服剂型为：片剂、胶囊剂。 有益效果：本发明制备出的阿法骨化醇进行脂质体包封后，不仅提高了阿法骨化 醇的存储稳定性，增强其对消化系统的酸性及酶环境的抵抗能力，增加了阿法骨化醇的口 服吸收和生物利用度，进而提高了骨质疏松的治疗效果。 本发明公开的阿法骨化醇口服脂质体的制备工艺，主体药物为阿法骨化醇，膜材 包括磷脂和胆固醇，关键添加剂为抗氧剂。 附图说明 图1是本发明的小鼠股骨骨密度示意图。