技术摘要：
本发明提供了一种抑制铁死亡的小分子化合物及其制备方法与应用，属于化学合成药物技术领域。该小分子化合物为式I所示的化合物、或其盐、或水合物、或其药物组合物。本发明化合物对铁死亡具有良好的抑制作用，同时，本发明化合物对于脑梗塞具有良好的抑制作用，特别是化  全部
背景技术：
细胞铁死亡(Ferroptosis)是近年来才被发现的一种新的由铁依赖的氧化损伤引 起的细胞死亡模式，与传统的凋亡、坏死和自噬死亡模式不同，这种死亡模式的典型特征为 细胞质和脂质活性氧自由基增多、线粒体变小以及线粒体双层膜的密度增加。鉴于这种细 胞死亡方式依赖于铁的存在，Dixon等人在2012年将其命名为“Ferroptosis”，即铁死亡。 细胞铁死亡与神经退行性、组织缺血再灌注损伤、脑卒中、心血管、肾衰竭以及糖 尿病并发症等疾病的发生和发展密切相关，铁死亡抑制剂被认为可能是治疗这些疾病的潜 在药物。 目前，Ferroptosis小分子抑制剂大多数是抗氧化剂或铁螯合剂。在这里，主要介 绍三种具有特定抗铁死亡活性的化合物： Ferrostatin：第一代Ferrostatin被称为Ferrostatin-1，在HT1080细胞中起抑制 Erastin-和RSL3诱导的铁离子形成的作用。Ferrostain-1的活性主要取决于芳香胺，其特 异性抑制脂质氧化引起的ROS的积累。与Ferrostatin-1相比，第二代(称为SRS11-92)和第 三代Ferrostatins(称为SRS16-86)具有更好的血浆稳定性和代谢稳定性，并且，在体内能 够显著防止组织损伤(例如急性肾损伤和缺血再灌注损伤)。 Liproxstatin-1：Liproxstatin-1可以阻止GPX4细胞中的ROS积累和细胞死亡。此 外，Liproxstatin-1抑制FINs(例如，Erastin、RSL3和BSO)诱导的铁死亡。在诱导型GPX4小 鼠中，腹腔给药Liproxs ta tin-1 (10mg /kg)可延长动物对肾脏损伤的存活率。 Liproxstatin-1也能保护小鼠免受缺血再灌注引起的肝损伤。 Zileuton：Zileuton是5-LOX的口服活性特异性抑制剂，但不是12/15-LOX的抑制 剂。Zileuton通过抑制细胞溶质ROS的产生，在HT22细胞(小鼠海马细胞系)中提供了显著的 保护免受谷氨酸盐和麦角菌素诱导的铁离子增多。 12 CN 111574474 A 说　明　书 2/35 页 以上现有的铁死亡抑制剂其活性针对性较强，但活性并不高，还未见有针对脑卒 中疾病的应用，因此，如何制备得到一种活性较高，且能够作为制备治疗脑卒中药物的铁死 亡抑制剂，是亟待解决的难题。
技术实现要素：
为了解决上述问题，本发明提供了一种抑制铁死亡的小分子化合物及其制备方法 与应用。 本发明提供了一种式I所示的化合物、或其盐、或其水合物、或其溶剂化物、或其药 物组合物： 其中， R1独立为氢、酯基、-CF3、乙基、-OCF3、甲基、正丁基、异丙基、肽键、 六元 环、异丁基、羰基、 氰基、硝基、醚键、氨基、 R2独立为氢、氨基或甲基； R3独立为氢、氨基、羟基、硝基、 醚键、-OCF3、 甲基、新丁基、 异丙基、 苯基、-CF3、酯基、氰基、 13 CN 111574474 A 说　明　书 3/35 页 氟、 R4独立为氢、氨基、羟基、硝基、 醚键、-OCF3、 甲基、新丁基、 异丙基、 苯基、-CF3、酯基、氰基、 氟、 进一步地， 当R2为氨基时，R1、R3、R4均为氢； 或者，当R2为甲基时，R1为 R3、R4均为氢； 或者，当R2、R3、R4均为氢时，R1任选自氢、酯基、-CF3、乙基、-OCF3、甲基、正丁基、异 丙基、肽键、 六元环、异丁基、羰基、 或者，当R2、R3、R4均为氢时，R1任选自 其中Rx任选 自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯烃基、C2-C6炔烃基、氨基、氨基-C1-3烷基、-N-(C1-C3烷 基)2、羟基、羟基-C1-C3烷基或羟基-C3-C6环烷基；Ry任选自氢、C2-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6 烯烃基或C1-C6炔烃基； 或者，当R1、R2、R3均为氢时，R4任选自氨基、羟基、硝基、 醚键、-OCF3、 甲基、新丁基、 异丙基、 苯基、-CF 3、酯基、氰基、 14 CN 111574474 A 说　明　书 4/35 页 或者，当R2为氢时，R1任选自氢、氰基、硝基、醚键，R3任选自氢、甲基、醚键、氟、新丁 基，R4任选自氢、甲基、醚键、氟、新丁基； 或者，当R1和R2均为氢时，R3与R4均为新丁基； 或者，当R2为氢，R1为氰基时，R3为氢，R4为甲基或氟原子； 或者，当R2为氢，R1为硝基时，R3为氢，R4为甲基； 或者，当R2为氢，R1为醚键时，R3为氢或醚键，R4为醚键。 进一步地，所述化合物的结构为如下化合物之一： 15 CN 111574474 A 说　明　书 5/35 页 16 CN 111574474 A 说　明　书 6/35 页 本发明还提供了一种式II所示的化合物、或其盐、或其水合物、或其溶剂化物、或 其药物组合物： 17 CN 111574474 A 说　明　书 7/35 页 其中， R5任选自 或者R5任选自 Ry任选自氢、C2-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烯烃基、C1-C6炔烃基。 进一步地，所述化合物的结构为如下化合物之一： 本发明还提供了一种式III所示的化合物、或其盐、或其水合物、或其溶剂化物、或 其药物组合物： 其中， R6任选自肽键、氨基或 或者R6为 Rx任选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯烃基、C2-C6炔烃 基、氨基、氨基-C1-3烷基、-N-(C1-C3烷基)2、羟基、羟基-C1-C3烷基或羟基-C3-C6环烷基。 进一步地，所述化合物的结构为如下化合物之一： 18 CN 111574474 A 说　明　书 8/35 页 本发明还提供了一种前述的化合物的制备方法，包括以下步骤： 步骤1： 以2-乙酰基吩噻嗪和4-甲基苯磺酰肼为原料，用MeOH溶解，加入催化剂HOAc，移至 60℃反应，监控反应进程，待反应完毕后，冷却至室温，减压抽滤，漂洗至滤液无色，真空干 燥即得中间体I； 步骤2： 将中间体I、原料A、三(二亚苄-BASE丙酮)二钯、三(二亚苄-BASE丙酮)二钯、2-二 环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯和无水t-BuOLi用1,4-二氧六环溶解，置换氩气3次，移至70 ℃反应，监控反应进程，待反应完毕后，冷却至室温，过滤减压浓缩，萃取残余物，有机层浓 缩后经柱层析分离得到目标产物化合物； 其中，R1、R2、R3、R4与前述的R1、R2、R3、R4相同； 优选地，所述步骤2中原料A为取代的溴化物，任选自包括以下结构化合物： 19 CN 111574474 A 说　明　书 9/35 页 更优选地， 所述步骤1中，反应完成后的漂洗过程中，使用MeOH和乙醚漂洗； 和/或，所述步骤2中，反应完成后的萃取过程，使用饱和NaHCO3水溶液和DCM萃取； 20 CN 111574474 A 说　明　书 10/35 页 和/或，所述监控反应进程通过TLC进行监控。 本发明提供了一种前述的化合物的制备方法，包括以下步骤： 步骤(1)： 以2-乙酰基吩噻嗪和4-甲基苯磺酰肼为原料，用MeOH溶解，加入催化剂HOAc，移至 60℃反应，监控反应进程，待反应完毕后，冷却至室温，减压抽滤，漂洗至滤液无色，真空干 燥即得中间体I； 步骤(2)： 将中间体I、原料A、三(二亚苄-BASE丙酮)二钯、三(二亚苄-BASE丙酮)二钯、2-二 环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯和无水t-BuOLi用1,4-二氧六环溶解，置换氩气3次，移至70 ℃反应，监控反应进程，待反应完毕后，冷却至室温，过滤减压浓缩，萃取残余物，有机层浓 缩后经柱层析分离得到目标产物化合物； 其中，R5与前述R5相同； 优选地，所述步骤(2)中原料A为取代的溴化物，任选自包括以下结构化合物： 更优选地， 所述步骤(1)中，反应完成后的漂洗过程中，使用MeOH和乙醚漂洗； 和/或，所述步骤(2)中，反应完成后的萃取过程，使用饱和NaHCO3水溶液和DCM萃 取； 和/或，所述监控反应进程通过TLC进行监控。 本发明还提供了一种前述的化合物的制备方法，包括以下步骤： 步骤A： 以2-乙酰基吩噻嗪和4-甲基苯磺酰肼为原料，用MeOH溶解，加入催化剂HOAc，移至 60℃反应，监控反应进程，待反应完毕后，冷却至室温，减压抽滤，漂洗至滤液无色，真空干 21 CN 111574474 A 说　明　书 11/35 页 燥即得中间体I； 步骤B： 将中间体I、原料A、三(二亚苄-BASE丙酮)二钯、三(二亚苄-BASE丙酮)二钯、2-二 环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯和无水t-BuOLi用1,4-二氧六环溶解，置换氩气3次，移至70 ℃反应，监控反应进程，待反应完毕后，冷却至室温，过滤减压浓缩，萃取残余物，有机层浓 缩后经柱层析分离得到目标产物化合物； 其中，R6与前述R6相同； 优选地，所述步骤B中原料A为取代的溴化物，任选自包括以下结构化合物： 更优选地， 所述步骤A中，反应完成后的漂洗过程中，使用MeOH和乙醚漂洗； 和/或，所述步骤B中，反应完成后的萃取过程，使用饱和NaHCO3水溶液和DCM萃取； 和/或，所述监控反应进程通过TLC进行监控。 本发明还提供了前述化合物、或其盐、或其水合物、或其溶剂化物、或其药物组合 物在制备抑制细胞铁死亡的靶向药物中的用途； 优选的，所述药物是治疗神经退行性疾病、脑卒中、心血管疾病、帕金森综合征、肾 衰竭、糖尿病并发症和/或癌症的药物； 更优选地，所述脑卒中为脑梗塞、出血性脑卒中、脑缺血再灌注损伤。 本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其水合物、或其溶剂化物、或其药物组 合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途，所述口服或静脉注射制剂包含至少一种前述的 化合物、或其盐、或其水合物、或其溶剂化物、或其药物组合物，以及药物可接受的赋形剂 和/或佐剂。 本发明还提供了一种铁死亡抑制剂，它是以前述的化合物、或其盐、或其水合物、 或其溶剂化物、或其药物组合物为活性成分制备而成。 本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或 CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。 关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始 定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开 内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。 “取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。 本发明中所述化合物的结构均是指能够稳定存在的结构。 本发明中碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca 22 CN 111574474 A 说　明　书 12/35 页 ～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C6烷基是指包含1～6个碳 原子的直链或支链烷基；C2～C6烯烃基是指包含2～6个碳原子的直链或支链烯烃基；C2～C6 炔烃基是指包含2～6个碳原子的直链或支链炔烃基；C3～C6环烷基是指由3～6个碳原子组 成的单环或多环环烷基，其中该环烷基中无双键。 本发明中“氨基-C1-3烷基”为-NHRz，其中Rz为C1～C3烷基；“-N-(C1～C3烷基)2”为- NRz1Rz2，其中Rz1和Rz2均为C1～C3烷基；“羟基-C1-C3烷基”、“羟基-C3-C6环烷基”为-ORa，其中Ra 为C1～C3烷基或C3～C6环烷基。 本发明中“新丁基”是指“叔丁基”。 本发明合成了一类新的能够抑制铁死亡的化合物，这些化合物对铁死亡具有良好 的抑制作用，特别是化合物9、43、49、50和59对于铁死亡的抑制作用效果显著。同时，本发明 化合物对于脑梗塞具有良好的抑制作用，特别是化合物49，抑制脑梗塞的效果显著。本发明 化合物能够作为制备铁死亡抑制剂、治疗与铁死亡相关疾病药物和防治脑梗塞药物的主要 活性成分，具有良好的药用潜力。同时，本发明提供的新化合物的制备方法简便，反应条件 温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生 物活性较高，选择性强，类药性显著，具有广阔的市场前景。 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。 以下通过实施例形式的