技术摘要：
本发明公开了一种式II所示的磷丙替诺福韦杂质的制备方法，所述制备方法的反应路线如下:所述反应在复合催化剂的催化下进行；所述复合催化剂是由有机碱A和有机碱B组成，所述的有机碱A选自三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺中的至少一种，所述的有机碱B选自4‑ 全部
背景技术：
磷丙替诺福韦(TAF)是美国吉利德公司在富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF， Tenofovir Disoproxil Fumarate)基础上所开发的新一代核苷类逆转录酶抑制剂。与TDF 中链状磷酸酯结构有所不同，TAF含有磷酸苯酚酯和磷酰丙氨酸异丙酯片段，因此血浆稳定 性突出，在进入感染的细胞后能很大程度上保持结构的完整，能有效避免代谢不稳定以及 由此带来的肾骨毒性。自2016年起，欧洲药品管理局、美国FDA先后批准了多个抗HBV或HIV 的TAF单方或复方制剂(如Vemlidy，Genvoya，Odefsey，Descovy)，TAF正逐渐成为吉利德公 司在感染性炎症领域的重磅利器。目前报道的合成磷丙替诺福韦的工艺路线主要都是从起 始物料PMPA出发，与苯氧基部分相连，得到关键中间体1(GS-6948)。再通过活化，接上L-丙 氨酸异丙酯部分得到游离碱GS-7340，最后与富马酸成盐得到TAF。 目前合成关键中间体1(GS-6948)主要有两条工艺路线。原研吉利德公司2001年在 WO0208241A2专利路线中，报道了通过PMPA与苯酚在DCC/Et3N条件下生成GS-6948(路线1)。 2012年，吉利德公司在WO2013052094A2专利路线中，又报道了PMPA与亚磷酸三苯酯经DMAP/ Et3N缩合，得到关键中间体GS-6948(路线2)。经过研究发现，不管是路线1还是路线2的条 件，PMPA酸酐均作为一个关键活性中间体参与其中，并成为PMPA至GS-6948合成阶段存在的 关键工艺杂质。在WO2013052094A2专利路线中甚至提及，在判定反应终点时，PMPA酸酐量应 低于5％。 目前报道制备PMPA酸酐杂质的合成路线非常少，CN 109081853A公开了以PMPA为 原料，经DIPEA/DCC在DMF条件下制备PMPA酸酐，但其收率非常低，仅40％左右，而且后期还 需要制备柱进行纯化精制，操作复杂。 4 CN 111606949 A 说 明 书 2/5 页
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种反应转化率高、所得产物纯度高的磷丙替诺福韦杂 质——PMPA酸酐的制备方法。 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案： 一种式II所示的PMPA酸酐的制备方法，所述制备方法的反应路线如下: 所述反应在复合催化剂的催化下进行；所述复合催化剂是由有机碱A和有机碱B组 成，所述的有机碱A选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺中的至少一种，所述 的有机碱B选自4-二甲氨基吡啶、咪唑、吡啶、4-二甲基吡啶中的至少一种。 本发明具体推荐所述制备方法按照如下进行：将化合物I溶于有机溶剂中，加入复 合催化剂和脱水剂，通过脱水反应制备式II所示的PMPA酸酐。 本发明所述PMPA酸酐的制备方法，复合催化剂的使用可以有效提高反应转化率。 作为优选，所述的复合催化剂中，有机碱A与有机碱B的摩尔比为1：0.5～1。进一步 优选所述复合催化剂由三乙胺与4-二甲氨基吡啶按照摩尔比1：0.5～1组合而成，更进一步 优选三乙胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：0.5。 作为优选，所述复合催化剂与化合物I的摩尔比为2～4，更优选2.5～3。 作为优选，所述脱水反应的反应温度为40～80℃，更优选50～60℃。 作为优选，所述脱水反应的反应时长为15～30h，更优选20～24h。 作为优选，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、环 丁砜中的一种，更优选乙腈。作为优选，所述有机溶剂与化合物I的投料重量比为6～12，更 优选8～10。 作为优选，所述脱水剂选自Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3- 二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的一种，更优选Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺。作为优选， 所述脱水剂与化合物I的摩尔比为0.5～2，更优选1.5～2。 作为优选，采用以下后处理方式得到PMPA酸酐：反应完毕，将反应液冷却至室温， 调pH至2～3，充分搅拌后过滤，所得滤饼加水搅匀，调pH至9～10，充分搅拌后过滤，所得滤 液降温至0～5℃，再次调pH至2～3，保温析晶2～10h，过滤，所得滤饼于75℃～90℃干燥8～ 10h，得白色固体PMPA酸酐。本发明的后处理方式操作简单，所得产物收率高、HPLC纯度达到 98％以上。进一步优选所述的“调pH至2～3，保温析晶2～10h”按照如下实施：调节pH＝3，加 入少量晶种，保温搅拌2～4h，析出固体，继续调节pH＝2.0～2.5，保温结晶4～6h。 本发明中，一般使用盐酸调节pH至酸性，使用氢氧化钠调节pH至碱性。 5 CN 111606949 A 说 明 书 3/5 页 本发明特别优选所述PMPA酸酐的制备方法按照如下实施：将化合物I溶于乙腈中， 加入复合催化剂三乙胺/4-二甲氨基吡啶以及脱水剂Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺，在50～60 ℃下进行脱水反应20～24h，反应完毕，将反应液冷却至室温，调pH至2～3，充分搅拌后过 滤，所得滤饼加水搅匀，调pH至9～10，充分搅拌后过滤，所得滤液降温至0～5℃，再次调节 pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌2～4h，析出固体，继续调节pH＝2.0～2.5，保温结晶4～6h， 过滤，所得滤饼于75℃～90℃干燥8～10h，得白色固体PMPA酸酐； 所述复合催化剂中三乙胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：0.5～1，所述复合催化 剂与化合物I的投料摩尔比为2.5～3，所述脱水剂与化合物I的投料摩尔比为1.5～2，所述 乙腈与化合物I的投料重量比为8～10。 与现有技术相比，本发明的优点在于： (1)本发明使用复合催化剂制备磷丙替诺福韦杂质PMPA酸酐，可以有效提高反应 转化率。 (2)本发明采用的后处理方式操作简单，产物收率高、纯度高(HPLC纯度98％以 上)。 (3)本发明的脱水反应条件温和(优选反应温度50-60℃)，催化剂用量少。 综上，本发明的磷丙替诺福韦杂质PMPA酸酐的制备方法反应条件温和、后处理操 作简单、所得产物纯度高，更利于磷丙替诺福韦的杂质对照品研究。 附图说明 图1实施例I中PMPA酸酐的HPLC图； 图2实施例I中PMPA酸酐的1H-NMR图谱； 图3实施例I中PMPA酸酐的13C-NMR图谱；
本发明公开了一种式II所示的磷丙替诺福韦杂质的制备方法，所述制备方法的反应路线如下:所述反应在复合催化剂的催化下进行；所述复合催化剂是由有机碱A和有机碱B组成，所述的有机碱A选自三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺中的至少一种，所述的有机碱B选自4‑ 全部
背景技术：
磷丙替诺福韦(TAF)是美国吉利德公司在富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF， Tenofovir Disoproxil Fumarate)基础上所开发的新一代核苷类逆转录酶抑制剂。与TDF 中链状磷酸酯结构有所不同，TAF含有磷酸苯酚酯和磷酰丙氨酸异丙酯片段，因此血浆稳定 性突出，在进入感染的细胞后能很大程度上保持结构的完整，能有效避免代谢不稳定以及 由此带来的肾骨毒性。自2016年起，欧洲药品管理局、美国FDA先后批准了多个抗HBV或HIV 的TAF单方或复方制剂(如Vemlidy，Genvoya，Odefsey，Descovy)，TAF正逐渐成为吉利德公 司在感染性炎症领域的重磅利器。目前报道的合成磷丙替诺福韦的工艺路线主要都是从起 始物料PMPA出发，与苯氧基部分相连，得到关键中间体1(GS-6948)。再通过活化，接上L-丙 氨酸异丙酯部分得到游离碱GS-7340，最后与富马酸成盐得到TAF。 目前合成关键中间体1(GS-6948)主要有两条工艺路线。原研吉利德公司2001年在 WO0208241A2专利路线中，报道了通过PMPA与苯酚在DCC/Et3N条件下生成GS-6948(路线1)。 2012年，吉利德公司在WO2013052094A2专利路线中，又报道了PMPA与亚磷酸三苯酯经DMAP/ Et3N缩合，得到关键中间体GS-6948(路线2)。经过研究发现，不管是路线1还是路线2的条 件，PMPA酸酐均作为一个关键活性中间体参与其中，并成为PMPA至GS-6948合成阶段存在的 关键工艺杂质。在WO2013052094A2专利路线中甚至提及，在判定反应终点时，PMPA酸酐量应 低于5％。 目前报道制备PMPA酸酐杂质的合成路线非常少，CN 109081853A公开了以PMPA为 原料，经DIPEA/DCC在DMF条件下制备PMPA酸酐，但其收率非常低，仅40％左右，而且后期还 需要制备柱进行纯化精制，操作复杂。 4 CN 111606949 A 说 明 书 2/5 页
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种反应转化率高、所得产物纯度高的磷丙替诺福韦杂 质——PMPA酸酐的制备方法。 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案： 一种式II所示的PMPA酸酐的制备方法，所述制备方法的反应路线如下: 所述反应在复合催化剂的催化下进行；所述复合催化剂是由有机碱A和有机碱B组 成，所述的有机碱A选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺中的至少一种，所述 的有机碱B选自4-二甲氨基吡啶、咪唑、吡啶、4-二甲基吡啶中的至少一种。 本发明具体推荐所述制备方法按照如下进行：将化合物I溶于有机溶剂中，加入复 合催化剂和脱水剂，通过脱水反应制备式II所示的PMPA酸酐。 本发明所述PMPA酸酐的制备方法，复合催化剂的使用可以有效提高反应转化率。 作为优选，所述的复合催化剂中，有机碱A与有机碱B的摩尔比为1：0.5～1。进一步 优选所述复合催化剂由三乙胺与4-二甲氨基吡啶按照摩尔比1：0.5～1组合而成，更进一步 优选三乙胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：0.5。 作为优选，所述复合催化剂与化合物I的摩尔比为2～4，更优选2.5～3。 作为优选，所述脱水反应的反应温度为40～80℃，更优选50～60℃。 作为优选，所述脱水反应的反应时长为15～30h，更优选20～24h。 作为优选，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、环 丁砜中的一种，更优选乙腈。作为优选，所述有机溶剂与化合物I的投料重量比为6～12，更 优选8～10。 作为优选，所述脱水剂选自Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3- 二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的一种，更优选Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺。作为优选， 所述脱水剂与化合物I的摩尔比为0.5～2，更优选1.5～2。 作为优选，采用以下后处理方式得到PMPA酸酐：反应完毕，将反应液冷却至室温， 调pH至2～3，充分搅拌后过滤，所得滤饼加水搅匀，调pH至9～10，充分搅拌后过滤，所得滤 液降温至0～5℃，再次调pH至2～3，保温析晶2～10h，过滤，所得滤饼于75℃～90℃干燥8～ 10h，得白色固体PMPA酸酐。本发明的后处理方式操作简单，所得产物收率高、HPLC纯度达到 98％以上。进一步优选所述的“调pH至2～3，保温析晶2～10h”按照如下实施：调节pH＝3，加 入少量晶种，保温搅拌2～4h，析出固体，继续调节pH＝2.0～2.5，保温结晶4～6h。 本发明中，一般使用盐酸调节pH至酸性，使用氢氧化钠调节pH至碱性。 5 CN 111606949 A 说 明 书 3/5 页 本发明特别优选所述PMPA酸酐的制备方法按照如下实施：将化合物I溶于乙腈中， 加入复合催化剂三乙胺/4-二甲氨基吡啶以及脱水剂Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺，在50～60 ℃下进行脱水反应20～24h，反应完毕，将反应液冷却至室温，调pH至2～3，充分搅拌后过 滤，所得滤饼加水搅匀，调pH至9～10，充分搅拌后过滤，所得滤液降温至0～5℃，再次调节 pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌2～4h，析出固体，继续调节pH＝2.0～2.5，保温结晶4～6h， 过滤，所得滤饼于75℃～90℃干燥8～10h，得白色固体PMPA酸酐； 所述复合催化剂中三乙胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：0.5～1，所述复合催化 剂与化合物I的投料摩尔比为2.5～3，所述脱水剂与化合物I的投料摩尔比为1.5～2，所述 乙腈与化合物I的投料重量比为8～10。 与现有技术相比，本发明的优点在于： (1)本发明使用复合催化剂制备磷丙替诺福韦杂质PMPA酸酐，可以有效提高反应 转化率。 (2)本发明采用的后处理方式操作简单，产物收率高、纯度高(HPLC纯度98％以 上)。 (3)本发明的脱水反应条件温和(优选反应温度50-60℃)，催化剂用量少。 综上，本发明的磷丙替诺福韦杂质PMPA酸酐的制备方法反应条件温和、后处理操 作简单、所得产物纯度高，更利于磷丙替诺福韦的杂质对照品研究。 附图说明 图1实施例I中PMPA酸酐的HPLC图； 图2实施例I中PMPA酸酐的1H-NMR图谱； 图3实施例I中PMPA酸酐的13C-NMR图谱；
